肌少癥與炎癥的研究進展

陳發(fā)秀 梅 洵 唐月紅 付小紅 胡 堅

肌少癥是一種以進行性、全身性肌肉力量下降、肌肉含量減少和機體功能減退為主要表現(xiàn)的老年綜合征，主要癥狀是肌肉力量喪失、行動障礙，降低了患者的生活質(zhì)量，導致跌倒、骨折、代謝性疾病等發(fā)病率和死亡的風險增高［1，2］。肌少癥是1989年由美國Rosenberg教授首次提出并命名，2010年歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）發(fā)表了第一個肌少癥共識［3］，其后國際肌少癥工作組、亞洲肌少癥工作組也公布了共識［4，5］。2016年中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會發(fā)表國內(nèi)肌少癥專家共識［6］。2018年EWGSOP更新了肌少癥新共識，強調(diào)肌少癥是一種進行性、廣泛性的骨骼肌疾?。?］。2019年亞洲肌少癥工作組也更新了肌少癥的專家共識［8］。肌少癥已被越來越多的臨床工作者認識，近年來已成為研究熱點。肌少癥發(fā)病機制復雜，涉及多種內(nèi)在和外在因素和機制，慢性炎癥被認為是其關(guān)鍵發(fā)病機制［9］。炎性因子通過不同的病理生理過程直接或間接導致肌少癥的發(fā)生，機體內(nèi)炎性因子如C-反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）等通過氧化應激、細胞周期阻滯、細胞凋亡等途徑導致多器官系統(tǒng)損傷，從而導致肌少癥。本文擬就肌少癥與炎癥之間的關(guān)系研究進展進行綜述。

1.促炎細胞因子與肌少癥

衰老與免疫失調(diào)有關(guān)，其中最明顯的特征是高水平的促炎免疫原性刺激，血液中促炎性細胞因子水平升高，是肌少癥、動脈粥樣硬化、2型糖尿病、癡呆等多種增齡性疾病的病理生理學基礎［10，11］。大量研究表明，炎性細胞因子可激活多種信號通路，導致蛋白質(zhì)分解代謝增加，合成代謝減少，還可通過降低生長激素（GH）和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平，減少蛋白質(zhì)的合成，造成骨骼肌萎縮，導致肌少癥［12］。研究已證明炎癥因子與肌肉力量和質(zhì)量成負相關(guān)［13］。Tetsuro Hida等的研究發(fā)現(xiàn)肌少癥組中超敏C-反應蛋白（hs-CRP）水平明顯高于正常組，hs-CRP水平與四肢肌量（appendicular skeletal muscle mass index，ASMI）、握力、最大步幅成負相關(guān)，血漿hs-CRP、TNF-α和IL-6水平升高是肌少癥的顯著危險因素［14］。Rong YD等發(fā)現(xiàn)老年肌少癥患者炎癥細胞因子IL-6、抗炎細胞因子IL-10及IL-6/IL-10比值升高，表明肌少癥與IL-6、IL-10和IL-6/IL-10比值升高相關(guān)［15］。Li CW對中國患者進行隊列研究發(fā)現(xiàn)高水平的炎癥因子IL-6、TNF-α和TNF樣細胞凋亡的弱誘導物（TNF-like weak inducer of apoptosis，TWEAK）與肌少癥的風險增加相關(guān)，邏輯回歸分析顯示高水平的TNF-α（11.15pg/ml）使肌少癥的風險增加7.6倍，高濃度的TWEAK（1276.48pg/ml）使肌少癥的風險增加14.3倍［16］。Grosicki GJ等研究發(fā)現(xiàn)與年齡相關(guān)的血清IL-6的增加是骨骼肌力量、質(zhì)量、功能和訓練介導的適應能力下降的重要因素［17］。血清IL-6、TNF-α水平升高不僅可以預測肌少癥的發(fā)生，還可預測肌少癥的不良臨床結(jié)局，如失能、死亡等［18］。一項meta分析顯示高水平的CRP、IL-6和TNF-α與握力、膝關(guān)節(jié)伸展力和肌肉質(zhì)量成負相關(guān)，表明高水平的循環(huán)炎癥標志物與較低的骨骼肌力量和肌肉質(zhì)量顯著相關(guān)［19］。

2.涉及炎癥的信號通路與肌少癥發(fā)病機制研究

骨骼肌的喪失是由蛋白質(zhì)代謝失衡造成的，骨骼肌蛋白降解系統(tǒng)是由激素和細胞因子調(diào)節(jié)的信號通路協(xié)調(diào)網(wǎng)絡調(diào)控的，分解代謝受到多種促炎細胞因子、糖皮質(zhì)激素和活性氧（ROS）的刺激。研究發(fā)現(xiàn)許多介導炎癥的信號通路參與肌少癥的發(fā)生發(fā)展，炎癥對骨骼肌的直接影響需要受體介導的肌內(nèi)信號通路的激活，調(diào)節(jié)肌肉蛋白轉(zhuǎn)換或肌核轉(zhuǎn)換，導致肌肉萎縮。

