冠心病介入治療相關(guān)造影劑腎病防治的研究進展

林曉強，吳志福，王綱，詹源勝

廣西北海市人民醫(yī)院心內(nèi)科，廣西北海 536000

當(dāng)前，伴隨冠狀動脈介入技術(shù)在多種疾病診治中的廣泛應(yīng)用，使得造影劑腎病患病人數(shù)呈現(xiàn)出逐漸增多趨勢。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計得知，我國每年行冠狀動脈介入手術(shù)病人數(shù)達70 多萬例[1]，包含經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）及冠狀動脈造影治療，其中，多數(shù)患者均有誘發(fā)造影劑腎損傷的危險因素。另有研究指出，造影劑腎?。–IN）在具體的患病率上，高達30%，并且其中多數(shù)患者在病程上，存在著明顯的自限性[2]；還需要指出的是，其腎功能會有不同程度的急性損傷，但通常情況下，在10 d 內(nèi)便能自行恢復(fù)至正常；如果未能及時治療，任憑其發(fā)展，那么輕者會造成整體住院時間的增加，并且誘發(fā)腎臟、心血管類疾病，重者可致死亡。所以，積極采取安全、有效的解決措施，預(yù)防此病發(fā)生、發(fā)展，最大程度減少高?；颊卟涣际录陌l(fā)生，已經(jīng)成為研究心血管介入診療并發(fā)癥防治的重、熱點[3]。該文以造影劑腎病為研究對象，深入剖析冠心病介入治療過程中已出現(xiàn)的危險因素，剖析其病理生理機制，總結(jié)防治進展，現(xiàn)對此綜述如下。

1 造影劑腎病概述

有研究圍繞造影劑腎病，對其概念下了定義，即在使用造影劑之后的48～72 h 內(nèi)，經(jīng)機體指標檢測，發(fā)現(xiàn)血清肌酐水平升至0.5 mg/dl（相比于基線），或者是相對值升高幅度達到25%[3]。最新研究根據(jù)使用造影劑所引起的急性腎損傷狀況，對造影劑腎病進行定義，即在使用造影劑后的48 h 內(nèi)，血清肌酐水平相比于基線值，高0.3 mg/dl，或者是在使用后7 d 內(nèi)血清肌酐水平較之基線值，升高幅度達50%，再或者尿量＜0.5 mL/（kg·h）的時間≥6 h。

2 誘發(fā)造影劑腎病的主要危險因素

（1）手術(shù)操作。有報道指出，在急診冠狀動脈介入術(shù)后，患者發(fā)生造影劑腎病的概率較之非急診手術(shù)，要明顯偏高，但在介入路徑上，經(jīng)股動脈或者橈動脈對該病發(fā)病所產(chǎn)生的影響，仍難以明確，且存在較大爭議[4]。（2）造影劑。有研究指出，伴隨造影劑在具體用量上的持續(xù)增加，其損傷腎功能的程度，同樣呈現(xiàn)出隨之而增加的情況[5]。有報道認為，使用造影劑的具體劑量與肌酐清除率之間的比值＞3.7 是引起CIN 的重要誘因[6]?，F(xiàn)階段，可將造影劑劃分為3 種類型：①離子或非離子；②單體或二聚體型；③滲透壓。針對離子-單體型來分析，其實為比較經(jīng)典的造影劑，在不同類型中，其實為高滲型，一般用作諸如輸尿管-膀胱造影術(shù)等非血管造影；而對于非離子-單體型、離子-二聚體型都屬低滲型，但其滲透壓較之血漿滲透壓，仍高出2～3 倍，其中最具代表性的便是碘海醇。對于非離子-二聚體型來分析，從根本上來講，其屬等滲型，在滲透壓方面，其血漿比較接近?；诶碚搶用鎭碇v，相比于其他類型，等滲造影劑對腎臟所造成的損傷更輕，但有學(xué)者據(jù)證實，滲造影劑在誘發(fā)CIN 的概率方面，與低滲造影劑并無明顯差異[7]。因此，需要加大此領(lǐng)域的深層次研究，確切了解高、低滲型造影劑對CIN 發(fā)生所產(chǎn)生的影響。（3）患者因素。有學(xué)者指出，在諸如高血壓、糖尿病、代謝綜合征、老年、化療、移植等因素中，最常見且最典型的危險因素為慢性腎臟疾病[8]。

