腦-腸-菌軸學(xué)說與“血三臟”理論的相關(guān)性探討*

蘇良偉 吳皓萌 鄭 歡 秦書敏 黃紹剛△

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州510006）

“血三臟”理論（包含心肝脾三臟）源于名中醫(yī)周福生教授創(chuàng)立的“三位一體”辨證模式中的一種，屬于“三臟一體”的“心肝脾”模式，稱其為“血三臟”理論［1］，黃紹剛教授團隊（以下稱我們）深入總結(jié)該理論，根據(jù)心肝脾三臟的生理及病理聯(lián)系，將“血三臟”理論運用于腸易激綜合征（IBS）的診治中，發(fā)現(xiàn)IBS的發(fā)生發(fā)展與心肝脾三臟密切聯(lián)系［2］。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腦腸軸和腸道菌群之間的相互聯(lián)系與影響，簡稱為腦-腸-菌軸［3-4］，在IBS病理生理學(xué)中可能發(fā)揮著重要作用，現(xiàn)我們通過查閱現(xiàn)有的文獻資料對二者的相關(guān)性進行探討。

1 “血三臟”理論與IBS

“血三臟”理論被認為是中醫(yī)臟象理論的一種補充，心肝脾三臟皆與血的生成、運行、功能相關(guān)?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》中所言“肝生筋，筋生心……心生血，血生脾”，我們認為在五臟的關(guān)系之中，肝與心為母子之臟，心脾也存在母子關(guān)系，肝脾則為相克相侮關(guān)系，生理狀態(tài)下的生克關(guān)系是宏觀上保持三者穩(wěn)態(tài)的調(diào)控方式，而氣血在三臟之間的輸布與調(diào)節(jié)則是穩(wěn)態(tài)調(diào)控方式的內(nèi)在表現(xiàn)，如《兩都醫(yī)案·北案》云“人一身所賴以生者惟血，而血生于心，藏于肝，統(tǒng)于脾”。

目前大多數(shù)醫(yī)家認為脾胃虛弱和（或）肝失疏泄是IBS發(fā)病的主要病機，肝郁脾虛是導(dǎo)致IBS發(fā)生的重要病機，而飲食不節(jié)和情志失調(diào)又是IBS重要病因［5］，飲食不節(jié)導(dǎo)致脾失健運，運化失常，氣機阻滯，濕從中生，濕而致泄，又或因情志因素，導(dǎo)致肝失疏泄，肝郁脾虛，肝脾失和。肝失疏泄與脾失健運都是IBS的核心病機，并且在流行病學(xué)方面也得到驗證，一項針對104名IBS患者的研究［6］發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證患者占比高達85.6%。另外，焦慮抑郁是IBS患者常伴有的癥狀，與健康人相比，IBS患者焦慮或抑郁的概率增加3倍［7］，而一項中醫(yī)證候與焦慮、抑郁關(guān)系的研究指出［8］，200名IBS患者中有57.5%伴有焦慮、抑郁，其中以肝郁脾虛證患者居多。焦慮抑郁屬于中醫(yī)學(xué)的情志因素，與肝失疏泄密切相關(guān)，但又不止于肝，還與心相關(guān)，情志因素還影響心，心神所傷，則氣血不利，故我們認為在情志疾病治療上應(yīng)當注重心神的調(diào)養(yǎng)。同時大多數(shù)IBS患者除了典型的腸內(nèi)表現(xiàn)，常伴隨焦慮、抑郁、恐懼等心理問題，而“血三臟”不僅抓住了IBS肝脾不和的病機，還注重心神的調(diào)節(jié)。心主神志，在情志之中起主宰作用，若心神失調(diào)則可出現(xiàn)憂慮思脾，大怒傷肝，反過來，心主神志又賴脾運化有常，氣血充足及肝疏泄有常，氣機得以條暢。故在診治IBS伴焦慮抑郁等心理問題的患者過程中，除了注意疏肝健脾外，常兼寧心安神之法以提高臨床療效，臨證中常用合歡皮、素馨花、酸棗仁、夜交藤等［9］。除了“血三臟”理論，許多現(xiàn)代學(xué)者也認為寧心安神治法在諸如IBS類與情志密切相關(guān)的消化疾病中占有重要地位，唐馨等［10］通過疏肝和胃寧心法治療膽汁反流性胃炎伴焦慮抑郁狀態(tài)，療效顯著。李寧［11］通過疏肝寧心實脾法治療腹瀉型IBS，能夠改善患者焦慮抑郁狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量。

