葛根芩連湯治療潰瘍性結(jié)腸炎研究進(jìn)展*

劉光橋 羅偉生△ 楊 爽

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是發(fā)生在結(jié)腸和直腸的一種慢性非特異性炎癥性疾病，病變主要累及結(jié)腸和直腸，局限于大腸黏膜及黏膜下層，常呈慢性反復(fù)發(fā)作病程［1］。發(fā)病機(jī)制尚未明確，致病因素主要與環(huán)境、遺傳、免疫、腸道菌群及精神心理等相關(guān)。西醫(yī)常用藥物有氨基水楊酸、免疫制劑、激素及抗生素等，但是其遠(yuǎn)期療效欠佳［2］。葛根芩連湯出自《傷寒論》，其在《傷寒論》中主要運(yùn)用于治療表證未解、邪熱入里證，現(xiàn)代醫(yī)家多運(yùn)用于治療胃腸疾病，尤其在UC的治療上具有顯著的療效，當(dāng)前大量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究均證實(shí)葛根芩連湯對(duì)治療UC有確切的療效［3］。本文將對(duì)葛根芩連湯治療UC的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 葛根芩連湯與UC病機(jī)的聯(lián)系

傳統(tǒng)中醫(yī)沒有UC的具體病名，古代醫(yī)家根據(jù)腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便等相關(guān)癥狀將此病稱為“溏泄”“腹痛”“注下赤白”“腸鳴”“飧瀉”“便血”等。主要致病因素有感受外邪、飲食不節(jié)、情志失調(diào)及臟腑虛損等，多種致病因素共同導(dǎo)致濕熱壅滯腸道，釀腐成膿，氣機(jī)阻滯，損傷腸絡(luò)從而表現(xiàn)出腹痛、腹瀉、黏液膿血便等臨床癥狀［4-5］?！秱摗ぬ柌∶}證并治》“太陽病，桂枝證，醫(yī)反下之，利遂不止。脈促者，表未解也；喘而汗出，葛根芩連湯主之”。原文指太陽病誤下后出現(xiàn)太陽表邪未解，下陷陽明，導(dǎo)致大腸濕熱壅滯，里熱蒸肺迫腸出現(xiàn)利下不止，可予葛根芩連湯治療。雖然本方常用于熱利兼有表證者，但是方中黃芩、黃連、葛根均具有清熱下利的效果，所以熱利而無表證者也能獲清熱止利之效［6］。王坤根［7］在治療UC時(shí)，對(duì)于濕熱標(biāo)實(shí)之證綜合辨證，常用葛根芩連湯進(jìn)行治療。王慶國［8］常用葛根芩連湯治療里熱挾表邪下利之證，往往收獲奇效。UC分為活動(dòng)期和緩解期，UC活動(dòng)期的臨床癥狀主要有腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便等，與葛根芩連湯的所主病證多有重合之處，所以當(dāng)前現(xiàn)代醫(yī)家多運(yùn)用此方于以陽明熱利為主的UC。

2 葛根芩連湯成分現(xiàn)代研究

葛根芩連湯中具有多種活性成分，其中能發(fā)揮藥用功效的主要活性成分有葛根素、小檗堿、黃芩苷和甘草酸［9］。

2.1 葛根素 葛根素具有較強(qiáng)的抗炎抗氧化作用，其可以通過影響免疫細(xì)胞、炎性因子和信號(hào)通路等方式起到抗炎作用，不僅對(duì)促炎因子有明顯的抑制效果，而且能促進(jìn)抗炎因子的生成，能顯著降低血液中的促炎因子TNF-α和IL-6的水平，同時(shí)能使抗炎因子IL-10的水平明顯升高［10］。有研究表明［11］，葛根素可以通過有效抑制C反應(yīng)蛋白mRNA表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)促炎因子IL-1、IL-6和IL-8的表達(dá)以及抗炎因子IL-10的分泌，通過干預(yù)JAK STAT和Keap1/Nrf-2/ARE信號(hào)通路調(diào)控炎癥因子分泌達(dá)到緩解炎癥的作用。

2.2 小檗堿 小檗堿主要是通過抑制各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與表達(dá)，以及抑制炎癥通路的激活達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的作用［12］。沈雁等［13］研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以上調(diào)緊密連接蛋白claudin-1及mRNA的表達(dá)水平達(dá)到緩解UC的炎癥水平。李思等［14］研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能夠通過抑制腸道干細(xì)胞標(biāo)志物和緊密連接蛋白的破壞，減少腸黏膜的損害，維持腸黏膜機(jī)械屏障的穩(wěn)態(tài)，從而有效抑制UC小鼠的結(jié)腸炎癥，緩解炎癥癥狀。

