中醫(yī)藥治療放射性食管炎的研究進(jìn)展*

文艷萍 婁彥妮 羅靜瑤 賈立群△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

放射性食管炎（RE）是放射治療的并發(fā)癥，多見于接受放療的食管癌、肺癌、胸腺瘤等頸胸部惡性腫瘤患者，臨床主要表現(xiàn)為吞咽疼痛、吞咽困難、反酸、胸骨后燒灼感，嚴(yán)重者甚至可出現(xiàn)消化道出血、食管穿孔、食管氣管瘺等急危重癥，不僅給患者帶來極大痛苦，甚至因此中斷治療進(jìn)程，限制放療療效［1］。因此，早期預(yù)防RE的發(fā)生和發(fā)展對減輕患者痛苦、改善生活質(zhì)量、保證放療計劃順利完成，甚至可以保證放化療同時進(jìn)行以更好地控制腫瘤、提高患者的生存率均具有重要現(xiàn)實意義。目前對RE國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的防治措施?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以激素、抗生素、表面麻醉劑及黏膜保護(hù)劑解痙止痛、抗炎消腫等對癥處理為主，盡管可以有效緩解部分癥狀，但在預(yù)防或推遲RE發(fā)生方面療效甚微，且易出現(xiàn)免疫功能抑制、菌群失調(diào)、消化道出血等毒副反應(yīng)［1］。近年來，中醫(yī)藥防治本病已取得很大進(jìn)展，且毒副反應(yīng)小，具有明顯優(yōu)勢。因中醫(yī)外治RE的研究較少，故筆者主要就近年來中醫(yī)藥內(nèi)服防治RE的研究進(jìn)展做一綜述。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，放射線乃火熱毒邪，侵襲機(jī)體，最易傷陰耗氣，致毒熱熾盛、氣陰兩傷，繼而侵犯臟腑血脈，致血脈壅滯、瘀血內(nèi)阻，亦可使脾胃運(yùn)化功能減弱，致水谷不化、胃失和降而生痰濕之邪。因此多數(shù)醫(yī)家均認(rèn)為RE的病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實，以氣陰虧虛為本，熱毒、瘀血、痰濕為標(biāo)。病之初期，多表現(xiàn)為實證，以熱毒內(nèi)盛為主；后期多表現(xiàn)為虛實夾雜，以虛、瘀為主。李杰等［2］認(rèn)為熱盛陰傷是RE的核心病機(jī)，熱毒傷陰耗氣，氣虛則和降失司，無力推動飲食物下行入胃；陰傷則食管失潤，干澀而吞咽梗阻。張紅［3］認(rèn)為熱毒燔盛、胃失和降、陰傷液耗是RE的主要病機(jī)。張銳等［4］認(rèn)為RE的病因病機(jī)為熱毒傷陰、瘀血內(nèi)阻，系因火毒之邪灼傷食管，傷陰耗液，熱毒蘊(yùn)結(jié)于食管，氣血運(yùn)行不暢而致瘀血內(nèi)阻。楊宇飛等［5］認(rèn)為血瘀肉腐、陰液虧虛是急性RE發(fā)生發(fā)展的主要病機(jī)。潘敏求［6］認(rèn)為RE病因病機(jī)主要責(zé)之于津虧熱結(jié)、氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)，其中“火毒”之邪貫穿疾病始終，該病既有其邪實的一面，多見于早期，又有其本虛的一面，多見于后期。李曉東等［7］通過對RE辨證分型數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，目前大部分中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為熱毒熾盛、耗傷陰津是RE的基本病機(jī)，且在此病機(jī)基礎(chǔ)上可同時出現(xiàn)血瘀、血熱之證。RE的病位雖在食管，但其發(fā)生發(fā)展與全身津液耗損、正氣虧虛、脾胃腎功能失調(diào)密切相關(guān)。

2 治則治法

針對RE本虛標(biāo)實的病機(jī)特點，現(xiàn)代醫(yī)家治療RE不外乎治本與治標(biāo)兩種，臨證時應(yīng)當(dāng)權(quán)衡標(biāo)本虛實、主次兼顧，初期以標(biāo)實為主，重在治標(biāo)，宜清熱解毒、活血化瘀、理氣化痰；后期以正虛為主，重在治本，宜滋陰潤燥、補(bǔ)氣生津。然RE病機(jī)復(fù)雜，多表現(xiàn)為虛實夾雜，則當(dāng)標(biāo)本同治。潘敏求［6］指出，RE乃虛實夾雜、標(biāo)本同病，主張以補(bǔ)氣生津、清熱解毒、祛瘀化痰之法治療。李杰等［2］強(qiáng)調(diào)RE的治療應(yīng)“因時制宜”，即針對不同階段的證候，需要有側(cè)重的辨證分析。放療前以補(bǔ)中益氣湯加減益氣扶正為主；RE病證初起的急性期，應(yīng)“急則治其標(biāo)”，以血府逐瘀湯加減解毒活血；RE慢性期的主要證型為燥熱傷陰、瘀血內(nèi)阻，此時應(yīng)“治病求本”，以芪術(shù)郁靈湯涼補(bǔ)氣血、開郁散結(jié)。杜佳等［8］認(rèn)為RE的治療應(yīng)以清熱解毒、養(yǎng)陰生津為主，同時兼顧活血化瘀、補(bǔ)中益氣。