2 腦-腸-菌軸學(xué)說與IBS

近幾年關(guān)于IBS發(fā)病機制的研究多集中于腦腸軸與腸道菌群。腦腸軸在組成上是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸及交感-腎上腺髓質(zhì)軸共同構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，在功能上可理解為神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。腦與腸的雙向互動在功能性胃腸病的發(fā)病當中尤為突出。正常情況下，大腦從胃腸道接受各式各樣的感覺輸入，但自身無法感知，通過和身體其他器官的感覺輸入進行整合，再將大腦的反饋感覺輸出傳回胃腸道的各個靶點，這樣的雙向調(diào)節(jié)確保了胃腸道的動態(tài)平衡，使整個機體處于一個較穩(wěn)定的狀態(tài)。但在功能性胃腸病如IBS患者中，他們對胃腸道的輸入感覺信息是可以感知的，以持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹痛或不適感來體現(xiàn)［12］。一項薈萃分析［13］展示了通過功能磁共振成像（fMRI）觀察到IBS患者和健康人之間對控制直腸氣囊擴張的大腦反應(yīng)存在差異，IBS患者在壓力與喚醒回路相關(guān)區(qū)域激活表現(xiàn)得更加一致，并且只有IBS患者表現(xiàn)出了內(nèi)源性疼痛大腦區(qū)域的激活。另一項研究［14］采用基于體素形態(tài)測量學(xué)和皮質(zhì)厚度分析方法發(fā)現(xiàn)IBS患者存在島葉和前扣帶回皮質(zhì)的萎縮，下丘腦灰質(zhì)密度的增加，且當年齡因素回歸后發(fā)現(xiàn)，IBS患者疼痛持續(xù)時間與前島葉的厚度呈正相關(guān)，疼痛程度與其背外側(cè)前額葉的厚度呈負相關(guān)。經(jīng)過胃腸感覺的持續(xù)刺激，IBS患者大腦的結(jié)構(gòu)可能改變，腦反應(yīng)可能增強。另外腦腸在互動的過程中需要腦腸肽的參與，腦腸肽具有調(diào)節(jié)胃腸運動、分泌的功能，且種類繁多，5-羥色胺作為當前最熱門的一種，分布于胃腸，主要通過調(diào)節(jié)胃腸蠕動和分泌，對胃動力具有促進作用，對胃腸道感覺具有調(diào)節(jié)作用，故可影響胃腸動力及內(nèi)臟敏感性［15-16］，故腦腸軸腦腸肽的調(diào)節(jié)紊亂也可能是IBS發(fā)生的機制之一。至于腸道菌群，近年來在IBS的發(fā)生發(fā)展中越來越受到關(guān)注，正常人腸道至少存在40個菌屬，包括400多個菌種，各菌種之間保持相對恒定的比例，以維持腸道的正常功能，比例的失調(diào)則會導(dǎo)致菌群失調(diào)，引起各種疾病的發(fā)生［17-18］。當健康人發(fā)生IBS時，腸道微環(huán)境則會發(fā)生有益菌群減少，從而引起腹痛，腹部不適等腸內(nèi)表現(xiàn)［19］。一項薈萃分析［20］提示 IBS患者體內(nèi)的乳桿菌、雙歧桿菌和普氏革蘭氏菌的定植下調(diào)，這個情況在IBS-D患者中更嚴重，并且IBS患者更容易發(fā)生小腸細菌過度生長［21］。

