癌癥相關(guān)性孤立下肢遠(yuǎn)端深靜脈血栓形成的臨床研究進(jìn)展*

祝杰 綜述 龍波 劉海霞 審校

癌癥的死亡率居全球首位，癌癥患者合并靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的發(fā)病率高達(dá)20%，VTE 是導(dǎo)致癌癥患者疾病進(jìn)展的重要因素。癌癥患者的VTE 患病風(fēng)險為普通人群的4～7倍。同時，當(dāng)癌癥患者發(fā)生VTE后，其死亡風(fēng)險將增加約7倍［1］。深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）約占VTE的66.7%，其中又以下肢DVT占比最多。下肢DVT 可分為近端深靜脈血栓形成（proximal deep vein thrombosis，PDVT）及孤立性下肢遠(yuǎn)端靜脈血栓形成（isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT），PDVT被定義為涉及腘靜脈及腘靜脈以上靜脈（包括股深靜脈、股淺靜脈、髂外靜脈、髂內(nèi)靜脈和髂總靜脈以及下腔靜脈）的血栓形成。IDDVT 包括脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈、腓腸肌靜脈及比目魚肌靜脈血栓形成［2］，臨床上所提及的小腿肌間靜脈血栓包括腓腸肌及比目魚肌靜脈血栓。

近年來，癌癥相關(guān)性IDDVT 的風(fēng)險評估及管理策略得到了學(xué)界更多的關(guān)注。2016年美國胸科醫(yī)師學(xué)會發(fā)布的血栓治療指南，建議IDDVT 合并活動性惡性腫瘤患者需與PDVT一樣接受3個月或更長的抗凝治療［3］。該指南的發(fā)布為惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT患者的抗凝治療提供了依據(jù)，但在真實世界中，臨床醫(yī)生常常對癌癥相關(guān)性IDDVT 的認(rèn)識尚不足，導(dǎo)致未能規(guī)范治療。

1 IDDVT的研究進(jìn)展

1.1 IDDVT患者的發(fā)病率及臨床風(fēng)險

1.1.1 發(fā)病率 目前的研究表明，IDDVT 約占所有下肢DVT患者的50%。一項研究對可疑肺栓塞（pul?monary embolism，PE）或疑似下肢DVT的患者進(jìn)行全面的下肢深靜脈超聲檢查。研究發(fā)現(xiàn)，IDDVT 的發(fā)生率在可疑PE的病例中占7%～11%，在可疑DVT的病例中占4%～15%，而在確診的DVT 患者中卻高達(dá)23%～59%［4］。OPTIMEV研究是一項為期2年的法國多中心隊列研究，在超過1 600例有癥狀的確診DVT隊列中，IDDVT 的占比為56.8%［5］。Poudel 等［6］前瞻性地評估了2014年8月至2018年5月在克利夫蘭診所就診的1 100例癌癥相關(guān)性血栓形成患者，在排除上肢DVT 患者后，VTE 患者占27.5%，而IDDVT 占所有癌癥相關(guān)性VTE的41%，PDVT及PE共占59%。

1.1.2 血栓近端延展 IDDVT是否向近端延展為確定其臨床風(fēng)險及判斷治療的關(guān)鍵因素之一。血栓可在小腿局部向腘靜脈近端發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致更重的水腫及活動受限［7-9］。然而，未經(jīng)治療的IDDVT患者的近端血栓延展率仍未明確。CALTHRO研究表明，未進(jìn)行治療的IDDVT患者7天后的近端延展率約為3%［10］。Schwarz等［11］報道的近端延展率約為6.3%，Sales等［12］報道的血栓近端延展率約為8.6%。然而，Righini等［13］在2006年進(jìn)行了一項系統(tǒng)評價，通過合并觀察性實驗和隊列研究的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示經(jīng)保守治療的IDDVT患者近端血栓延展率約為10%。新近的一項薈萃分析指出，IDDVT的血栓近端延展率為16.3%（53/326），并指出抗凝治療可顯著降低患者發(fā)生血栓近端延展的可能性（OR=0.29，95%CI：0.14～0.62）［14］。