3 臨床治療

3.1 古方化裁 國內(nèi)學(xué)者將許多經(jīng)典古方對RE的防治作用做了大量臨床研究，發(fā)現(xiàn)其能顯著降低RE的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，推延RE的發(fā)生時間，縮短RE癥狀持續(xù)時間，有助于放療計劃的順利進(jìn)行，提高放療效果。路軍章等［9］將120例行縱膈放療的腫瘤患者隨機(jī)分為兩組，治療組口服加味竹葉石膏湯（竹葉、生石膏、麥冬、清半夏、人參、白及、炙甘草等），對照組口服思密達(dá)。研究結(jié)果顯示，加味竹葉石膏湯對RE具有顯著療效，不僅能減少RE的發(fā)生，亦能降低RE的嚴(yán)重程度。其后該團(tuán)隊對竹葉石膏湯開展進(jìn)一步研究，在原方基礎(chǔ)上另加白花蛇舌草、半枝蓮等5味中藥，并采用先進(jìn)工藝將其制成復(fù)方竹葉石膏顆粒，以達(dá)清熱解毒、益氣養(yǎng)陰、燥濕和胃之效。研究結(jié)果表明復(fù)方竹葉石膏顆粒能有效降低中重度RE的發(fā)生，推延RE發(fā)生時間，縮短癥狀持續(xù)時間，并有效緩解口干咽燥、吞咽困難等癥狀［10］。劉俊德等［11］研究表明沙參麥冬湯加減（玉竹、麥冬、沙參、生地黃、扁豆、牡蠣、白花蛇舌草、炙甘草等）治療急性放射性食管損傷的總有效率明顯高于西醫(yī)對照組。劉俊波等［12］研究顯示血府逐瘀湯（柴胡、枳殼、生地黃、當(dāng)歸尾、紅花、桃仁、甘草等）可減少放療期間2級及以上RE的發(fā)生率，縮短RE癥狀持續(xù)時間，改善患者體質(zhì)量及KPS評分方面均優(yōu)于西藥對照組。周映伽等［13-14］以放療聯(lián)合口服加味桔梗湯（桔梗、甘草、天花粉、金銀花、麥冬、黃芪等）為治療組，放療聯(lián)合口服思密達(dá)為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加味桔梗湯能明顯降低RE的發(fā)生率，提高治療有效率，并且治療組KPS評分增加、疼痛改善及食欲增加情況均明顯優(yōu)于西藥對照組。楊春生等［15］研究表明增液湯加減（生地黃、玄參、麥冬、牛蒡子、牡丹皮、連翹、白及、甘草等）能降低同步放化療患者RE的發(fā)病率及炎癥反應(yīng)，延遲RE的發(fā)生時間，促進(jìn)機(jī)體免疫力恢復(fù)。

綜上研究表明，放療同時靈活運(yùn)用經(jīng)典古方加減化裁對RE的防治具有明顯優(yōu)勢，能改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，甚至可以保證放化療同時進(jìn)行以更好地控制腫瘤，進(jìn)而提高患者的生存率。