3 病理生理機制

3.1 腎小管缺氧、缺血損傷

當(dāng)前，基于CIN 具體的病理生理學(xué)而言，其在發(fā)病機制上，尚未明了。當(dāng)人體處于休息狀態(tài)時，在心輸出量中，大約有25%至腎臟[9]，且其中多數(shù)被輸送到皮質(zhì)層，抑制髓質(zhì)血循環(huán)，而髓質(zhì)所存在的低氧損傷，是誘發(fā)CIN 中，發(fā)揮整個關(guān)鍵性作用。有報道指出，在髓質(zhì)中，髓袢升支粗段（外髓質(zhì)層亨氏袢）對缺氧最為敏感，此段的主動重吸收功能，存在著比較大的耗氧量，但其與直小血管之間有著較遠距離，因而存在攝氧不足的情況，有著最為嚴重的線粒體損傷以及細胞缺氧狀況[10]。主要表現(xiàn)在如下方面：①造影劑的使用，會使腎血流在具體的黏滯度上出現(xiàn)大幅增加，并且在此影響與驅(qū)使下，腎小管的間質(zhì)壓力也會隨之而增加，最終會對腎髓質(zhì)循環(huán)造成抑制與影響；②針對造影劑所對應(yīng)的滲透壓而言，通常情況下，與腎小管重吸收負荷之間，存在著緊密的正相關(guān)，因而會增加其需氧量。

3.2 氧化應(yīng)激損傷

如果腎臟始終處在一種缺血、缺氧狀態(tài)，此時，便會導(dǎo)致細胞組織的大量壞死，而且在此過程中，還會有許多內(nèi)源性致炎因子借此而被不斷釋放，在此作用下，無菌性炎性信號通路會被激活，反之又使氧化應(yīng)激反應(yīng)以及重髓質(zhì)缺血缺氧情況加重，從而造成比較嚴重且持久的惡性循環(huán)，此乃造影劑引起一過性損傷后，機體發(fā)生病情持續(xù)進展，或者是不斷惡化的最常見的病理機制[11]。

3.3 造影劑所具有的直接毒性作用

針對碘造影劑來將，其自身帶有一定的細胞毒性作用，會對腎血管內(nèi)皮細胞造成直接性損傷，而且還會損傷到上皮細胞（腎小管）；此外，對于腎小管而言，其濃縮作用，會使上皮細胞的毒性更重，增加黏稠度，阻塞腎小管[12]。此些細胞毒性作用機制包含細胞增殖障礙、DNA 斷裂、細胞凋亡、細胞外鈣離子減少及細胞增殖障礙等。

4 早期損傷標志物分析

通常來分析，如果所出現(xiàn)的病變呈現(xiàn)持續(xù)進展，并且已損害到機體的腎小球，那么此時的血肌酐水平會出現(xiàn)大幅度的升高，所以，此指標較難比較準確且全面地將早期腎小管的當(dāng)前實際損傷情況給反映出來，因此，許多新的腎臟早期損傷標志物成為臨床研究的重心，包含肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、腎損傷因子-1、中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、腎損傷因子-1 等。因CIN 有著比較多樣的病理機制?，F(xiàn)階段，血肌酐仍然使對腎功能損傷情況進行評估的金標準。

5 防治進展

5.1 造影劑用量與種類

有報道指出，在冠狀動脈介入術(shù)中，可選低滲型或者等滲型造影劑，而且還可根據(jù)現(xiàn)實需要，將造影劑用量控制在＜4 mL/kg，或者是造影劑用量/肌酐清除率比＜3.7[13]。在手術(shù)開始前，需要預(yù)估整個手術(shù)的復(fù)雜性，操作者應(yīng)有豐富經(jīng)驗，而且還需采用先進的造影劑自動注射裝置，這些對于造影劑用量控制，有著積極作用。若需要二次或多次進行冠狀動脈造影，那么需要在48 h后再行此操作。在冠狀動脈造影時，尤其是心室造影，所以，在實際操作中，通常會用到許多的造影劑；至此，有學(xué)者指出，可以選擇其他診療手段把它替代掉，盡量不進行心臟造影[19]。

