酒石酸泰萬菌素對特定畜禽疫病防治功效研究進(jìn)展

萬 進(jìn)，馬妮妮，王 聰

（中牧實(shí)業(yè)股份有限公司，北京 100070）

酒石酸泰萬菌素（簡稱泰萬菌素），也稱乙酰異戊酰泰樂菌素，為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。該藥由英國伊科動物保健品有限公司開發(fā)，2004 年9 月在歐盟上市，被批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療由豬肺炎支原體引起的豬氣喘病、由豬痢疾短螺旋體引起的豬痢疾、由胞內(nèi)勞森氏菌引起的豬增生性腸炎和由雞毒支原體引起的雞慢性呼吸道疾病。2012 年7 月，泰萬菌素進(jìn)入美國市場，被批準(zhǔn)用于預(yù)防由胞內(nèi)勞森氏菌引起的豬增生性腸炎[1]。目前國內(nèi)已有多家企業(yè)推出相關(guān)產(chǎn)品，包括泰萬菌素原料、預(yù)混劑及可溶性粉，用于治療豬、雞支原體感染，以及豬血痢短螺旋體及其他敏感細(xì)菌引起的感染。經(jīng)養(yǎng)殖場使用，證實(shí)泰萬菌素是一款高效、安全、無交叉耐藥產(chǎn)品，對一些特定畜禽疾病療效顯著，已成為養(yǎng)殖場疾病防控的重要選擇之一[2]。本文綜述了泰萬菌素在畜禽疾病防治上的最新臨床應(yīng)用，以期為畜禽養(yǎng)殖用藥提供參考。

1 對敏感細(xì)菌感染

泰萬菌素與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一樣，能與敏感菌核蛋白體50S 亞基結(jié)合，干擾核糖體轉(zhuǎn)肽功能，從而抑制肽鏈合成和延長，繼而影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成；對多種革蘭氏陽性菌有抗菌活性，如葡萄球菌、微球菌、微桿菌、芽孢桿菌、棒狀桿菌、氣球菌屬、彎曲桿菌、腸球菌、鏈球菌、節(jié)桿菌和梭菌等，但對多數(shù)革蘭氏陰性菌無作用[2]。

臨床試驗(yàn)表明泰萬菌素對由胞內(nèi)勞森氏菌引起的豬回腸炎亦有一定的療效。Pommier 等[3]對泰萬菌素與泰樂菌素控制豬亞臨床回腸炎的療效進(jìn)行了評估。試驗(yàn)涉及20 個有亞臨床回腸炎癥狀的豬圈（440 頭豬），隨機(jī)分為兩組。A 組飼料中泰萬菌素添加劑量為0.85%（m/m），飼喂10 d；C 組飼料中泰樂菌素添加劑量為1.00%（m/m），飼喂21 d。結(jié)果顯示，A組豬只平均日增重比C組多33 g，平均屠宰日齡比C 組縮短1.9 d，瘦肉率比C 組提高0.60%。試驗(yàn)表明，在育肥期開始時，給予短時間的泰萬菌素添加在控制亞臨床回腸炎方面有一定效果。Guedes 等[4]對泰萬菌素治療豬增生性腸炎的效果進(jìn)行了研究。對試驗(yàn)組日糧添加0.50%（m/m）的泰萬菌素，飼喂14 d，發(fā)現(xiàn)治療組臨床癥狀明顯減輕，日增重、日平均耗料量和飼料轉(zhuǎn)化率均優(yōu)于未治療的對照組；剖檢發(fā)現(xiàn)，泰萬菌素顯著降低了豬腸道內(nèi)胞內(nèi)勞森氏菌的感染水平。

2 對支原體病

支原體結(jié)構(gòu)與細(xì)菌類似，因此大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對這兩類病原表現(xiàn)出相同的作用機(jī)制，通過抑制蛋白質(zhì)合成達(dá)到抗支原體效果。泰萬菌素對支原體有很好的抗菌活性，并且在高濃度時作用更好[2]，已成為防治豬氣喘病、雞支原體病的重要藥物之一。據(jù)歐洲藥品管理局（EMA）報道，泰萬菌素對豬呼吸系統(tǒng)疾病病原——豬肺炎支原體的最小殺菌濃度（MBC）為0.05 μg/mL，而泰樂菌素、替米考星、泰妙菌素的MBC90值分別為0.8、0.2、3.2 μg/mL，表明豬肺炎支原體對泰萬菌素最敏感。

Pallares 等[5]對某氣喘病高發(fā)豬場的一批斷奶仔豬（21～28 日齡）飲水給藥泰萬菌素進(jìn)行仔豬支原體肺炎防控，給藥劑量為2.5 mg/kg（體質(zhì)量），用藥7 d，然后在移到育成舍時（63～70 日齡）進(jìn)行第2 次治療，用藥同第1 次；對照組600 頭仔豬不作治療處理。經(jīng)檢測，與對照組相比，治療組肺損傷嚴(yán)重程度（P＜0.001）和發(fā)病動物數(shù)量（P＜0.001）顯著減少；病原Q-PCR 檢測方面，治療組未檢測到肺炎支原體（M-hyo），而對照組陽性率為89%。該研究表明，在仔豬斷奶及保育豬轉(zhuǎn)至育肥場時，分別在飲用水中添加2.5 mg/kg（體質(zhì)量）的泰萬菌素進(jìn)行為期7 d 的策略性藥物預(yù)防，可顯著減少支原體樣肺部病變發(fā)生率并提高商品豬生產(chǎn)效率。