2.1 核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB）信號通路 NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，各種炎癥因子（如IL-1和TNF-α）和氧化應激可激活NF-κB信號是經(jīng)典途徑。隨增齡表達增加的炎癥因子TNF-α、CRP、IL-6等，可促進活性氧生成，通過NF-κB信號通路導致I-kappa-B激酶（IKK）激活，并導致NF-κB核易位，激活下游信號，使蛋白質(zhì)的分解代謝增加，合成代謝減少，導致骨骼肌質(zhì)量減少［20］。

在動物實驗中發(fā)現(xiàn)膀胱癌小鼠的肌肉中，炎癥因子TNFα、IL-6和IL-1β的水平升高，激活促炎通路NF-κB［21］。Frost RA等研究發(fā)現(xiàn)TNF-α可通過抑制Akt/mTOR途徑增強肌肉分解代謝，與其受體結(jié)合后，還可通過線粒體的電子傳遞產(chǎn)生ROS，激活NF-κB，從而活化泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitinproteasome system，UPS），顯著增強UPS活性，加速骨骼肌蛋白質(zhì)水解［22］。Li J等研究發(fā)現(xiàn)TNF受體相關(guān)因子6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）與C2C12成肌細胞中的腫瘤壞死因子受體2（TNFR2）結(jié)合，通過NF-κB誘導肌肉特異性E3連接酶、Atrogen1和Murf1的轉(zhuǎn)錄，介導TNF-α誘導的肌肉萎縮［23］。研究還發(fā)現(xiàn)TNF-α可以通過阻滯PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制肌肉蛋白的合成，同時通過激活一系列的肌肉生長抑制因子的表達，如人肌肉萎縮蛋白Fbox-1（atrogin-1）、NF-κB、肌生長抑制素（myostatin）等，促進肌肉的萎縮，參與肌少癥［24］。Kumar A等研究發(fā)現(xiàn)TWEAK Fn14通過激活NFκB、AMPK、叉頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box transcription factor O，F(xiàn)oxO）分解代謝信號通路，調(diào)節(jié)TRAF6表達，協(xié)調(diào)蛋白質(zhì)和細胞器的降解，導致肌肉萎縮［25］。Chen FX等研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子通過TLR4/NF-κB/miR-532-3p信號通路調(diào)控BAK1基因，導致BAK1上調(diào)，進而促進下游凋亡信號的激活，參與肌少癥病理生理過程［26］。

2.2 JAK/STAT信號通路 JAK/STAT信號通路可被炎癥因子IFN-α/β、IFN-γ、IL-2、IL-6受體激活［27］。IL-6與IL-6r-Gp130受體結(jié)合形成復合物，并激活JAK酪氨酸激酶，引起JAK蛋白發(fā)生異構(gòu)化、二聚化，并通過磷酸化激活STAT蛋白，導致STAT蛋白的同源二聚或異二聚被轉(zhuǎn)位到細胞核［28］，STAT轉(zhuǎn)錄激活刺激CCAAT/增強子結(jié)合蛋白（C/EBPδ）的表達和活性，進而增加肌生成抑制素、MAFbx/Atrogin-1、MuRF1和caspase-3在肌纖維中的表達［29］，增加肌肉蛋白質(zhì)水解；此外，STAT-C/EBPδ活化導致肌生成抑制素表達增加，抑制產(chǎn)后肌生成［30］；STAT還通過與FoxO和NF-κB相互作用調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄［31］。

炎癥細胞因子通過誘導骨骼肌中高遷移率族蛋白B（high mobility group box 1，HMGB1）、S100鈣結(jié)合蛋白（S100 calcium-binding protein B，S100B）和糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end-products，RAGE）的表達激活前傳RAGE信號環(huán)路，RAGE的胞漿結(jié)構(gòu)域連接到JAK/STAT3信號，導致蛋白質(zhì)降解增加和分化減少，導致肌肉減少［32］。