5.2 充分水化

當(dāng)前，針對圍術(shù)期充分水化來分析，其已成為當(dāng)前對造影劑腎病進行有效預(yù)防的最直接、有效的操作方法，特別是術(shù)前水化。針對經(jīng)危險分層證實為低危的患者，可采用口服水化的方式來加以預(yù)防；而對于中高?；颊?，可先對有無開展冠狀動脈介入術(shù)可行性展開深層次權(quán)衡，而針對靜脈水化來講，其作為最為合適的操作方式。較之濃度為0.9%的生理鹽水，濃度為1.26%的碳酸氫鈉效果更好，原因在于碳酸氫鈉自身便是一種高效的活性氧清除劑，其能夠把尿液以一種合理方式向堿性液體轉(zhuǎn)化，而且氯分子（具有血管收縮特性）缺乏，因而預(yù)防效果更為突出。據(jù)相關(guān)研究證實，針對被明確診斷為腎功能不全的患者中，如果選用碳酸氫鈉實施有目的性水化操作，那么有助于降低CIN 的發(fā)生（95%CI 為0.46～0.95，優(yōu)勢比為0.66，P＜0.05），但在減少病死率、透析率方面，其效果并不理想，因而難以達到改善患者預(yù)后的目的[14]?，F(xiàn)階段，從既有臨床試驗文獻當(dāng)中，對于碳酸氫鈉與生理鹽水這兩種而言，仍然難以明確哪一種有著更好的優(yōu)勢。

5.3 N-乙酰半胱氨酸

針對N-乙酰半胱氨酸來分析，其主要有兩大作用，其一為血管舒張，其二是抗氧化。有報道指出，采用N-乙酰半胱氨酸能夠顯著降低CIN 發(fā)病率，降幅可以達到50%[15]；另有研究指出，N-乙酰半胱氨酸有著甚微的腎臟保護作用[16]。有學(xué)者以106 項（2018 年）相關(guān)研究結(jié)果當(dāng)作實施研究的對象，然后實施有目的性、針對性的薈萃分析，從中證實，在治療輔助下（靜脈生理鹽水水化），與N-乙酰半胱氨酸或者他汀類藥物相聯(lián)合，是對冠狀動脈介入術(shù)后CIN 發(fā)生加以預(yù)防的最有效方法[17]。如有報道強調(diào)，在對N-乙酰半胱氨酸進行實際使用時，如果選用的是600 mg2/d，那么相比于1 200 mg2/d，并沒有較大程度的差異[18]，但另有研究指出，采用高劑量的N-乙酰半胱氨酸，其誘發(fā)CIN 的概率較低劑量組，要明顯偏低[19-20]。據(jù)最新修訂的歐洲心臟病協(xié)會指南中發(fā)現(xiàn)，如果單純采用N-乙酰半胱氨酸，無法完全性替代標準水化治療。

5.4 他汀類藥物

針對他汀類藥物來分析，其除了能使氧化應(yīng)激損傷情況有所減少，而且還能抑制炎癥反應(yīng)，而且還能改善血管內(nèi)皮功能。有學(xué)者指出，在行冠狀動脈經(jīng)皮介入術(shù)時，若能短期內(nèi)采用高劑量的他汀類藥物，可達到降低CIN 發(fā)生的目的[21]。另有報道指出，分別在手術(shù)前2 d與術(shù)后3 d 采用10 mg 瑞舒伐他汀進行治療，并與對照組作對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者能夠有效降低2～3 期慢性腎病及糖尿病患者的CIN 發(fā)生[22]。

5.5 維生素C

維生素C 不僅有保護腎臟的作用，而且還有抗氧化的作用，但其在預(yù)防冠狀動脈介入術(shù)后CIN 方面，仍然沒有準確定論。有報道經(jīng)多項目薈萃分析得知，維生素C 在預(yù)防CIN 方面，效果并不理想，而靜脈水化治療與N-乙酰半胱氨酸相聯(lián)合，可有效降低CIN 的發(fā)生[23]。

