兒童重癥甲型流感合并急性壞死性腦炎1例報(bào)告

煙海麗 馬春英 彭獻(xiàn)華 龐飛 李升 賈天明 衛(wèi)建輝

作者單位：1.472000 河南 三門峽，三門峽市中心醫(yī)院兒童重癥醫(yī)學(xué)科；2.450000 鄭州，鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院

壞死性腦炎是指腦組織的局部炎癥，主要以腦組織的壞死為主，周邊可有膠質(zhì)增生，其通常由細(xì)菌、病毒或者霉菌等感染引起，是臨床上最嚴(yán)重的腦部感染性疾病，其死亡率高達(dá)70%～90%[1-2]。該病具有起病急驟、病情進(jìn)展快，極易合并多臟器功能衰竭、無特異性藥物治療、病死率高等特點(diǎn)，多見于兒童。兒童是流行性感冒的易感人群，也是重癥流感的高危人群[3]，而重癥流感中的一少部分可急速進(jìn)展為壞死性腦炎。因此，早期準(zhǔn)確診斷及有效治療對預(yù)后至關(guān)重要。目前，本病的早期發(fā)現(xiàn)、精確診治仍有巨大困難，預(yù)后較好者非常罕見。我科成功救治的1例表現(xiàn)不典型的兒童重癥甲型流感合并急性壞死性腦炎患兒?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患兒，女，4歲6月，以“發(fā)熱伴流涕2 d，間斷肢體抽搐1 d”為代主訴于2019年12月23日收入我科?；純河谌朐呵? d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，測體溫38.6 ℃，伴流涕，偶有咳嗽，無咳痰，無寒戰(zhàn)，無惡心及嘔吐，無頭暈頭痛，無腹瀉、無皮疹等癥狀，以“普通感冒”予以退熱、抗感染等治療后癥狀無緩解。1 d前，患兒突然出現(xiàn)寒戰(zhàn)，面部皮膚潮紅，測體溫最高達(dá)42.0 ℃，后出現(xiàn)肢體抽搐，進(jìn)而意識喪失，表現(xiàn)為呼之不應(yīng)，上肢屈曲，下肢僵直，雙眼上翻，口角流涎，口唇紫紺，就診于診所后予以苯巴比妥鈉注射液100 mg肌注后抽搐緩解。數(shù)分鐘后再次出現(xiàn)肢體抽搐，進(jìn)而處于淺昏迷狀態(tài)，二便失禁。急診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，急查甲型流感病毒抗原陽性，血沉、C反應(yīng)蛋白、肝功能中轉(zhuǎn)氨酶以及乳酸脫氫酶均明顯增高，予以帕拉米韋抗病毒、靜注人免疫球蛋白沖擊治療1次，患兒癥狀無減輕。為求進(jìn)一步治療，急診轉(zhuǎn)入我院兒童重癥醫(yī)學(xué)科。患兒平時(shí)身體健康，系第1胎足月順產(chǎn)，否認(rèn)有缺血缺氧性腦病史，無外傷史，無毒物接觸史，無食物與藥物過敏史。否認(rèn)有遺傳性疾病家族史。入院查體：體溫38.3 ℃，脈搏132次/min，呼吸32次/min，體重16 kg，血壓127/77 mmHg，發(fā)育適齡，營養(yǎng)一般，處于深昏迷，對聲音和疼痛刺激物無反應(yīng)，不能配合體格檢查，Glasgow評分3分(睜眼1分、言語1分、運(yùn)動(dòng)1分)。全身皮膚蒼白，無皮疹，無出血點(diǎn)或瘀斑，四肢末端略涼。頭顱五官無畸形，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3.0 mm，對光反射消失。耳廓無畸形，外耳道無異常分泌物，鼻腔有少量清水樣液體，鼻導(dǎo)管吸氧下口唇紅潤，口周無紫紺。頸軟，無強(qiáng)直和抵抗，胸廓對稱無畸形，兩肺呼吸運(yùn)動(dòng)略深快，雙肺聽診呼吸音粗，可聞及濕啰音及痰鳴音。心前區(qū)無異常搏動(dòng)，心界不大，心率132次/min，心律齊有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，肝脾肋下部位未觸及，腸鳴音1次/min。四肢無畸形，四肢末端略涼，指趾端發(fā)紺，四肢肌張力高，肢體肌力0級。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：壓眶無反應(yīng)，角膜反射消失，腹壁反射、膝腱反射、跟腱反射均未引出，腦膜刺激征陰性，雙側(cè)巴氏征陽性，克氏征、布氏征陰性。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)中白細(xì)胞13.13×109/L，中性粒細(xì)胞百分比91.5%，淋C反應(yīng)蛋白11.24 mg/L，降鈣素原55.05 ng/L；甲型流感病毒抗原陽性；凝血系列中D二聚體＞80 mg/mL、凝血酶原時(shí)間34.6 s、凝血酶原活動(dòng)度17%、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率3.14、纖維蛋白原0.67 g/L(危急值)、部分凝血活酶時(shí)間64.9 s、凝血時(shí)間38.4 s；N端腦鈉肽前體6 807 pg/mL；肝功能中總膽紅素25.0 μmol/L、直接膽紅素16.24 μmol/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶9 160 U/L(危急值)、谷草轉(zhuǎn)氨酶15 200 U/L、總蛋白65.6 g/L、白蛋白31.6 g/L；腎功能中尿素氮13.74 mol/L、肌酐132.0 μmol/L；電解質(zhì)中鈣1.90 mmol/L；心肌酶譜中乳酸脫氫酶33 000 U/L、肌酸激酶1 860 U/L(危急值)、肌酸激酶同工酶105 U/L、肌紅蛋白502.0 ng/mL；空腹血糖5.6 mmol/L；血?dú)夥治?氣管插管后呼吸機(jī)輔助呼吸)結(jié)果中血乳酸(Lac)5.5 mmol/L、pH=7.248、PCO222.9 mHg、PO2183 mHg、SaO299.5%、HCO3-10.0 mmHg、ABE 15.8 mmol/L；血培養(yǎng)鑒定無細(xì)菌生長；尿常規(guī)：隱血(+++)，尿蛋白(++)；腦脊液常規(guī)和生化結(jié)果為正常范圍。