故腸道菌群與腦腸軸都是IBS發(fā)病機制的重要組成，但同時腸道菌群與腦腸軸之間存在多途徑的相互影響。腸道菌群可影響腸道的感覺神經(jīng)，有研究報道［22］部分益生菌可以降低小鼠的結(jié)腸擴張而減輕疼痛；腸道的蠕動還可通過腸道微生物來調(diào)節(jié)，如雙歧桿菌可促進胃腸動力［23］。除此之外，腸道菌群還對中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在一定影響，有研究團隊發(fā)現(xiàn)［24-26］枸櫞酸桿菌通過觸發(fā)迷走神經(jīng)通路活性，介導(dǎo)快速激活內(nèi)臟感覺和焦慮的大腦區(qū)域，包括孤束核和外側(cè)旁核及和杏仁核等；并且腸道菌群可能通過關(guān)鍵信號分子mi?croRNAs促進了腦與腸之間的交流［27］。在大腦認知方面，機體的認知活動與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）密切相關(guān)，BDNF參與了神經(jīng)元的生長發(fā)育。有報道［28］稱無菌小鼠的BNDF會較正常組低。總之腸道菌群對腦腸軸的影響可能與神經(jīng)通路、胃腸動力、內(nèi)臟感覺相關(guān)。相應(yīng)的腦腸軸也可多途徑調(diào)控腸道菌群，有研究發(fā)現(xiàn)［29］去甲腎上腺素一類的神經(jīng)遞質(zhì)可刺激大腸桿菌生長與黏膜吸附，進而引起菌群失調(diào)；以及在壓力條件下，腸道的膠質(zhì)與肥大細胞被激活，進而產(chǎn)生大量干擾素-γ，使得腸上皮的屏障作用減弱，讓菌群進入腸道上皮而發(fā)揮免疫反應(yīng)，可見腦腸軸亦可通過神經(jīng)系統(tǒng)以及相關(guān)遞質(zhì)的干預(yù)，對腸道菌群進行調(diào)控。

3 “血三臟”理論與腦-腸-菌軸

目前IBS的發(fā)病機制尚未完全明確，“血三臟”理論與腦-腸-菌軸在闡述IBS的發(fā)病機制時各有特色。一個是中醫(yī)傳統(tǒng)理論對IBS的宏觀認識，除了肝脾同調(diào)，目前越來越多醫(yī)家更重視心神調(diào)護，心肝脾多臟腑的調(diào)節(jié)更能體現(xiàn)中醫(yī)整體觀。另一個是現(xiàn)代科學(xué)對IBS的微觀剖析，是基于先進技術(shù)理念的成果，核心在于逐層發(fā)現(xiàn)IBS發(fā)病的核心內(nèi)涵。二者雖從屬不同的醫(yī)療體系，但通過前文發(fā)現(xiàn)二者在病理生理上有一定的相關(guān)性。

3.1 生理方面 在生理方面，我們認為心肝脾三臟在生理功能上互相聯(lián)系，互相輔助，具體表現(xiàn)為心主血脈，脾統(tǒng)血，則常人脾氣健運，化源充盛，心血充盈；心血旺盛，則脾能運化。而心與肝表現(xiàn)為主血與藏血關(guān)系，心血濡養(yǎng)得當，則肝陰充足，肝陽不過亢；肝藏血豐盈，則肝疏泄有常，心脈氣血得利，同時二者共同調(diào)節(jié)情志活動。同樣，肝主疏泄，脾主運化，肝疏泄有常，則脾運化健旺；脾運化健旺，故氣血化生有源，肝血充足，濡養(yǎng)得當，故肝疏泄有常［30］。而腦-腸-菌軸的生理聯(lián)系主要表現(xiàn)在腦腸軸與自身、腦腸軸與腸道菌群，腦腸軸的正常運轉(zhuǎn)得益于大腦與腸道的正?；樱拥倪^程是通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)來實現(xiàn)。腦-腸神經(jīng)內(nèi)分泌細胞受中樞神經(jīng)、腸神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，并通過分泌神經(jīng)遞質(zhì)或相關(guān)激素，來維持腦腸軸的正常運行［31］。另外腸道菌群對腦腸軸的重要影響主要體現(xiàn)在對大腦的發(fā)育和行為表現(xiàn)上［32］，其次是通過腸道菌群-腸道-腦軸對腸道的營養(yǎng)代謝進行調(diào)節(jié)［33］。而腦腸軸對腸道菌群的菌群遷移、種類又有一定的調(diào)節(jié)作用［34］。綜上可見，在中醫(yī)整體觀指導(dǎo)下，腸道菌群與腦腸軸的聯(lián)系存在與之對應(yīng)的中醫(yī)“腦-腸學(xué)說”。從其他研究及理論也可得到證實，如經(jīng)脈與解剖上的角度，針灸常從肝經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、膀胱經(jīng)、任督脈治療IBS，而這些經(jīng)脈都從頭面聯(lián)系到腹部，頭面部接近腦部位，而腹部則是腸所在［35］。此外在解剖與功能方面，有學(xué)者對與病證相關(guān)的“心與小腸相表里”進行研究，通過解剖學(xué)上的心臟和小腸功能變化和相互影響，來探討不同中醫(yī)證候狀態(tài)下心與小腸功能變化的相互作用，發(fā)現(xiàn)二者在生理功能上有一定的相似性［36］。在充養(yǎng)聯(lián)系方面，《靈樞·五癃津液別》言“五谷之津液和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空補益腦髓，而下流于陰股”，脾胃通過腐熟運化水谷精微，大腸化五谷之精而上注于腦，補養(yǎng)腦髓，而現(xiàn)代微生物區(qū)系和大腦通過免疫系統(tǒng)、色氨酸代謝、迷走神經(jīng)和腸道神經(jīng)系統(tǒng)等多種途徑相互聯(lián)系，涉及短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸和肽聚糖等微生物代謝物，進而維持大腦的穩(wěn)態(tài)［37］。

