基于腸道菌群介導(dǎo)的腦腸軸理論探討針灸預(yù)防腦卒中的新思路*

朱 珺 朱 兵 魯 剛 李 杰 王文霸 王 強(qiáng)△

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000；2.中國中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所，北京 100700；3.陜西省針?biāo)幗Y(jié)合重點實驗室，陜西 咸陽 712046）

腦卒中即中醫(yī)學(xué)中的“中風(fēng)”，分為缺血性和出血性，是一種多因素導(dǎo)致局灶性腦損傷的疾病，具有較高的發(fā)病率、致殘率及死亡率。隨著腦腸軸通路的深入研究，腸道菌群的特性和作用機(jī)制正被逐步地發(fā)現(xiàn)和闡明。一系列研究［1-3］表明腸道微生物與心腦血管疾病存在著密切的聯(lián)系，腸道菌群通過參與神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌通路的調(diào)節(jié)對腦卒中的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。近年來，針灸干預(yù)對腸道菌群的影響和調(diào)控成了新的研究趨勢，以針灸改善腸道微生態(tài)失衡為切入點的療法有望成為腦卒中新的防治契機(jī)。針灸防治腦卒中的療效在長期臨床實踐及前期研究中被證實，可預(yù)防腦卒中的發(fā)生發(fā)展，有效緩解中風(fēng)后遺癥，改善患者的生活質(zhì)量，但其作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。因此，本文從腸道菌群介導(dǎo)的腦腸軸通路來探討針灸防治腦卒中的理論學(xué)基礎(chǔ)，并在前期研究基礎(chǔ)上，探索“從腸治腦”針灸療法的可行性，以期找到預(yù)防腦卒中新的思路和研究方向，為后續(xù)的相關(guān)研究提供理論指導(dǎo)。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道菌群介導(dǎo)的腦腸軸理論

腸道菌群是一個數(shù)量龐大、種類繁多的腸道微生態(tài)系統(tǒng)，與宿主之間存在著互利共生的動態(tài)平衡關(guān)系，在保護(hù)和維持機(jī)體健康方面具有重要意義［4］。腸道與大腦之間關(guān)系密切，腦腸軸是大腦與腸道之間信息傳遞的“橋梁”。其中，從腦到腸的信號傳遞通路被稱為腦腸軸下行通路；反之，從腸到腦的信號傳遞通路被稱為腦腸軸上行通路。腦腸軸上行通路近年來成為研究熱點。腸道菌群是介導(dǎo)腦腸軸上行通路信息傳遞的核心，其包括直接通路與間接通路兩部分［5］。直接通路是指腸道內(nèi)菌群分泌的小分子類物質(zhì)，如脂多糖等，通過血液循環(huán)，將腸道菌群信息透過血腦屏障直接傳送至大腦［5］。間接通路則是腸道菌群通過影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)，間接參與大腦活動［6-7］。研究發(fā)現(xiàn)［8-9］，腸道與大腦之間通過迷走神經(jīng)連接，90%以上的五羥色胺在腸道中產(chǎn)生，并且受腸道微生物調(diào)控，形成腸道微生物-腸道神經(jīng)-迷走神經(jīng)-大腦的信息通路。有研究表明［10］，腸道菌群可以通過迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）受體表達(dá)，從而減輕焦慮、抑郁的行為；該研究認(rèn)為腸道菌群影響情緒活動是通過調(diào)節(jié)腸嗜鉻細(xì)胞分泌神經(jīng)遞質(zhì)5-HT來實現(xiàn)的。還有研究發(fā)現(xiàn)［11-12］，腸道菌群所釋放的細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)大腦免疫通路，通過血腦屏障，與腦血管巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞介素受體結(jié)合，改變炎癥標(biāo)記物與免疫環(huán)境，從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。腸道菌群還可以影響腸道內(nèi)分泌細(xì)胞活性，調(diào)節(jié)激素分泌。下丘腦-垂體-腎上腺軸是重要的內(nèi)分泌信息傳遞通路，研究發(fā)現(xiàn)［13］腸道菌群的改變可影響此通路，如雙歧桿菌可糾正此通路的高反應(yīng)性。