2.3 黃芩苷 黃芩苷擁有多種藥用功效，具有抗炎癥、抗病毒和抗氧化等藥理作用［15］。其主要是通過抑制氧化應(yīng)激和抑制凋亡發(fā)揮抗炎作用。朱磊等［16］使用黃芩苷治療UC模型大鼠，發(fā)現(xiàn)黃芩苷不僅能顯著降低腸組織中的IL-6的表達(dá)水平，而且能降低結(jié)腸組織環(huán)氧合酶-Ⅱ、連環(huán)蛋白，Caspase-9與FasL的表達(dá)水平與TNF-α、IL-8與IL-1的含量，同時(shí)能夠有效降低PI3K和AKT蛋白的磷酸化水平，減輕炎性免疫反應(yīng)，減少腸上皮細(xì)胞凋亡，達(dá)到抗炎的效果。研究發(fā)現(xiàn)［17］，黃芩苷能通過降低結(jié)腸組織中NF-κB的表達(dá)，調(diào)控結(jié)腸組織NF-κB的通路，通過抑制NF-κB的活化，從而有效抑制TNF-α、IL-6等炎癥因子的分泌，達(dá)到抗炎的作用。

2.4 甘草酸 甘草酸具有抗炎的藥理作用，同時(shí)也具有調(diào)節(jié)免疫的作用［18］。雖然其多用于治療肝細(xì)胞的損傷，但是也能運(yùn)用于急、慢性炎癥的輔助治療。羅敏等［19］研究發(fā)現(xiàn)，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素（脂多糖）可以直接侵蝕腸道黏膜出現(xiàn)炎癥改變，但是甘草酸能抑制脂多糖活化的TLR4/NF-κB信號(hào)通路，下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)的促炎基因表達(dá)，減輕腸上皮細(xì)胞的炎癥性損傷達(dá)到緩解炎癥的作用。孫波等［20］在使用甘草酸進(jìn)行治療小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎時(shí)發(fā)現(xiàn)，相較于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組的癥狀改善程度、炎癥改善程度、腸道黏膜改善程度均高于對(duì)照組，且相關(guān)炎癥指標(biāo)水平明顯下降，考慮可能與甘草酸能抑制NLRP3通路蛋白表達(dá)、降低炎癥因子水平有關(guān)。葛根芩連湯能有效緩解UC的臨床癥狀，具有良好的緩解腸道炎癥的作用，所以現(xiàn)代醫(yī)家常用此方治療結(jié)腸炎。

3 葛根芩連湯治療UC的機(jī)制研究

3.1 抑菌 何云山等［21］通過研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯能抑制多種細(xì)菌的生長，葛根芩連湯在模擬腸液和胃液中均能對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門菌、黑曲霉、米曲霉和青霉達(dá)到有效的抑制作用。

3.2 抗炎及抗氧化 高威等［22］通過研究葡聚糖硫酸鈉模型小鼠結(jié)腸組織病理結(jié)構(gòu)的變化，觀察發(fā)現(xiàn)相比較其他對(duì)照組，葛根芩連湯具有更好的保護(hù)和治療結(jié)腸組織的作用；且同時(shí)能有效抑制促炎因子INF-γ和TNF-α的表達(dá)，有效促進(jìn)抑炎因子IL-4的表達(dá)，擁有良好的抗炎作用。趙益等［23］通過建立潰瘍性結(jié)腸炎老鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯能夠使腸黏膜充血和中性粒細(xì)胞浸潤有效下降，使血漿中MPO、H2O2、NO、MDA、P-selectin、IL-18的表達(dá)明顯下降，同時(shí)提高血漿SOD、IL-4的表達(dá)起到抗炎的作用，其機(jī)制可能是提高機(jī)體的抗氧化能力和降低促炎因子的表達(dá)而達(dá)到抗炎的目的。

3.3 修復(fù)腸黏膜 王浩等［24］通過研究發(fā)現(xiàn)，相比于對(duì)照組，葛根芩連湯能顯著升高結(jié)腸黏膜中Bcl-2的表達(dá)水平，顯著降低Bax的表達(dá)水平，能夠有效修復(fù)結(jié)腸黏膜損傷，考慮可能與葛根芩連湯有效上調(diào)UC模型大鼠Bcl-2水平、下調(diào)Bax水平有關(guān)。陳麗［25］研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯能夠有效改善腸黏膜中NF-кB、TNF-α、MFG-E8及occludin平均灰度值、蛋白相對(duì)表達(dá)量達(dá)到減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)腸黏膜修復(fù)的作用。

