中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療膿毒癥研究進(jìn)展?

汪 磊 劉 陽 李 慧 陳清峰 張 宇 盧笑暉

（山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011）

膿毒癥是指因感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙［1］。膿毒癥由于其急性發(fā)作、預(yù)后差、住院費(fèi)用高，已成為影響人類生命健康的重要疾病。自古以來中醫(yī)藥就擅長治療熱證，中醫(yī)藥治療感染性發(fā)熱有其獨(dú)特的優(yōu)勢，并且往往能收到滿意的療效。近些年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥與腸道菌群有著密切的聯(lián)系，腸道菌群逐漸成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)之一。微生態(tài)制劑、菌群移植是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腸道菌群紊亂的主要措施。中醫(yī)藥在改善腸道菌群紊亂，維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面也具有一定的優(yōu)勢?，F(xiàn)就近年來中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療膿毒癥的相關(guān)研究做一綜述，以期為中醫(yī)藥防治膿毒癥提供參考。

1 膿毒癥概述

膿毒癥是危重癥患者最主要的死亡原因之一，其病理生理機(jī)制比較復(fù)雜。病原體入侵機(jī)體，激活機(jī)體的細(xì)胞免疫及體液免疫，發(fā)生促炎和抗炎反應(yīng)，釋放大量的炎性介質(zhì)導(dǎo)致膿毒癥，甚至發(fā)展為多器官功能障礙。其病理改變涉及炎癥反應(yīng)、免疫抑制、代謝紊亂、血流動力學(xué)障礙等多個(gè)方面［2-3］。目前膿毒癥的西醫(yī)治療方案主要是早期液體復(fù)蘇、抗感染、血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素、肺保護(hù)通氣等［3-4］。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)有了長足進(jìn)步，但膿毒癥患者的死亡率仍然偏高，如何治療膿毒癥改善預(yù)后是危重癥醫(yī)學(xué)亟待解決的難題。

2 腸道菌群與膿毒癥的關(guān)系

腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，人體腸道中定植著約1 000余種微生物，由3 500余種細(xì)菌構(gòu)成［5］。正常的腸道微生物群在宿主營養(yǎng)代謝、藥物代謝、維持腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)完整性、免疫調(diào)節(jié)和抵御病原體等方面發(fā)揮著特殊的功能［6］。它會在一定范圍內(nèi)保持相對動態(tài)平衡，即腸道微生態(tài)平衡，一旦腸道微生物的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，可能會引起人體各方面代謝的紊亂［7］。腸道作為體內(nèi)最大的“儲菌庫”，被認(rèn)為是膿毒癥誘發(fā)多器官功能障礙綜合征的“始動”器官。腸道菌群的多樣性和穩(wěn)定性可以增強(qiáng)宿主的防御能力。膿毒癥時(shí)腸道微環(huán)境發(fā)生改變，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞破壞、炎癥反應(yīng)及病原菌的入侵等病理變化，從而引起局部和遠(yuǎn)隔臟器的損傷［8］。腸道菌群紊亂不僅失去了保護(hù)宿主的功能，而且細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物還可加重器官損傷。研究表明膿毒癥患者腸黏膜屏障破壞、腸道菌群紊亂、腸道缺血/再灌注損傷可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，影響宿主的新陳代謝和免疫，進(jìn)而導(dǎo)致膿毒癥急性腎損傷的發(fā)生和發(fā)展［9］。