Forrester 等[6]對泰萬菌素防治雞毒支原體引起的成年雞傳染性鼻竇炎進(jìn)行了試驗(yàn)。將72 只（分2 組，36 只/組）體況良好的14 日齡雉雞，經(jīng)鼻接種雞毒支原體G87/02株，8 d后，全群25%（18/72）的雉雞出現(xiàn)臨床癥狀。治療組每天在飲用水中添加泰萬菌素25 mg/kg（體質(zhì)量），連續(xù)3 d，感染組不作任何治療。感染組接種G87/02 株后表現(xiàn)一系列鼻竇炎臨床癥狀，22 d 后剖檢，可從眶下竇、結(jié)膜處重新分離出支原體；治療組臨床癥狀和病原分離率顯著降低（P≤0.002 1），同時與感染組相比，雉雞日增重顯著增加（P=0.000 2）。該研究表明，連續(xù)3 d，每天25 mg/kg（體質(zhì)量）泰萬菌素的治療劑量對14 日齡雉雞的雞敗血癥支原體感染是有效的。

陸彥等[7]對“牧樂星”（25%酒石酸泰萬菌素可溶性粉）防控草種雞雞毒支原體病的療效進(jìn)行了田間試驗(yàn)評價，治療組飲水給藥劑量2.5%（m/m）、持續(xù)7 d，發(fā)現(xiàn)給藥后第2 周雞毒支原體陽性率（31%）表現(xiàn)出明顯抑制，顯著低于治療前抗體陽性率（60%），表明“牧樂星”對草種雞雞毒支原體感染有很好的療效。

3 對豬痢疾

豬痢疾是一種由豬痢疾螺旋體感染引起的嚴(yán)重血痢疾病，豬只一般自然感染發(fā)病10～14 d 后死亡，對養(yǎng)豬業(yè)健康發(fā)展危害極大[8]。該病病原為厭氧菌，菌體兩端有外周質(zhì)鞭毛，革蘭氏染色陰性[8-9]。文獻(xiàn)報道泰妙菌素對豬痢疾螺旋體的最低抑菌濃度（MIC）為0.031～2.000 μg/mL[10]，此外豬痢疾螺旋體還對大環(huán)內(nèi)酯類以及乙酰甲喹敏感[8]，大環(huán)內(nèi)酯類等藥物如泰樂菌素可抑制豬痢疾螺旋體的合成從而抑制其蛋白質(zhì)合成達(dá)到控制該病目的。愛爾蘭研究者發(fā)現(xiàn)泰萬菌素對由豬密螺旋體引起的豬痢疾有一定療效，并于2005 年進(jìn)行了泰萬菌素預(yù)防豬痢疾試驗(yàn)[2]。試驗(yàn)動物為豬痢疾短螺旋體陽性且豬痢疾臨床癥狀明顯豬只。隨機(jī)分為：泰萬菌素治療組，每天4.25 mg/kg（體質(zhì)量），連續(xù)飼喂10 d；沃尼妙林治療組，每天3.75 mg/kg（體質(zhì)量），連續(xù)飼喂7 d。試驗(yàn)結(jié)果顯示：兩組豬只的生長率、增重以及飼料轉(zhuǎn)化率均無差異；在感染初期，泰萬菌素上述劑量與療程有很好的治療和預(yù)防豬痢疾作用。

4 對豬繁殖與呼吸綜合征

近年來研究發(fā)現(xiàn)，泰萬菌素活性不同于其他類抗生素。Mockett 等[11]、Stuart 等[12]、Takagi 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，泰萬菌素可作為抗病毒藥物使用，特別適用于對豬繁殖與呼吸綜合征的治療。這些研究指出：泰萬菌素脂溶性強(qiáng)，且能進(jìn)入巨噬細(xì)胞次級小體內(nèi)；偏堿性的泰萬菌素可提高次級小體內(nèi)的pH，改變豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）粒子復(fù)制需要的pH 環(huán)境，從而抑制PRRSV 復(fù)制，并在巨噬細(xì)胞胞內(nèi)溶酶體的作用下將PRRSV 迅速消化。Mockett 等[11]、Stuart 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，泰萬菌素在MA104 細(xì)胞系中對歐洲型和美洲型PRRSV皆有抑制作用；Takagi 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，泰萬菌素還可以體外抑制PRRSV 復(fù)制?；谔┤f菌素對豬繁殖與呼吸綜合征防控有確切療效，Stuart 團(tuán)隊(duì)已對泰萬菌素相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)申請專利，推廣其應(yīng)用于豬繁殖與呼吸綜合征治療[12]。

