兒童腎病患者臨床及病理特征

李義敏，祝勝郎，陳結(jié)慧，徐丹丹，林海雁，姚少鵬

1.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳南山醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東深圳 518052

腎小球疾病是兒童腎臟疾病的常見病因，據(jù)報(bào)道兒童中CKD的患病率約每百萬(wàn)兒童中有15～74.7例，且分別占全世界兒童CKD和ESKD的5%～14%和15%～29%[1]。而2016年世界腎臟日的重點(diǎn)是兒童腎臟疾病，有報(bào)告稱[2]，兒童腎臟疾病是未來(lái)慢性腎病的危險(xiǎn)因素，有腎臟病史，但在兒童時(shí)期未發(fā)展為CKD的成年人發(fā)生終末期腎病(ESRD)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。臨床醫(yī)生應(yīng)注意有兒童腎臟病史的年輕人，警惕其患CKD的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上，兒童期的慢性腎病常導(dǎo)致繼發(fā)于腎臟的腎外并發(fā)癥，不僅會(huì)導(dǎo)致兒童期的大量發(fā)病率和病死率，而且還會(huì)導(dǎo)致兒童期以外的醫(yī)學(xué)問題。應(yīng)密切關(guān)注高危兒童，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟疾病的早期跡象，提供有效的預(yù)防或治療。兒童的腎活檢中，因?yàn)閮和哪I臟體積偏小，而且兒童在操作過(guò)程中的配合程度不高，因此兒童的腎活檢并不容易進(jìn)行。基于此對(duì)我國(guó)兒童腎病臨床及病理特征綜述。

1 基本情況

兒童腎臟病一般男性占主導(dǎo)，即男孩更容易患主要的腎小球疾病，支持這一觀點(diǎn)的是，是在研究中觀察到，與女孩相比，男孩患MCD和IgA腎病的風(fēng)險(xiǎn)更高[3-6]。同時(shí)，青少年占兒童腎小球疾病患者的大多數(shù)，這可能是由于較大的兒童更容易接受腎活檢,但是年齡有越來(lái)越小的趨勢(shì)，上海報(bào)道2歲腎活檢比例升高，目前最小行腎穿刺活檢的患兒為出生后20 d[6]。有關(guān)學(xué)者[3]研究報(bào)告稱，11年間我國(guó)腎活檢數(shù)逐年遞增[3]，這可能與活檢實(shí)踐模式的演變和活檢適應(yīng)證的擴(kuò)大有關(guān);越來(lái)越多的醫(yī)院，尤其是低水平的醫(yī)院提供活組織檢查、活檢的可負(fù)擔(dān)性越來(lái)越高、病理實(shí)驗(yàn)室的增加均使腎活檢數(shù)增加；且活檢人數(shù)南方多于北方，可能與南方經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)，思想觀念開放有關(guān)。

微小病變型腎病在男孩中更容易診斷，而狼瘡性腎炎在女孩和青少年中更常見。與男孩相比，女孩被診斷為微小病變型腎病、IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化的頻率更低，而狼瘡腎炎、膜性腎病在女孩中更容易診斷。過(guò)敏性紫癜性腎炎、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎無(wú)差別。有報(bào)道指出[3-6]狼瘡腎炎常見于12～18歲，且兒童時(shí)期狼瘡腎炎患病率低于成人，可能與性激素有關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)

腎病綜合征在腎活檢中最常見是微小病變型腎病、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化、狼瘡腎炎、乙肝相關(guān)腎炎,而蛋白尿與共存血尿中IgA腎病患者最常見、其后為系膜增生性腎小球腎炎、紫癜性腎炎、Alport腎病。薄基底膜腎病患者以單純血尿?yàn)橹鳌Ｎ⑿〔∽兪悄I病綜合征的主要病因，其次是IgAN和膜性腎病。IgAN是蛋白尿最常見的原因，同時(shí)伴有血尿。HSPN是無(wú)腎病綜合征蛋白尿最多見的病因，其次是系膜增生性腎炎和狼瘡性腎炎。以單純血尿?yàn)楸憩F(xiàn)的患兒中，系膜增生性腎小球腎炎、薄基底膜腎病、IgA腎病較其他腎小球疾病更為常見。微小病變型腎病、狼瘡腎炎和毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎炎在AKI患者中更為常見。IgA腎病、增生性硬化腎炎、局灶節(jié)段腎小球硬化是慢性腎病患者的主要病因。

臨床病理相關(guān)性在不同性別和不同年齡略有不同。例如，微小病變型腎病是導(dǎo)致男孩AKI的最常見的腎小球病變，而女孩中則是狼瘡腎炎。紫癜性腎炎是導(dǎo)致年輕患者蛋白尿的主要原因，而系膜增生性腎炎在青少年蛋白尿患者中更為常見。