2 腸道菌群與腦卒中發(fā)病

腦卒中為急性腦血管循環(huán)障礙疾病，是人類致死、致殘的重要原因之一［14］。朱冬辰等［15］對腦梗死和短暫性腦缺血患者進(jìn)行了研究，NMDS分析發(fā)現(xiàn)，腦梗死組腸道菌群多樣性以及擬桿菌門相對豐度均顯著下降，短暫性腦缺血組和腦梗死組血清載脂蛋白E（ApoE）水平顯著高于健康組，腸道菌群中擬桿門相對豐度與血清ApoE水平呈負(fù)相關(guān)。人體脂代謝紊亂是心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，血脂的重要組成部分ApoE，在動脈粥樣硬化、高血壓、腦卒中等疾病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色，腸道菌群中的主要成分?jǐn)M桿菌門可通過調(diào)節(jié)ApoE代謝影響腦缺血性疾病的發(fā)展進(jìn)程［15］?；谀X腸軸上行通路，腸道菌群通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等途徑影響著腦部健康。高血壓病、動脈粥樣硬化、肥胖癥、炎癥反應(yīng)等皆為影響腦卒中的高危因素，筆者擬從腸道菌群對其影響展開探討。

2.1 腸道菌群對高血壓的影響 高血壓是腦卒中發(fā)病的重要影響因素，長期血壓處于較高水平容易升高腦卒中發(fā)生的概率，研究表明血壓水平與腦卒中的發(fā)病呈正相關(guān)性［16］。研究發(fā)現(xiàn)［17］，腸道菌群與血壓水平有著密切聯(lián)系，腸道菌群能產(chǎn)生乙鹽酸、丁鹽酸、丙鹽酸等有益的短鏈脂肪酸（SCFA），SCFA又能與細(xì)胞GPR43、Olfr78等受體結(jié)合來調(diào)節(jié)血壓，從而達(dá)到降壓的作用。有研究顯示［18］，臨床給予人體益生菌之后，人體的血壓有所下降。Khalesi等［19］對益生菌對血壓的影響做了臨床對照試驗并進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，在9項臨床實驗中，給予益生菌使收縮壓平均降低3.56 mmHg，使舒張壓平均降低2.38 mmHg。且多種益生菌聯(lián)合長期使用的降壓效果更加明顯。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）的過多分泌會促使血壓升高，一項動物實驗研究顯示［20］，將具有抑制ACE作用的Lactobacil?lus helveticus H9發(fā)酵乳給予原發(fā)性高血壓大鼠，2個月后大鼠的收縮壓與舒張壓分別下降12、10 mmHg。筆者認(rèn)為通過改善腸道菌群來治療高血壓病已成為一種新的臨床治療思路，一些特定的菌種對降壓有良好的效果，也從側(cè)面證明腸道菌群與高血壓關(guān)系密切。

2.2 腸道菌群對動脈粥樣硬化影響 動脈粥樣硬化是腦卒中發(fā)病的關(guān)鍵因素之一，而動脈粥樣硬化在一定程度上受腸道菌群的調(diào)節(jié)。研究顯示［21-22］，不規(guī)律的飲食習(xí)慣極大影響著腸道菌群的比例，腸道菌群在攝入過多富含磷脂酰膽堿與膽堿類的食物之后將其代謝為三甲胺（TMA），TMA在進(jìn)入肝臟后被轉(zhuǎn)化為氧化三甲胺（TMAO）。通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，TMAO是缺血性腦卒中的高危因素，腸道菌群依賴性代謝產(chǎn)物TMAO也同樣會增加血小板高反應(yīng)性與血栓形成的風(fēng)險。Koren等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化患者體內(nèi)，硬化斑塊內(nèi)物種與腸道菌群存在相同細(xì)菌，通過焦磷酸測序發(fā)現(xiàn)腸道菌群內(nèi)細(xì)菌能轉(zhuǎn)移到斑塊中，證明了腸道菌群與動脈粥樣硬化斑塊存在細(xì)菌的直接轉(zhuǎn)移。還有臨床研究顯示［24］，動脈粥樣硬化患者體內(nèi)的腸道微生物群較正常對照組表現(xiàn)為明顯的比例失調(diào)，其有益菌種比例降低，有害菌種比例升高，體現(xiàn)了腸道菌群健康程度與動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。