5.6 血液透析與造影劑清除分析

針對造影劑而言，其多經(jīng)腎小球濾過而實現(xiàn)外排，通過血液透析干預(yù)，能夠清除大部分造影劑，有研究指出，一般情況下，造影劑清除率能夠達到60%～90%[24]，但需說明的是，針對行冠狀動脈介入手術(shù)治療的慢性腎臟病患者，禁止行血液透析治療，另外，也不建議行血液過濾。

5.7 歐洲心臟病協(xié)會血運重建指南（2018 年）當(dāng)中所給出的冠狀動脈介入術(shù)后造影劑腎病防治建議

5.7.1 Ⅰ類推薦 ①對全部實施冠狀動脈造影的患者，在其圍手術(shù)期，開展有針對性且規(guī)范的危險分層。需要指出的是，不管是Gao 評分、Mehran 評分，還是ACEF/AGEF 評分、Chen 評分，再或者是GRACE 評分，對于遠期不良心血管事件的發(fā)生、透析事件發(fā)生率、住院病死率以及CIN 發(fā)生率，預(yù)測價值均比較突出。②針對全部實施冠狀動脈造影的患者，進行充分水化[25]。常用的水化方案為：在手術(shù)開始前，采用生理鹽水[1～1.5 mL/（kg·h）]進行12 h 的水化，而在完成手術(shù)后，水化到24 h；針對心力衰竭患者來分析，如果其存在容量限制，在手術(shù)前，可采用生理鹽水進行為期1 h 的水化3 mL/（kg·h），而在手術(shù)后，則開展為期6 h 的水化1 mL/（kg·h）[26]。③對造影劑的用量進行有效控制。通常情況下，可將造影劑的用量/GFR＜3.7，需要強調(diào)的是，無論是在預(yù)估冠狀動脈介入術(shù)的復(fù)雜性上，還是讓有經(jīng)驗的術(shù)者來進行操作，對于造影劑使用量的減少，均有積極意義。

5.7.2 Ⅱ類推薦 ①針對沒有使用他汀治療的患者，在手術(shù)開始前，采用高劑量他汀進行治療。在造影開始前至少24 h 內(nèi)，大劑量使用瑞舒伐他?。?0/20 mg），或者是給予80 mg 阿托伐他汀。②針對慢性腎臟病患者，如果在具體的造影劑用量上，超過100 mL，此時，可采用生理鹽水[1 mL/（kg·h）]，在手術(shù)開始前，進行水化，時間為12 h，而在手術(shù)后，則需要水化24 h[0.5 mL/（kg·h）][26]。③針對心力衰竭或者嚴重慢性腎病者，如果標準水化治療難以獲得理想效果，可選擇呋塞米與水化相聯(lián)合的方式來治療。④針對嚴重慢性腎病者，可在手術(shù)開始前6 h，進行預(yù)防性超濾，將液體置換率維持在1 L/h，并且還需要保證總液體量沒有丟失，另外，采用生理鹽水進行靜脈水化，直到手術(shù)后24 h。

6 小結(jié)

綜上所述，隨著冠狀動脈介入技術(shù)的持續(xù)發(fā)展與成熟，許多患者從中獲得較好的治療效果，但在治療期間，部分患者經(jīng)常會出現(xiàn)一些并發(fā)癥，而CIN 便為其一，且經(jīng)常會出現(xiàn)被醫(yī)生低估的情況；對于那些高危人群當(dāng)中的CIN，如果未能得到及時控制，那么容易進展成持續(xù)性或者慢性的腎損害，從而造成患者住院時間的延長，引發(fā)各種嚴重的心血管事件，從而增加患者的病死率?，F(xiàn)階段，有效防治措施并不多，上文所提到的諸如水化方案的優(yōu)化、腎臟保護藥物干預(yù)及調(diào)節(jié)造影劑用量、選擇合適種類等方法，仍需進行多中心、大樣本驗證。但隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提升，有效防治診斷將會越發(fā)增多。