1.3 輔助檢查 顱腦磁共振顯示急性壞死性腦炎。腦電圖示重度異常腦電圖：彌漫性中高幅2.3～3 c/s大慢波為主，彌漫性大腦皮質(zhì)損害。經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)提示腦血管痙攣。

2 治療

入科后以“兒童重癥甲型流感、病毒性腦炎”立即予以呼吸機(jī)(VC模式)輔助呼吸并吸氧8 d后撤機(jī)，繼續(xù)吸氧。帕拉米韋抗病毒與頭孢曲松鈉抗感染治療14 d，果糖注射液降顱壓，磷酸肌酸鈉營養(yǎng)心肌、復(fù)方甘草酸苷保肝等保護(hù)各臟器和改善各臟器功能，肝素鈉抗凝，血液凈化清除炎癥因子、輸注紅細(xì)胞及冷沉淀和新鮮冰凍血漿糾正貧血和改善凝血功能障礙，補(bǔ)充人血丙種球蛋白，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。尼莫地平注射液擴(kuò)張腦血管以解除血管痙攣及營養(yǎng)腦組織等對癥支持治療。治療1周后患兒由深昏迷轉(zhuǎn)入昏睡狀態(tài)，定向力不清，記憶力近于喪失，間斷出現(xiàn)自發(fā)性去大腦強(qiáng)直發(fā)作，予以苯巴比妥鈉注射液、咪達(dá)唑侖注射液鎮(zhèn)靜等對癥治療后未再發(fā)作。2周后偶有微笑、簡單言語問答，可進(jìn)流食、軟食并且無嗆咳、嘔吐，生命體征正常且較平穩(wěn)，心肺腹部無異常，四肢肌張力略高，肌力正常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽性體征。復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、肝腎功能、心肌酶譜及血?dú)夥治龅冉Y(jié)果基本正常。顱腦MR示左側(cè)額葉皮層局限水腫、腦電圖及經(jīng)顱多普勒超聲均較前顯著好轉(zhuǎn)。經(jīng)多學(xué)科會診并參閱復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)后臨床診斷：①兒童重癥甲型流感、病毒性腦炎、急性壞死性腦炎；②彌漫性血管內(nèi)凝血；③呼吸衰竭；④心力衰竭；⑤腎功能不全；⑥急性肝臟損；⑦膿毒血癥[4-6]。患兒出院后一直進(jìn)行?？瓶祻?fù)治療至今，定期隨訪，末次電話隨訪2020年9月29日，家屬訴患兒整體情況穩(wěn)定，生命體征正常且平穩(wěn)，言語欠流利，反應(yīng)稍遲鈍，認(rèn)知功能和記憶功能略差，四肢活動(dòng)可但功能稍差，進(jìn)食時(shí)無嗆咳，睡眠可，大小便無失禁。