2.3 腸道菌群對肥胖癥的影響 研究顯示［25］，肥胖是腦卒中的高危因素，通過Meta分析結(jié)果顯示，超重或肥胖患者患腦卒中的概率是體重正常者的1.81倍。另一項回顧性隊列研究顯示［26］，接受減肥治療的患者較肥胖患者其腦卒中與心肌梗死的發(fā)病率明顯降低。王洋等通過糞便基因測序發(fā)現(xiàn)［27］，隨著樣本Body Mass Index（BMI）大小的增長，腸道菌群多樣性與豐富度整體呈下降趨勢。從病態(tài)肥胖患者的腸道中可分離出陰溝腸桿菌B29，其與高脂飲食聯(lián)合能誘導(dǎo)無菌小鼠產(chǎn)生肥胖與胰島素抵抗［28］。有實驗證實［29］，在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖與胰島素抵抗小鼠，對其進(jìn)行抗生素與益生菌干預(yù)治療，在改變小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)與增加腸道菌群多樣性后，其體質(zhì)量明顯下降并改善胰島素抵抗。通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療肥胖，從而降低腦卒中風(fēng)險，或?qū)⒊蔀榕R床更加安全有效的新途徑。

3 針灸“從腸治腦”的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為中風(fēng)病的發(fā)生發(fā)展是圍繞著“風(fēng)、火、痰、氣、瘀、虛”演變的［30］，這些病理因素引起氣血逆亂、營衛(wèi)失和，而出現(xiàn)突然昏仆、半身不遂、口角歪斜、言語謇澀或失語、偏身麻木等癥。針灸，作為中醫(yī)學(xué)的重要組成部分，是一種疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血、調(diào)理臟腑、恢復(fù)人體穩(wěn)態(tài)的中醫(yī)外治法。

從經(jīng)絡(luò)循行上來看，腦與腸之間存在著廣泛的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系?！鹅`樞·動輸》曰“胃氣上注于肺……上走空竅，循眼系，人絡(luò)腦”［31］；《靈樞·經(jīng)脈》載“大腸手陽明之脈，起于大指次指之端……至目內(nèi)眥，斜絡(luò)于顴”［32］。經(jīng)氣周流全身，聯(lián)絡(luò)腦腸，不斷進(jìn)行物質(zhì)信息的交換。這些經(jīng)絡(luò)上的自然聯(lián)系奠定了腦與腸之間聯(lián)絡(luò)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。從臟腑生理功能上來看，《靈樞·五癃津液別》指出“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲入骨腔，補益腦髓”［33］，胃腸通過吸收水谷精微，補益氣血，充養(yǎng)腦髓，從而維持腦的正常生理功能。從病理上來看，《素問·厥論》曰“陽明之厥，則癲疾欲走呼……妄見而妄言”。《傷寒論》云“陽明病，胃中燥……硬則譫語”。腦為元神之府，陽明經(jīng)胃腸的病變可引起神志的異常改變。胃失和降，腑氣不通則體內(nèi)糟粕不能及時排出體外，致濁氣不降反升，上逆于腦，損傷腦髓。從治療角度看，《素問·痿論》提出“治痿獨取陽明”［34］。中風(fēng)后遺癥等腦血管疾病出現(xiàn)肢體運動障礙以及痿軟無力等癥均屬于痿證的范疇。在治療腦源性“痿證”時，常選用絡(luò)屬于胃腸的手足陽明經(jīng)腧穴，從而調(diào)節(jié)陽明經(jīng)氣和胃腸功能，以保持腑氣通暢，腑通則腦安。

4 針灸防治腦卒中的腧穴配伍思路

目前，針灸在腦卒中的防治中發(fā)揮了其獨特的作用，近年來，隨著腦腸軸理論的興起，通過調(diào)理胃腸來防治腦病在臨床上獲得了廣泛關(guān)注，現(xiàn)階段已有較多研究證實，針灸干預(yù)能夠調(diào)節(jié)腸道菌群。筆者認(rèn)為腦腸同病是腦卒中的病理基礎(chǔ)，腸道菌群紊亂是腦卒中的易患因素，故針對其病理特點創(chuàng)立了調(diào)腸補腦針法，取穴：足三里、三陰交、太沖、豐隆、氣海、中脘、天樞、關(guān)元、內(nèi)關(guān)、百會，配伍組方思路旨在調(diào)暢氣機(jī)、通腑益腦。