了解腎臟疾病的流行病學(xué)及其臨床和組織病理學(xué)特征對(duì)臨床實(shí)踐提供有用信息至關(guān)重要。疾病譜構(gòu)成：在研究期間，兒童腎小球病的組成發(fā)生了顯著改變。大型分析提示72%的患者為原發(fā)性腎小球疾病，23%的患者被診斷為繼發(fā)性腎小球疾病，4%的患者被診斷為遺傳性腎病，0.5%的患者被診斷為未分類腎小球疾病[7]。最常見的兒童腎小球疾病是MCD，其次是IgAN、HSPN、系膜增生性腎炎和狼瘡性腎炎。不同國(guó)家兒童腎小球疾病的頻譜不同，來(lái)自美國(guó)的幾項(xiàng)研究報(bào)告了在成人和兒童腎小球疾病中相當(dāng)高比例的FSGS，MPGN是印度最多見的腎小球疾病，而IgAN是韓國(guó)最多見，在中國(guó)進(jìn)行的幾項(xiàng)研究表明，MCD或IgAN被確定為最多見的兒童腎小球疾病[3-6]。在不同國(guó)家的研究中，小兒腎小球疾病譜的差異可能是由于活檢適應(yīng)證、患者轉(zhuǎn)診和不同腎病的種族傾向的不同。

該研究觀察到IgAN、微小病變、紫癜性腎炎和膜性腎病的比例上升，而FSGS、感染后腎炎、HBV-GN的比例下降。隨著時(shí)間的推移，微小病變比例的增加可能部分是由于更廣泛地使用電子顯微鏡，從而導(dǎo)致光學(xué)顯微鏡診斷的比例下降。紫癜性腎炎比例呈上升趨勢(shì)，可能是變應(yīng)性紫癜和孤立性血尿患兒轉(zhuǎn)診模式和活檢態(tài)度改變的結(jié)果?？紤]到一些患有紫癜和無(wú)癥狀的泌尿系統(tǒng)異常的患者是皮膚科醫(yī)生而不是腎臟科醫(yī)生進(jìn)行首診，醫(yī)生愿意活檢可以明顯改變活檢率和疾病的比例。IgAN與HSPN有相似病理表現(xiàn)，但治療不同，臨床應(yīng)注意鑒別。雖然膜性腎病不是兒童常見的腎小球疾病，但研究表明[4]，我國(guó)膜性腎病兒童比例上升，明顯高于西方國(guó)家。在研究期間，膜性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和鑒別沒有實(shí)質(zhì)性的變化，而且95%的研究對(duì)象是漢族人。腎活檢指征、診斷標(biāo)準(zhǔn)或遺傳變異的改變不太可能解釋膜性腎病的改變模式，可能為環(huán)境污染所致。感染后腎炎減少，可能與醫(yī)療水平進(jìn)步相關(guān)。HBV-GN比例下降，可能與我國(guó)乙肝疫苗普及有關(guān)[8-10]。

腎活檢是腎病患兒確診決定性步驟。在許多醫(yī)院，兒童腎臟活檢的數(shù)量相對(duì)較低，因?yàn)樵S多腎臟學(xué)家和兒科醫(yī)生的傳統(tǒng)觀點(diǎn)是，活檢與不可接受的高并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。對(duì)進(jìn)行腎活檢持懷疑態(tài)度往往是因?yàn)榇嬖诓l(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的不確定性，盡管使用超聲引導(dǎo)的降低了并發(fā)癥的發(fā)生率，提高了安全性，但腎臟活檢仍可能出現(xiàn)一些并發(fā)癥，因此不應(yīng)草率。腎活檢后最多見的并發(fā)癥為血尿，而嚴(yán)重并發(fā)癥，如：腎周或腹膜后出血的所導(dǎo)致血紅蛋白降低超過(guò)10%或血腫大小超過(guò)2.5 cm寬、腎盂和膀胱出血、穿刺部位動(dòng)靜脈瘺(有無(wú)出血)罕見[11-12]。綜上，腎活檢術(shù)是一種行之有效的兒童腎活檢方法，但存在一定的并發(fā)癥發(fā)生率，對(duì)此需提高警惕。

3 免疫

患有CKD或ESKD的兒童，包括正在接受透析或腎臟移植的兒童，在免疫接種后可能會(huì)出現(xiàn)免疫應(yīng)答降低或免疫持續(xù)時(shí)間縮短的情況，從而增加了患相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)[13]。無(wú)論是特定的疾病狀態(tài)(狼瘡腎炎，腎病綜合征，透析，或腎臟移植)或他們的后續(xù)治療導(dǎo)致次優(yōu)免疫率延遲或錯(cuò)過(guò)免疫，患有慢性腎病的兒童應(yīng)該接受由疾病控制和預(yù)防中心發(fā)布的推薦的兒童免疫接種，但接受免疫抑制藥物治療的患者應(yīng)除外體內(nèi)活病毒。對(duì)乙型肝炎和肺炎球菌的免疫需要特別的注意，在接受透析的患者，特別是血液透析的患者，由于接種疫苗效果不佳或免疫反應(yīng)迅速減弱，有感染乙肝的風(fēng)險(xiǎn)。如果疫苗接種后監(jiān)測(cè)沒有出現(xiàn)保護(hù)性抗體，則應(yīng)重新進(jìn)行接種。如果患者仍然沒有免疫力，那么不建議進(jìn)一步嘗試免疫。