3.2 自擬驗方 自擬方是醫(yī)者根據(jù)臨床實踐經(jīng)驗，結(jié)合先賢醫(yī)家、現(xiàn)代藥理研究結(jié)果等方面的認(rèn)識所創(chuàng)制的新方，是中醫(yī)藥觀點、理論創(chuàng)新的具體體現(xiàn)，有助于擴(kuò)大藥物的使用范圍，促進(jìn)中醫(yī)藥理論的創(chuàng)新。李要軒等［16-17］以自擬清膈養(yǎng)陰湯（生黃芪、麥冬、沙參、金銀花、牡丹皮、甘草等）作為治療組用藥，對照組單純行放療。結(jié)果顯示治療組RE發(fā)生率及病變級別明顯低于對照組，RE發(fā)生時間亦顯著推遲；并且在緩解進(jìn)食疼痛、改善食欲及KPS評分方面均優(yōu)于對照組。崔珍等［18］將中晚期食管癌患者隨機(jī)分為兩組，治療組在進(jìn)行放化療的同時口服中藥解毒生肌方（黃芪、枳殼、白芍、生地黃、赤芍、丹參、浙貝母、牡丹皮、玄參、白花蛇舌草、甘草等），對照組放化療同時口服常規(guī)西藥復(fù)方制劑。結(jié)果顯示，中藥解毒生肌方較西藥復(fù)方制劑能降低中重度RE的發(fā)生率，推延RE的發(fā)生時間，縮短癥狀持續(xù)時間，改善KPS評分，且安全性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組。崔艷東［19］研究結(jié)果表明益氣滋陰解毒方（黃芪、白術(shù)、茯苓、太子參、沙參、白花蛇舌草、八月札等）能顯著降低中重度RE的發(fā)生率，臨床療效亦顯著優(yōu)于西藥常規(guī)治療。此外，朱春寧［20］的養(yǎng)陰清熱湯、陳延春等［21］的玄參甘桔湯及杜佳等［8］的清熱養(yǎng)陰利咽方協(xié)同放療均可明顯降低放療不良反應(yīng)，對RE具有一定防治作用。綜上研究顯示，自擬方藥防治RE療效確切，能顯著降低RE的發(fā)生率及疾病嚴(yán)重程度，對患者生活質(zhì)量的改善及遠(yuǎn)期療效亦具有明顯優(yōu)勢。

3.3 中藥制劑 康復(fù)新液是從美洲大蠊中提取制成的中藥制劑，具有益氣養(yǎng)陰、解毒生肌、通利血脈、抗炎鎮(zhèn)痛、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等作用。康復(fù)新液治療RE的臨床報道甚多，療效確切。段春燕等［22］研究證實康復(fù)新液能顯著降低RE的嚴(yán)重程度，推遲RE的發(fā)生時間。陳麗民等［23］研究表明，康復(fù)新液可以有效預(yù)防患者在放療期間發(fā)生RE，還可明顯減輕RE的嚴(yán)重程度，縮短RE的持續(xù)時間，對RE具有防治作用。蛋珍油是一種消化道黏膜保護(hù)劑。郭金等［24］的研究發(fā)現(xiàn)蛋珍油較常規(guī)西藥復(fù)方制劑明顯降低RE的發(fā)生率，提高治療有效率。戰(zhàn)淑珺等［25］研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液能明顯減輕食管癌患者的急性放療反應(yīng)，降低中重度RE的發(fā)生率，減少放療期間鎮(zhèn)痛藥的使用。張銳等［3］在西藥常規(guī)復(fù)方制劑基礎(chǔ)上采用痰熱清注射液及康復(fù)新液防治RE，發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)合可顯著降低2級以上RE的發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。這表明中藥制劑治療RE具有較顯著的臨床療效，有助于預(yù)防RE的發(fā)生，降低RE的病變級別，且用藥簡便，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

4 機(jī)制研究

4.1 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能 大量研究表明，中醫(yī)藥可有效降低RE的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與增強(qiáng)機(jī)體免疫功能有關(guān)。劉俊德等［11］觀察沙參麥冬湯加減對放射性食管損傷患者免疫相關(guān)性指標(biāo)的影響，發(fā)現(xiàn)患者血清中的CD3、CD8、CD4免疫相關(guān)因子含量均較治療前有所提高，治療組在改善免疫功能方面較對照組有顯著性差異。宋長亮等［26］使觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上同時口服金銀花水煎液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者血清中CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+水平顯著升高，淋巴細(xì)胞亞群結(jié)構(gòu)比例明顯優(yōu)于對照組，免疫因子IgG及補(bǔ)體C3水平亦顯著升高，表明金銀花水煎液可有效抑制放療引起的免疫功能下降，促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，進(jìn)而降低RE的發(fā)生率及發(fā)病程度。路軍章等［27］通過動物實驗研究進(jìn)一步證實放射線會導(dǎo)致RE家兔的免疫功能明顯下降，較單純照射相比，復(fù)方竹葉石膏顆?；蚩祻?fù)新液協(xié)同放療能顯著提高外周血T淋巴細(xì)胞CD4+、CD4+/CD8+及免疫因子IgG、補(bǔ)體C3的值，調(diào)節(jié)RE家兔的細(xì)胞免疫及體液免疫功能，進(jìn)而發(fā)揮對RE的防治作用。