3 膿毒癥的中醫(yī)認(rèn)識

中醫(yī)并沒有與膿毒癥相對應(yīng)的病名，但根據(jù)其主要臨床表現(xiàn)，多將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“溫病”“熱病”等范疇。關(guān)于膿毒癥的病因病機(jī)，王今達(dá)教授［10］認(rèn)為是邪毒入侵或各種創(chuàng)傷導(dǎo)致正邪交爭、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實(shí)，并概括為“三證”，即毒熱證、瘀血證、急性虛證。張?jiān)扑傻龋?1］認(rèn)為溫毒內(nèi)蘊(yùn)是其主要病因，正氣虧虛為其基礎(chǔ)病機(jī)，瘀血內(nèi)結(jié)是其重要病理。劉清泉教授［12］認(rèn)為氣陰兩虛、陰竭陽脫是膿毒癥的病機(jī)之本，毒邪內(nèi)蘊(yùn)是膿毒癥的重要發(fā)病基礎(chǔ)，內(nèi)陷營血是膿毒癥的主要病變層次，瘀滯絡(luò)脈是膿毒癥的重要病位。王宜艷等［13］認(rèn)為毒邪為致病之因，瘀為膿毒癥發(fā)病過程之病理機(jī)轉(zhuǎn)，正氣虧虛是膿毒癥發(fā)病之本?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云“邪之所湊，其氣必虛”，正氣虧虛貫穿于膿毒癥發(fā)病過程的始終，并在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中起著決定作用。虛實(shí)夾雜是膿毒癥的致病特點(diǎn)，毒、熱、虛、瘀、痰等致病因素互為因果，膠結(jié)不解，變證叢生，損傷臟腑。

4 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療膿毒癥

4.1 單味中藥

中醫(yī)藥從整體觀念和陰陽制衡出發(fā)調(diào)節(jié)臟腑失調(diào)，與腸道微生態(tài)平衡的觀點(diǎn)不謀而合。近年來，有許多學(xué)者開展中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群的研究，以冀為中醫(yī)藥治療膿毒癥等疾病尋找突破口，目前也取得了一些成績。其中單味中藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療膿毒癥的研究，以大黃、金汁最具代表性。

4.1.1 大黃 大黃藥用歷史悠久，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂“大黃可蕩滌胃腸，攻下瀉火，清熱解毒，推陳致新，安和五臟”。大黃能改善胃腸黏膜的血流灌注，拮抗炎癥反應(yīng)，抑制腸道細(xì)菌及對抗內(nèi)毒素等，達(dá)到保護(hù)胃腸黏膜，防止腸道菌群移位的目的［14］。黃光偉等［15］給予膿毒癥大鼠大黃藥液灌胃治療，相比模型組，大腸桿菌、雙歧桿菌含量增加，總厭氧菌含量和厭氧/需氧比值均有所回升，菌群紊亂好轉(zhuǎn)，認(rèn)為大黃可以促進(jìn)膿毒癥大鼠腸蠕動，促進(jìn)優(yōu)勢菌的生長，抑制需氧菌的過度繁殖。翟璐等［16］研究顯示大黃可以下調(diào)水通道蛋白表達(dá)產(chǎn)生瀉下作用，促進(jìn)游離菌排泄，減少細(xì)菌移位及有毒物質(zhì)的產(chǎn)生，從而糾正腸道菌群平衡，保護(hù)腸道生物屏障治療膿毒癥。于彤彧等［17］通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)大黃可調(diào)控膿毒癥大鼠結(jié)腸緊密連接蛋白表達(dá)保護(hù)腸黏膜屏障，從而抑制腸道細(xì)菌移位。

4.1.2 金汁 金汁又名金水或糞清，其用于治療熱證、腹瀉等疾病有著悠久的歷史。葉天士在《溫?zé)嵴摗分兄赋觥盃I分受熱，則血液受劫……若加煩躁、大便不通，金汁亦可加入”。金汁在溫病領(lǐng)域發(fā)揮其“解百毒，降陰火”的作用，其適應(yīng)證往往是爛喉痧、大頭瘟、鼠疫、腦膜炎等熱勢急迫，病情危重之證，金汁的運(yùn)用有利于迅速切斷疫癘之毒以防蔓延［18］。許建峰等［19］認(rèn)為金汁能夠減少腸道中具核梭桿菌和壞死梭桿菌的豐富度，治療膿毒癥等急危重癥。最新的研究表明中藥金汁可以減少脂多糖造模小鼠血清脂多糖和腫瘤壞死因子-α水平，改善腸上皮細(xì)胞之間的緊密連接，修復(fù)受損的腸黏膜屏障，并且能夠提高腸道菌群的多樣性，改善腸道微生態(tài)，降低模型小鼠的死亡率［20］。