4.1 調(diào)腸益腦配穴法與腸道菌群的相關(guān)研究 有研究表明溫和灸天樞、關(guān)元可有效調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，天樞穴可促進(jìn)腸桿菌、腸球菌數(shù)量增加，艾灸關(guān)元穴可使雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量增加［35］。艾灸天樞、中脘、神闕、關(guān)元穴，可有效改善肥胖大鼠腸道菌群多樣性、豐度及均勻度，促進(jìn)乳酸菌、雙歧桿菌等有益菌含量升高，降低與炎癥相關(guān)的Delta-變形菌含量［36］。梁媚［37］研究發(fā)現(xiàn)針刺足三里、中脘、關(guān)元、天樞、豐隆等穴，并施以溫和灸，可有效調(diào)節(jié)肥胖患者腸道菌群紊亂，降低腸桿菌、腸球菌數(shù)量，增加擬桿菌含量，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)正常的代謝功能。張星星等［38］對健脾疏肝方聯(lián)合針灸治療腸易激綜合征，針灸選取天樞、足三里、三陰交、太沖、百會等穴，結(jié)果顯示，經(jīng)健脾疏肝方聯(lián)合針灸治療后，患者腸道菌群出現(xiàn)了顯著性改變，雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量上升，腸桿菌數(shù)量下降?？追踩A［39］對動脈粥樣硬化家兔進(jìn)行電針治療，刺激足三里、關(guān)元、內(nèi)關(guān)等穴，發(fā)現(xiàn)電針可顯著降低大腸桿菌等致病菌，促進(jìn)乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌數(shù)量的增加，幫助恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)。

4.2 調(diào)腸益腦配穴法與腦卒中高危因素的相關(guān)研究 黃迪迪等［40］對重度肥胖并發(fā)高脂血癥患者進(jìn)行針灸治療，以足三里、天樞、中脘、氣海、豐隆、三陰交、太沖等穴為主，結(jié)果表明：重度肥胖并發(fā)高脂血癥患者經(jīng)過針灸治療后，總膽固醇含量、甘油三酯含量、低密度脂蛋白含量較治療前顯著降低，高密度脂蛋白含量較治療前顯著升高，表明針灸可有效改善患者血脂水平；同時，針灸可調(diào)整患者“脂肪-胰島內(nèi)分泌軸”，改善血脂代謝紊亂。針灸在治療動脈粥樣硬化時常選取足三里、內(nèi)關(guān)、豐隆等穴，可調(diào)暢氣機(jī)，舒經(jīng)通絡(luò)，調(diào)節(jié)臟腑功能。研究發(fā)現(xiàn)［41］溫針灸足三里、豐隆穴可改善高脂血癥大鼠血脂血流變水平，顯著降低高血脂大鼠血脂，改善血液黏稠度，從而預(yù)防動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)［42］，針刺干預(yù)可顯著改善血管內(nèi)脂肪堆積，保護(hù)血管內(nèi)皮，穩(wěn)定斑塊，消炎抗氧化，有效預(yù)防了腦卒中的發(fā)生發(fā)展。

綜上，筆者基于腸道菌群在腦卒中發(fā)展過程中的重要性，選取以上腧穴，既能調(diào)節(jié)腸道菌群，又能預(yù)防腦卒中的發(fā)生發(fā)展，具有雙重調(diào)節(jié)作用。

5 結(jié) 語

探索“腸道菌群介導(dǎo)的腦腸軸上行通路”已成為近年的研究熱點，通過針灸治療調(diào)節(jié)腸道微生物環(huán)境來預(yù)防腦卒中，或成為新的研究方向。中醫(yī)學(xué)理論明確闡述了胃腸功能對腦病的影響，而腸道菌群又是胃腸功能的重要影響因素。大量研究證實腸道菌群健康與腦卒中的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)，針灸治療可對腸道微生態(tài)平衡起到良性調(diào)節(jié)作用。腸道菌群通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等途徑影響著腦部健康，能有效改善肥胖、動脈粥樣硬化、高血壓等腦卒中發(fā)病的高危因素。本文通過闡述腸道菌群與腦卒中的上行關(guān)系以及針灸-腸道菌群-腦卒中的相關(guān)研究，來探討針灸通過調(diào)節(jié)腸道菌群預(yù)防腦卒中的可行性，以期為臨床提供新的治療思路。