2.3 MAPK信號通路 MAPK蛋白家族由細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和2（ERK1/2）、p38 MAPK、c-Jun nh2-末端激酶（JNK）和ERK5等四種不同的信號通路組成。MAPK通路可控制包括骨骼肌在內(nèi)的多種類型細胞的生長和反應應激。MAPK信號可被細胞應激、生長因子和促炎細胞因子（如IL-1和TNFα）激活［33］。研究發(fā)現(xiàn)p38 MAPK可通過一種未知的機制介導MuRF1和atrokin-1對TNF-α的應答上調(diào)［34］，p38磷酸化MRF4，從而抑制肌發(fā)生后期選擇性成肌基因的表達，拮抗JNK增殖促進通路，JNK介導AP-1激活，促進肌肉萎縮［34］。TNF-α還可通過MAPK/ERK信號通路調(diào)控miR-155的表達，影響成肌細胞分化和肌管形成［35］。

3.肌少癥及相關(guān)炎性因子的干預措施

3.1 營養(yǎng)干預 營養(yǎng)物質(zhì)和飲食模式已經(jīng)被證明與肌肉功能有很大的相關(guān)性，可以對肌肉組織提供保護作用，防止與衰老有關(guān)的力量和功能下降［27］。Martínez-Arnau等對50名年齡在65歲以上的肌少癥患者進行了一項RCT研究，發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，亮氨酸組顯著改善了老年人肌少癥的6米步行實驗指標（P=0.011），改善了體質(zhì)量指數(shù)，而對功能損害、認知功能或營養(yǎng)評估無顯著影響，炎性細胞因子IL-6、TNF-α變化均無統(tǒng)計學差異［36］。牛奶含有生物活性營養(yǎng)素和成分，具有合成代謝、抗炎、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)特性，因此可能具有肌保護作用。一項薈萃分析顯示牛奶作為一種功能食品對肌肉健康有益［37］。ω-3可以通過介導細胞mTOR信號傳導和炎癥相關(guān)的氧化損傷來改善肌肉質(zhì)量和力量［38］。

3.2 運動干預 抗阻訓練是增強肌肉力量和質(zhì)量的最佳方法，體育鍛煉具有抗炎癥反應作用［39］，可以逆轉(zhuǎn)肌肉萎縮，一項meta分析顯示抗阻運動（RE）可降低血清IL-6和CRP水平［40］。Dong等研究發(fā)現(xiàn)與僅接受常規(guī)透析的肌少癥患者相比，經(jīng)過12周中等強度體育鍛煉的透析的肌少癥患者血清炎性因子IL-6、TNF-α水平下降，身體活動狀態(tài)（握力、日?；顒幽芰Γ┯酗@著改善［41］。Sumi K等進行的動物實驗發(fā)現(xiàn)膳食中添加抗炎藥可減輕未訓練的慢性炎癥（CI）誘導的小鼠模型的肌肉萎縮，并可促進訓練改善CI誘導小鼠模型的肌肉萎縮，證明RE通過減弱Akt/FoxO1軸活性誘導蛋白合成信號通路的激活，減輕骨骼肌萎縮，提示抗感染治療聯(lián)合RE是干預CI所致肌肉萎縮的有效方法［42］。

3.3 藥物干預 研究發(fā)現(xiàn)NF-κB是重要的肌肉萎縮關(guān)鍵調(diào)控因子，其抑制劑PDTC通過抑制NF-κB來抑制TNF-α誘導的MuRF1的上調(diào)，可以消除肌肉萎縮［43］。Li J等研究發(fā)現(xiàn)TRAF6單倍體缺乏可防止TRAF6+/-TNF-Tg小鼠的肌肉萎縮、衛(wèi)星細胞數(shù)量減少、ⅡA型肌纖維數(shù)量減少和成肌再生，表明在衰老過程中使用抑制TRAF6信號的藥物可以通過預防TNF-α誘導的蛋白水解和抑制肌纖維再生來治療和預防年齡及RA相關(guān)的肌少癥［44］。Aolin Yang等發(fā)現(xiàn)補充維生素D通過減少MuRF1、MAFbx和FOXO3a蛋白的表達，抑制腓腸?。╣astrocnemius，GA）肌肉質(zhì)量、肌肉纖維和握力的下降［15］。一項系統(tǒng)分析顯示一些研究發(fā)現(xiàn)維生素D對老年人肌少癥患者有一定的干預效果，但對于肌少癥患者補充維生素D是否有抑制肌肉萎縮和增加肌肉力量等有益作用仍有爭議，部分原因是維生素D對肌肉組織作用的復雜機制，對維生素D和肌少癥的進一步研究將有助于進一步闡明這一問題［45］。

4.結(jié)語

肌少癥是增齡相關(guān)的全球性疾病，受年齡、慢性炎癥、身體活動量、營養(yǎng)狀況、激素等多種因素影響，其具體發(fā)病機制尚不明確，未來需要更多的基礎及臨床研究來進一步探索肌少癥的發(fā)病機制及干預措施，以期早期篩查、早診斷、及時干預、改善預后，從而提高老年患者的健康和生活質(zhì)量。