4.1.3 姜黃 姜黃中的姜黃素具有多種藥理活性，包括抗腫瘤、抗炎、抗氧化等藥理作用［21］。胡煒等［22］對SAP模型大鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可增加SAP大鼠腸道菌群的多樣性和豐富性，調(diào)控微生物生態(tài)平衡，增加益生菌群的含量，降低有害菌群的定植能力，從而達(dá)到保護(hù)腸道的作用。張永虎等［23］研究顯示姜黃素可以通過抑制TLR4/NF-κB信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低膿毒癥大鼠血清炎癥反應(yīng)以及小腸組織氧化損傷，改善膿毒癥大鼠腸屏障功能障礙，防止腸道菌群透過腸黏膜進(jìn)入血液，從而減輕大鼠膿毒癥相關(guān)的急性腸損傷。

4.2 中藥復(fù)方

膿毒癥的病因病機(jī)與熱、毒、虛、瘀密切相關(guān)，在疾病的不同階段，其證素特點(diǎn)有所差異，選方用藥須謹(jǐn)守病機(jī)。單一的治法常常難以奏效，需要多法并用才能發(fā)揮最大療效。中醫(yī)復(fù)方在整體觀和辨證論治指導(dǎo)下，扶正祛邪，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，有利于機(jī)體恢復(fù)平衡狀態(tài)。

4.2.1 清熱劑 膿毒癥患者腸道菌群移位，大量內(nèi)毒素產(chǎn)生釋放入血，容易導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征。宋媛等［24］研究表明，大承氣沖劑能減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，減輕腸黏膜屏障功能障礙，減少腸道細(xì)菌移位和內(nèi)毒素吸收入血。王麗輝等［25］研究發(fā)現(xiàn)桃仁承氣湯可抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信號通路，減輕炎癥反應(yīng)，修復(fù)小腸黏膜組織損傷，恢復(fù)受損腸道免疫及蠕動功能，對腸黏膜屏障功能及腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有保護(hù)作用。趙鋒利等［26］研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)胃承氣湯能調(diào)節(jié)Th1/Th2淋巴細(xì)胞比例的平衡，從而調(diào)控抗炎和促炎因子的釋放，增加對移位細(xì)菌的滅殺，改善腸源性膿毒癥。任鈺鑫等［27］實(shí)驗(yàn)表明清瘟敗毒飲和涼膈散能改善腸黏膜損傷情況，控制細(xì)菌和毒素移位，有利于減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征和減少多器官功能障礙綜合征的發(fā)生。

4.2.2 益氣活血?jiǎng)?膿毒癥往往表現(xiàn)為邪毒熾盛，正氣已虛。張棟等［28］認(rèn)為毒熱內(nèi)蘊(yùn)、氣虛血瘀是膿毒癥的基本病機(jī)，解毒益氣活血法是最基本最關(guān)鍵的法則。楊廣等［29］指出血瘀與腸功能障礙貫穿于膿毒癥全過程，微循環(huán)障礙是膿毒癥腸功能障礙的重要機(jī)制，活血化瘀法可改善膿毒癥腸功能障礙。黃鑫［30］研究表明，通冠膠囊（由黃芪、丹參、水蛭、冰片組成）可以通過改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)和比例，調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡，而調(diào)控Treg細(xì)胞水平和NLRP3炎癥小體相關(guān)蛋白表達(dá)水平，恢復(fù)促炎和抗炎因子的平衡，從而發(fā)揮治療膿毒癥心肌病的作用。