3.2 病理方面 前期許多學(xué)者和研究認為腦腸軸理論與肝脾辨證論治具有相關(guān)性，肝脾失調(diào)的生物學(xué)基礎(chǔ)為腦腸軸互動異常［38］，尤其在神志相關(guān)類疾病中，當前國內(nèi)的研究主要集中于疏肝健脾的中藥對腦腸肽的調(diào)節(jié)作用，另外也有許多實驗研究證實了肝脾論治法對腦腸交互通路有所影響［39］。除此之外，腸道菌群與肝脾辨證也有一定的聯(lián)系，有學(xué)者指出肝郁脾虛證與腸道菌群在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的神經(jīng)、消化、內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)中有相同的分子生物學(xué)變化，尤其在消化系統(tǒng)中，主要與腦腸軸、腦-腸-菌軸中的腦腸肽相關(guān)，肝郁脾虛證的消化系統(tǒng)疾病如慢性腹瀉、IBS、炎癥性腸病等常與腸道菌群失調(diào)相關(guān)［40］，可見肝脾論治與腦-腸-菌軸存在密切的聯(lián)系。再者，中醫(yī)認為心腦共主神明，心與腦以血脈相連，共同主宰情志活動，而腦主神，參與調(diào)控脾胃的運化，因此中醫(yī)的心腦脾相關(guān)理論某種程度上可概況腦腸軸學(xué)說的內(nèi)容。另外有學(xué)者［41］指出“心與小腸相表里”與微生態(tài)有關(guān)聯(lián)，心、小腸應(yīng)當考慮為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的大腦、脊髓、腸道微生態(tài)的功能，許多情志障礙疾病如抑郁癥、自閉癥、阿爾茨海默病等都與腸道菌群相關(guān)，大量的數(shù)據(jù)表明腸道菌群可以調(diào)節(jié)大腦的功能［42］。因此中醫(yī)的心可理解為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)大腦的功能，負責(zé)接受腸道的信號，當異常時引起諸如情志方面的變化。綜上我們可認為基于中醫(yī)的整體觀心肝脾三臟在病理上都與腦腸軸、腸道菌群有一定的相關(guān)性。

4 結(jié)語

雖然作者團隊提出“血三臟”理論與腦-腸-菌軸學(xué)說的理論探討，但回顧目前的文獻資料，從中醫(yī)心肝脾三臟探討IBS現(xiàn)代發(fā)病機制的相關(guān)研究偏少，多集中于治療方面［12，43-44］，雖療效可觀，但同樣面臨臨床樣本量較小，缺乏高質(zhì)量的臨床研究等問題。而在基礎(chǔ)研究方面，我們在“血三臟”理論的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)疏肝健脾、寧心安神的中藥復(fù)方可以降低IBS-D大鼠的內(nèi)臟高敏感，減少應(yīng)激狀態(tài)下的排便反應(yīng)［45］。楊江升等［46］通過運用安心神、疏肝氣、化脾濕的寧腸湯發(fā)現(xiàn)，該經(jīng)驗方能夠抑制束縛應(yīng)激大鼠亢進的小腸蠕動，并能調(diào)節(jié)生長抑素。但目前相關(guān)的基礎(chǔ)研究較少，未來應(yīng)更多地著力于基礎(chǔ)方面的研究，以發(fā)現(xiàn)更多“血三臟”理論在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腦-腸-菌軸學(xué)說身上的“證據(jù)”，為中西醫(yī)交融創(chuàng)造更多的機會，讓中醫(yī)藥理論從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的角度得到更深入的認識。