4 生長(zhǎng)發(fā)育

對(duì)患有慢性腎病的嬰幼兒提供足夠的熱量支持非常重要，因?yàn)闋I(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)生長(zhǎng)和神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育有重要影響。雖然在成年慢性腎病患者中對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀況有較深研究，但關(guān)于兒童慢性腎病的數(shù)據(jù)有限，3個(gè)主要的病理生理特征：厭食癥、熱量不夠、能量損耗提高、肌肉萎縮，此外還有全身炎癥、神經(jīng)肽信號(hào)失調(diào)。透析患者的低蛋白血癥和營(yíng)養(yǎng)不良是這類患者病死率的預(yù)測(cè)。厭食癥,特別是在嬰兒,可能與口味不一、口服食物厭惡、胃食管反流、激素分泌改變（瘦素和生長(zhǎng)激素釋放多肽）有關(guān)。積極的營(yíng)養(yǎng)管理與合格的營(yíng)養(yǎng)師是至關(guān)重要的。飲食調(diào)整應(yīng)該根據(jù)患者不同而不同，可能包括熱量、蛋白質(zhì)、脂肪、鈉、鉀、鈣、磷和液體攝入量的改變。患兒最好通過(guò)增加碳水化合物或脂肪來(lái)源來(lái)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，否則需要放置胃造瘺管，尤其是在嬰兒和幼兒，因?yàn)橥ǔＰ枰幬锘蜻B續(xù)輸液來(lái)提供足夠的營(yíng)養(yǎng)、液體或藥物。線性生長(zhǎng)下降是兒童慢性腎病最明顯的影響之一。慢性腎病患兒的平均身高比平均值低，可能因素包括慢性腎病的發(fā)病年齡、代謝性酸中毒、初始疾病治療方法(糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑)、相關(guān)遺傳疾病、蛋白質(zhì)或脂肪營(yíng)養(yǎng)不良。矮小是與兒科慢性腎病患者中與生活質(zhì)量低相關(guān)的常見問題，通過(guò)適當(dāng)?shù)臒崃繑z入和使用生長(zhǎng)激素替代可以實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)最優(yōu)化。

5 心血管系統(tǒng)

慢性腎病兒童的長(zhǎng)期存活率與正常兒童相比仍然較低，具體來(lái)說(shuō)，與年齡和種族匹配的對(duì)照組相比，接受透析的兒童患者的壽命縮短。即使移植成功，他們的壽命也是減少了。與成人患者一樣，兒童期初發(fā)CKD患者的死亡以心血管疾病(CVD)為主，但與成人不同的是，兒童期初發(fā)的CKD患者很少能夠表現(xiàn)出來(lái)有癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化。在0～4歲和15～19歲的兒童中，與ESKD相關(guān)的心血管疾病的患病率高。最常見的事件包括心律失常,心臟瓣膜病、心肌病和急性心臟死亡。在一項(xiàng)單獨(dú)的分析中，CVD和心臟死亡分別占ESKD患兒死亡總數(shù)的40%和20%。此外，導(dǎo)致這些終末事件的心血管改變?cè)贑KD的早期就開始了，這可能是對(duì)CKD中存在的血流動(dòng)力學(xué)和生化紊亂的適應(yīng)。兒童慢性腎病患者心血管病的最常見的危險(xiǎn)之一是高血壓，還應(yīng)認(rèn)識(shí)到高危人群，包括糖尿病、隱性高血壓，都與終末器官受損還的有關(guān)。最近來(lái)自CKD研究的數(shù)據(jù)表明，隱匿性高血壓普遍存在，在早期的CKD患者中，有近一半的患者觀察到高血壓。此外，高血壓患病率在接受長(zhǎng)期透析的患者中增加，移植后仍然很高。兒童CKD中高血壓的發(fā)生是多因素的，體液超載和腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活被認(rèn)為是重要的病理生理通路，但交感神經(jīng)高活化、內(nèi)皮功能障礙和慢性甲狀旁腺功能亢進(jìn)最近被認(rèn)為是導(dǎo)致慢性腎病相關(guān)高血壓的重要因素。此外，有幾種常見于慢性腎病的藥物，如EPO、糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素A，可獨(dú)立地以劑量依賴的方式升高血壓。有報(bào)道闡明一些使這些患者CVD持續(xù)存在的危險(xiǎn)因素：貧血、鈣磷代謝改變、慢性炎癥和氧化應(yīng)激。積極控制血壓、脂質(zhì)代謝和貧血可能是關(guān)鍵。而其他診療選擇，如運(yùn)動(dòng)，抗炎藥物，如他汀類藥物，ACEI，也必須嘗試以提高傳統(tǒng)的心臟保護(hù)藥物的療效。