4.2.3 溫里劑 目前膿毒癥的中醫(yī)治療多以清熱解毒、通腑攻下、益氣活血為主，而忽視了危重癥患者疾病后期或陽氣衰敗的病理因素，而且老年患者本身多見陽氣不足，不可一味采用大劑量寒涼劑或其他攻伐藥物。Wanqiu Wang等［31］采用盲腸結(jié)扎穿孔手術(shù)（CLP）建立小鼠膿毒血癥模型，用16SrDNA進(jìn)行腸道菌群測序，發(fā)現(xiàn)四逆湯（制附子、干姜、炙甘草）有助于恢復(fù)CLP造模小鼠腸道微生物的豐度，調(diào)節(jié)腸道微生物群的功能，從而有效改善膿毒癥小鼠的組織損傷和炎癥反應(yīng)。

4.3 中醫(yī)外治

針灸是中醫(yī)的獨(dú)特治療方法之一，通過刺激機(jī)體穴位，產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用，簡便效廉，安全性高。一項(xiàng)針灸治療膿毒癥患者的療效和安全性的系統(tǒng)評價(jià)顯示，針灸可以改善膿毒癥患者的胃腸道功能，為膿毒癥的治療開辟一個(gè)新方向［32］。針灸治療能有效改善膿毒癥患者的胃腸道癥狀，升高胃動素水平，降低胃泌素水平，有效改善胃腸功能［33］，調(diào)節(jié)腸道菌群［34］。王曉鵬［35］研究證實(shí)針刺膿毒癥患者的上脘、中脘、下脘、雙側(cè)天樞、雙側(cè)足三里、雙側(cè)陽陵泉可以改善胃腸動力，促進(jìn)胃腸內(nèi)容物的排泄，降低腹腔壓力，一定程度上預(yù)防腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素的移位，減少引起其他臟器進(jìn)一步衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。王龍等［36］采用針刺足三里治療膿毒癥，可改善腸道菌群生態(tài)失調(diào)，減少腸道細(xì)菌內(nèi)毒素易位，改善胃腸道功能，并阻止血流動力學(xué)紊亂，避免腸道淤血壞死，對膿毒性休克的預(yù)防具有積極作用。有研究表明［37］，電針也可以調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮腸道保護(hù)作用。

中醫(yī)外治歷史悠久、療效獨(dú)特、作用迅速。研究顯示［38］，艾灸能夠通過修復(fù)受損的腸黏膜組織、調(diào)節(jié)腸道微生物和腸黏膜免疫發(fā)揮腸道保護(hù)作用。黃文婷［39］采用穴位艾灸膿毒癥患者神闕、中脘、關(guān)元、雙側(cè)天樞、雙側(cè)足三里，可糾正腸道菌群失調(diào)，降低腹內(nèi)壓，促進(jìn)胃腸功能的恢復(fù)，有效改善患者營養(yǎng)狀況，降低病情危重程度。

5 結(jié) 語

許多研究表明，中醫(yī)藥能夠維持腸道微生態(tài)平衡，防止菌群移位，避免誘發(fā)內(nèi)毒素血癥，對防治膿毒癥具有極其重要的意義。中醫(yī)藥對腸道菌群的作用是多層次、多途徑的，厘清中藥復(fù)方的藥效學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，加強(qiáng)中藥單體及其有效成分干預(yù)腸道菌群的作用機(jī)制研究，仍是目前亟待解決的課題。借助于現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)，深入細(xì)致地挖掘膿毒癥與腸道菌群的中醫(yī)藥內(nèi)涵，運(yùn)用高通量測序技術(shù)及宏基因組學(xué)研究膿毒癥不同時(shí)期或不同證候的腸道菌群特點(diǎn)及其對應(yīng)關(guān)系，或?qū)⒂兄谖覀兏玫剡\(yùn)用中醫(yī)藥治療膿毒癥及其并發(fā)癥。