4.2 降低炎性細(xì)胞因子表達(dá) 炎癥反應(yīng)激活是RE發(fā)生發(fā)展過程中重要的病理變化，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β 1）、γ干擾素（IFN-γ）等細(xì)胞因子所介導(dǎo)的炎性反應(yīng)與RE的發(fā)生密切相關(guān)［28］。有研究表明，降低炎性細(xì)胞因子表達(dá)可能是中醫(yī)藥防治急性放射性食管損傷的作用機(jī)制之一。周育夫等［29］研究發(fā)現(xiàn)，放療后患者血清中炎癥反應(yīng)指標(biāo)（包括TNF-α、IL-6、TGF-β1、IFN-γ）較放療前顯著升高。研究組患者放療期間同時口服清熱養(yǎng)陰護(hù)膜方湯劑（金銀花、土茯苓、白及、百合、天冬、北沙參、白花蛇舌草等），放療后發(fā)現(xiàn)患者血清中炎癥反應(yīng)指標(biāo)的含量顯著低于對照組，表明清熱養(yǎng)陰護(hù)膜方能通過降低炎性細(xì)胞因子表達(dá)，抑制炎性反應(yīng)，減輕放射線對正常食管的損傷，進(jìn)而降低RE的發(fā)生。劉俊德等［11］研究結(jié)果表明，沙參麥冬湯能調(diào)控放射性食管損傷患者血清中炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，在降低血清中TNF-α、IL-6、IL-2、IL-10等炎性因子方面較西醫(yī)對照組有顯著性差異。宋長亮等［26］研究發(fā)現(xiàn)，金銀花水煎液可有效降低TNF-α、TGF-β1、IL-6水平，降低炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)食管組織。

4.3 發(fā)揮抗氧化作用 放射線的電離作用會引起食管組織中的水分子大量分解成氧自由基，大量生成的氧自由基能引起食管黏膜發(fā)生氧化性損傷。因此，有學(xué)者認(rèn)為中醫(yī)藥能有效減輕食管的放射性損傷，其機(jī)制可能與提高機(jī)體抗氧化水平，減輕或抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。周育夫等［29］將患者隨機(jī)分為兩組，對照組單純行放療，研究組放療同時口服清熱養(yǎng)陰護(hù)膜方湯劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放療后兩組患者血清中丙二醛（MDA）、晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）的含量均顯著高于放療前，抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）的含量均顯著低于放療前，而研究組患者M(jìn)DA、AOPP的升高幅度及SOD、CAT的降低幅度均顯著低于對照組。這表明清熱養(yǎng)陰護(hù)膜方對放療過程中的氧化應(yīng)激反應(yīng)具有抑制作用。路軍章等［30］研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方竹葉石膏顆粒能夠顯著降低RE家兔食管組織中NO含量、羥自由基水平以及谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶活性，進(jìn)而抵抗放射線對家兔食管組織的氧化性損傷，發(fā)揮抗氧化作用，從而起到保護(hù)食管組織的作用。

綜上，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)是放療射線引起食管黏膜損傷的重要途徑。中醫(yī)藥對放療過程中的放射性損傷具有保護(hù)作用。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為降低炎性細(xì)胞因子表達(dá)、抑制炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能是其發(fā)揮保護(hù)作用的可能分子機(jī)制。

5 討 論

近年來中醫(yī)藥治療RE的研究取得了很大進(jìn)展，不僅從病因病機(jī)、治則治法、臨床治療等宏觀角度全面認(rèn)識了本病的發(fā)生、發(fā)展及診治，還結(jié)合病理學(xué)及分子生物學(xué)等理論探討了中醫(yī)藥的療效及作用機(jī)制。中醫(yī)治療RE方法多樣、療效確切，尤其在預(yù)防和推遲RE發(fā)生方面具有顯著優(yōu)勢，能明顯降低放療期間RE的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，延遲RE的發(fā)生時間，改善患者臨床癥狀，且毒副反應(yīng)小，患者易于接受。但仍有諸多不足之處：1）目前臨床研究多是小樣本臨床觀察，辨證分型不統(tǒng)一，療效評價亦欠規(guī)范，多以自身癥狀的改善作為療效評價指標(biāo)；2）除藥物內(nèi)服外，中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的其他治療方式研究較少；3）基礎(chǔ)研究相對較少，仍未明確RE的根本發(fā)病機(jī)制和中醫(yī)藥的基本療效機(jī)制。因此，今后應(yīng)開展多中心、大樣本的隨機(jī)、雙盲對照研究，開發(fā)更多安全有效的中醫(yī)藥治療方式，建立可靠的動物模型，加深對RE發(fā)病機(jī)制的研究，加強(qiáng)中醫(yī)藥對RE作用機(jī)制的研究，為中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用提供依據(jù)。