商業(yè)化PRRSV 減毒活疫苗和野毒均可導(dǎo)致病毒垂直傳播[14]，且PRRSV 毒力越強(qiáng)，發(fā)生垂直傳播概率越大[15]。李桃梅等[16]對泰萬菌素控制PRRSV 垂直傳播的效果進(jìn)行了評價。在已暴發(fā)疫情、有流產(chǎn)發(fā)病史的母豬場，對處于妊娠早期、中期、后期母豬群每月在飼料中添加泰萬菌素160 g/t，給藥、停藥各15 d，持續(xù)3 個月，發(fā)現(xiàn)妊娠母豬早期流產(chǎn)比例下降至20%，中期、后期下降至0，而對照組（不給藥）母豬流產(chǎn)比例分別為60%、20%、40%；治療組產(chǎn)健康仔豬率比對照組平均提高10%。以上結(jié)果表明，泰萬菌素可控制母豬流產(chǎn)，提高健康活仔豬數(shù)。同時，試驗(yàn)還進(jìn)行了母豬、新生仔豬病毒血癥檢測。對分娩母豬進(jìn)行RT-PCR 檢測發(fā)現(xiàn)，藥物治療組病毒拷貝數(shù)平均值為13，低于對照組平均值717；采用RT-PCR 檢測新生仔豬臍帶、肺、淋巴結(jié)混樣發(fā)現(xiàn)，藥物治療組PRRSV平均陽性率為20%，而對照組高達(dá)53.3%。綜上，泰萬菌素可通過降低母豬流產(chǎn)率、提高產(chǎn)健康仔數(shù)以及改善母豬、仔豬病毒血癥等，達(dá)到控制PRRSV 垂直傳播的目的。

隨后，李桃梅[17]進(jìn)行了泰萬菌素防控豬繁殖與呼吸綜合征的體外、體內(nèi)對比研究，發(fā)現(xiàn)連續(xù)7 d 口服給藥1.50%（m/m）的泰萬菌素可控制PRRSV 田間感染，起到抑制PRRSV 復(fù)制、縮短病毒血癥周期的作用，有利于降低感染豬只死亡率，減輕臨床癥狀。

NADC30-like 毒株2013 年傳入我國并成為當(dāng)前我國田間優(yōu)勢流行毒株之一。目前的商業(yè)化疫苗毒株與NADC30-like 毒株全基因組序列同源性約為85%[18]，僅能提供部分保護(hù)，縮短攻毒后病毒血癥時間，提高日增重，但不能有效控制臨床癥狀及肺部病變[19]。因此，在目前商品化疫苗無法有效控制NADC30-like 毒株流行的背景下，臨床使用泰萬菌素進(jìn)行豬群保健，以降低病毒載量，控制細(xì)菌繼發(fā)感染，成為豬場控制該毒株流行的重要手段。為控制母豬場PRRSV 流行及細(xì)菌性繼發(fā)感染，有研究[20-22]采用以泰萬菌素為主藥（每噸飼料中，添加20% 泰萬菌素預(yù)混劑1 kg、10% 多西環(huán)素1 kg、復(fù)合多維1 kg）的用藥方案，連用10 d；對保育豬群進(jìn)行飲水治療方案，每噸水中添加25%水溶性泰萬菌素800 g、20% 水溶性氟苯尼考500 g 及多維1 kg，連用7 d。用藥方案執(zhí)行1 個月后，母豬流產(chǎn)以及產(chǎn)死胎和木乃伊胎現(xiàn)象得到改善，保育豬呼吸道癥狀顯著減輕，死亡率大大降低。

5 其他

Zhao 等[23]進(jìn)行了泰萬菌素對不同動物模型肺組織的保護(hù)作用研究，發(fā)現(xiàn)泰萬菌素可通過抑制NF-κB 蛋白活化，來減輕經(jīng)脂多糖處理的小鼠肺損傷程度，同時也可以減輕由PRRSV 導(dǎo)致的仔豬急性肺損傷。該研究表明，作為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的一種，泰萬菌素除了有一定的抗菌活性外，還有一定的抗氧化和抗炎活性。因此，泰萬菌素可作為一種潛在藥物，用于臨床預(yù)防治療由其他病原造成的豬只急性肺損傷。

6 結(jié)語

綜上，泰萬菌素對防治豬繁殖與呼吸綜合征、豬氣喘病、回腸炎及豬痢疾都有顯著效果，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于我國養(yǎng)豬業(yè)的疫病防控。在當(dāng)前日益關(guān)注獸藥殘留、動物源細(xì)菌耐藥性的社會背景下，獸藥質(zhì)量及合理使用受到社會空前關(guān)注與監(jiān)督，大部分飼料藥物添加劑被淘汰，這引領(lǐng)獸藥制劑行業(yè)向安全、高效的高端制劑方向發(fā)展。泰萬菌素制劑的推出正契合我國養(yǎng)殖業(yè)當(dāng)前政策法規(guī)，同時能很好地滿足豬場“豬群生病及時治療”用藥需求，其預(yù)混劑與水溶粉劑將是豬場現(xiàn)場用藥控制豬繁殖與呼吸綜合征、氣喘病等疾病的關(guān)鍵藥物之一。