4 葛根芩連湯的臨床運(yùn)用

辨證論治一直貫穿在中醫(yī)的特色診療中，雖然UC的中醫(yī)辨證分型尚未統(tǒng)一，但是活動(dòng)期多為大腸濕熱型，緩解期多為脾腎陽虛型。臨床治療上多使用葛根芩連湯治療大腸濕熱型UC。

4.1 口服治療 中藥口服治療具有毒副作用低、依存性高、遠(yuǎn)期療效佳等特點(diǎn)。王萍麗［26］使用芍藥湯聯(lián)合葛根芩連湯治療腸腑濕熱型UC時(shí)發(fā)現(xiàn)，研究組的總有效率優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），同時(shí)治療4周后，研究組的血清IL-6、IL-8、TNF-α、vaspin、MCP-1、sRAGE水平及主要中醫(yī)癥狀積分改善較對(duì)照組更大（P＜0.05）。于?。?7］研究發(fā)現(xiàn)，治療組使用葛根芩連湯和歸脾湯加減治療慢性UC，對(duì)照組使用柳氮磺吡啶口服治療，治療組有效率更高，且復(fù)發(fā)率更低。

4.2 中西醫(yī)結(jié)合治療 中西醫(yī)結(jié)合治療能夠提高治療效果，同時(shí)能有效減少毒副作用的發(fā)生及降低藥物的耐藥性。高東等［28］使用美沙拉嗪聯(lián)合葛根芩連湯進(jìn)行治療UC，發(fā)現(xiàn)觀察組在癥狀改善、免疫細(xì)胞水平及炎癥改善方面均優(yōu)于對(duì)照組。張寧等［29］在治療重型濕熱型UC時(shí)在常規(guī)治療上聯(lián)合葛根芩連湯，發(fā)現(xiàn)治療組的總有效率比對(duì)照組更高，同時(shí)治療組的癥狀、腸鏡、膜屏障功能、炎癥因子及不良反應(yīng)較對(duì)照組更低；且血清抗炎因子、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞、APTT升高，具有更好的治療效果。龔文亮［30］將40例UC患者分為觀察組和對(duì)照組各20例，觀察組使用葛根芩連湯聯(lián)合益生菌治療，對(duì)照組僅單純使用益生菌治療；最后發(fā)現(xiàn)觀察組的總有效率優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組的癥狀改善、睡眠狀態(tài)改善及炎癥水平均較對(duì)照組更好。

4.3 針?biāo)幝?lián)合治療 針灸具有疏調(diào)經(jīng)氣、調(diào)和氣血、扶助正氣的功用，聯(lián)合葛根芩連湯口服能夠提高療效。喬峰等［31］使用葛根芩連湯配合針灸的方法治療UC活動(dòng)期（大腸濕熱證）后發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床癥狀改善水平優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)觀察組的腸黏膜和炎癥因子改善水平比對(duì)照組更高。方嫻等［32］通過溫針灸配合葛根芩連湯加減保留灌腸治療UC發(fā)現(xiàn)，觀察組的臨床癥狀改善、UC活動(dòng)度、腸鏡評(píng)分、不良反應(yīng)及血清炎癥因子降低水平均優(yōu)于對(duì)照組，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)相關(guān)炎癥因子和自身免疫性抗體相關(guān)。

4.4 灌腸治療 中藥灌腸通過直腸給藥，直達(dá)病所，有效避免消化道的干擾，充分發(fā)揮藥物藥效。魏琳玲等［33］通過使用葛根芩連湯灌腸治療濕熱下注型UC患者，發(fā)現(xiàn)觀察組不管是在改善臨床癥狀，還是降低血清炎癥水平均優(yōu)于對(duì)照組。曾云研究發(fā)現(xiàn)［34］，使用葛根芩連湯加白及灌腸治療UC急性發(fā)作期，相比于柳氮磺吡啶，中醫(yī)證候評(píng)分和臨床療效更好。

5 討論

綜上所述，不論是實(shí)驗(yàn)研究還是臨床運(yùn)用，均能證明葛根芩連湯可以運(yùn)用于治療UC，隨著實(shí)驗(yàn)的不斷進(jìn)行，藥用成分不斷得到明確，同時(shí)其具有較低的副作用及更高的依存性，可以大量運(yùn)用于臨床。該方已有數(shù)千年臨床應(yīng)用，是我國傳統(tǒng)經(jīng)方之一，隨著時(shí)代的發(fā)展，其不僅局限于治療原有的疾病，更向其他系統(tǒng)延伸，往往能發(fā)揮出更大的功效，我們應(yīng)該充分挖掘祖國的寶貴醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)，在保持中醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)特色上，充分發(fā)揮傳統(tǒng)中醫(yī)的效用。