3 討論

壞死性腦炎是臨床上最嚴(yán)重的腦部感染性疾病，其死亡率高達(dá)70%～90%，其壞死部位主要局限于額葉、顳葉及頂葉，枕葉極少見，以皮質(zhì)及其以下的白質(zhì)損害顯著，受到損害的組織易形成囊腫。壞死性腦炎是流行性感冒，特別是重癥流感的最嚴(yán)重的并發(fā)癥，是病情進(jìn)展的最后階段。兒童是重癥流感的高危人群，在中重度流感患兒中約1/3會出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，危重癥流感病死率為30%～50%[7]。重癥流感的診斷是在確診為流感的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)下列情況的一種或者一種以上者：①神志改變，反應(yīng)遲鈍、嗜睡、煩躁、驚厥等；②呼吸困難和(或)呼吸頻率增快；③嚴(yán)重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)；④出現(xiàn)少尿、無尿及急性腎損傷；⑤低血壓；⑥動(dòng)脈血氧分壓降低或者氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)＜300 mmHg；⑦胸部X線顯示雙側(cè)或者多肺葉浸潤影，或者入院48 h內(nèi)肺部浸潤影擴(kuò)大≥50%；⑧肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CKMB)等酶的水平迅速增高；⑨原有基礎(chǔ)疾病明顯加重，出現(xiàn)臟器功能不全或者衰竭。流感病毒的實(shí)驗(yàn)室檢測方法有病毒抗原檢測、核酸檢測以及血清抗體檢測。常見的致病因素：缺氧、各種中毒、嚴(yán)重顱腦外傷、腦膜炎/腦炎、敗血癥、代謝紊亂、先天遺傳性代謝病、驚厥性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病、風(fēng)濕性疾病等。當(dāng)確診為流感患兒出現(xiàn)高熱、抽搐時(shí)，應(yīng)高度疑診為流感相關(guān)的病毒性腦炎和(或)重癥流感，盡早評估神經(jīng)系統(tǒng)損害如流感相關(guān)性腦損傷，檢查以腦脊液檢查及腦電圖為首選，并優(yōu)先選用頭顱磁共振(MRI)[8]。本病需與Reye氏綜合征、Leigh病、流行性腦脊髓膜炎、化膿性腦膜炎、急性出血性休克性腦病、變態(tài)反應(yīng)性腦炎、森林性腦炎、顱內(nèi)腫瘤、急性播散性腦脊髓炎等進(jìn)行鑒別。

本例患兒以“發(fā)熱伴流涕”為首發(fā)癥狀發(fā)病，以“普通感冒”治療，后病情急劇惡化，出現(xiàn)多次肢體抽搐，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)意識喪失，處于昏迷狀態(tài)，化驗(yàn)甲型流感病毒抗原陽性，因病情危重未能在第一時(shí)間進(jìn)行腦脊液檢查、腦電圖和頭顱CT/MRI，但已經(jīng)合并肺臟、腦、心臟、腎臟、肝臟損傷等，并且提示預(yù)后較差，故此緊急情況予以搶救性對癥支持治療，以最大限度地挽救生命。我們基于上述病情情況分析后認(rèn)為，患兒處于學(xué)齡期其機(jī)體免疫功能相對低下，且不排除被周圍有流行性感冒病史者傳染，而流行性感冒的主要致病菌是流感病毒，結(jié)合化驗(yàn)中甲型流感病毒抗原檢測結(jié)果陽性可證實(shí)患兒為甲型流感病毒感染引起的流行性感冒。隨著病情的進(jìn)一步進(jìn)展，合并了病毒性腦炎，腦脊液檢查結(jié)果也佐證了病毒性腦炎的診斷，但由于某些因素，患兒病情惡化，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，進(jìn)而導(dǎo)致多臟器嚴(yán)重?fù)p傷及功能衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)損害、凝血功能障礙等等，最終形成了急性壞死性腦炎。患者在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)多器官急性嚴(yán)重?fù)p傷及功能衰竭、多系統(tǒng)損害，一方面是流感病毒本身的毒力作用，另一方面是全身炎癥反應(yīng)，甚至是炎癥風(fēng)暴的結(jié)果?；純翰∏檫M(jìn)展中出現(xiàn)的肢體抽搐、昏迷、去大腦強(qiáng)直發(fā)作等，我們認(rèn)為與急性嚴(yán)重的感染導(dǎo)致顱內(nèi)感染引起雙側(cè)大腦半球腫脹、顱內(nèi)壓增高，從而影響腦部血液循環(huán)和腦脊液重新分布，形成顯著的占位效應(yīng)，進(jìn)而壓迫腦干、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等密切相關(guān)。這與文獻(xiàn)報(bào)道相一致[9-10]。

我們查閱復(fù)習(xí)壞死性腦炎相關(guān)文獻(xiàn)[11-13]。上世紀(jì)五十年代國外學(xué)者Crawlford以及Robinson對壞死性腦炎的病例進(jìn)行報(bào)道。上世紀(jì)六十年代的國內(nèi)學(xué)者盧亮等成功診治1例壞死性腦炎，并通過尸解進(jìn)行病理診斷最終確診。1983年，孫秀麗、趙基恩治療1例臨床表現(xiàn)十分復(fù)雜的病毒性腦炎患者，經(jīng)過尸解證實(shí)為壞死性腦炎。我們診治的本例臨床表現(xiàn)、病情變化的規(guī)律，以及病原學(xué)檢測、顱腦影像學(xué)等均與上述文獻(xiàn)報(bào)道十分相似，本病例患兒經(jīng)治療后生命體征正常并且穩(wěn)定，神志部分恢復(fù)，無法進(jìn)行病理診斷，但我們綜合分析后一致認(rèn)為診斷壞死性腦炎是明確的、成立的。

綜上所述，壞死性腦炎是流行性感冒最嚴(yán)重的急危重癥、最常見死因，其救治的成功率極低，重癥甲型流感合并壞死性腦炎預(yù)后較好更是罕見。因此，及時(shí)、早期精準(zhǔn)診斷至關(guān)重要，科學(xué)精準(zhǔn)施治直接影響預(yù)后。