1.1.3 PE PE 是由IDDVT 引起的另一個潛在的嚴(yán)重不良事件。目前，研究未對IDDVT 患者PE的發(fā)生率得出一致結(jié)論。一項納入1 665 例DVT 患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，無癥狀PE在IDDVT 患者中的發(fā)生率為13%［15］。另一項對64 例IDDVT 患者進(jìn)行保守治療（未抗凝治療）的研究表明，有癥狀PE 的發(fā)生率為1.6%［10］。一項前瞻性隨機(jī)對照試驗將初診的IDDVT患者隨機(jī)分配接受抗凝治療或保守治療，在保守治療組的35例患者中，1例（2.9%）患者在第3天出現(xiàn)了多節(jié)段性PE，而抗凝治療組無PE發(fā)生［16］。近期一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，未行抗凝治療的120 例IDDVT 患者中，癥狀性PE 的發(fā)生率為4.2%［14］。總之，目前研究報道的IDDVT患者癥狀性PE的發(fā)生率＜5%。

1.1.4 復(fù)發(fā)性VTE VTE 復(fù)發(fā)為評估IDDVT 遠(yuǎn)期預(yù)后的一項重要指標(biāo)。OPTIMEV研究的長期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非癌癥的IDDVT 患者相比，癌癥相關(guān)性ID?DVT患者的VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高，且死亡風(fēng)險約高9倍［17］。Poudel等［6］的前瞻性研究表明，惡性腫瘤合并DVT的患者中，IDDVT患者具有與PDVT患者類似的高VTE 復(fù)發(fā)率。Dentali 等［18］回顧性分析了308 例癌癥相關(guān)性IDDVT 患者的臨床資料。研究發(fā)現(xiàn)，雖然絕大多數(shù)患者接受了抗凝治療（93.5%使用低分子量肝素，14.9%使用維生素K 拮抗劑），但在平均13.9個月的隨訪周期中，卻有47例復(fù)發(fā)性VTE（復(fù)發(fā)率約為15.3%）。Franco等［19］對20項臨床研究（涉及2 900余例IDDVT患者）進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示未抗凝治療的IDDVT患者的復(fù)發(fā)性VTE發(fā)生率為12.0%。

一些研究將PE 發(fā)生率、血栓近端延展率及VTE相關(guān)死亡率等設(shè)為復(fù)合終點事件進(jìn)行研究，實際上復(fù)合終點事件的發(fā)生率更能代表IDDVT患者的臨床風(fēng)險。如前述的CALTHRO研究也表明，IDDVT患者的PE及血栓近端延展等復(fù)合終點事件的發(fā)生率顯著高于無IDDVT 的患者（7.8%vs. 0.8%，P=0.003）［10］。Horner等［16］設(shè)計實施的隨機(jī)對照實驗也發(fā)現(xiàn)，未進(jìn)行抗凝治療的IDDVT患者的復(fù)合終點事件（PE、血栓近端延展率及VTE相關(guān)死亡）的發(fā)生率為11.4%。

1.1.5 其他風(fēng)險 IDDVT 還可導(dǎo)致遠(yuǎn)期后遺癥，如慢性靜脈功能不全和血栓后綜合癥（postthrombotic syndrome，PTS）［20-22］。一項研究對有相關(guān)癥狀（下肢水腫、疼痛）而行靜脈造影確診為IDDVT的患者進(jìn)行長期隨訪，其中約37%患者出現(xiàn)慢性靜脈功能不全的癥狀和體征［23］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，在抗凝治療結(jié)束后中位隨訪92 天。153 例癌癥相關(guān)性IDDVT 患者中，近50%患者仍存在殘余靜脈阻塞［24］。

1.2 IDDVT抗凝治療的研究進(jìn)展

目前，多數(shù)研究支持對高風(fēng)險的IDDVT 患者進(jìn)行抗凝治療，有助于改善預(yù)后。1985年，Lagerstedt等［25］對IDDVT患者是否抗凝開展小樣本的隨機(jī)對照試驗。研究表明，在1年的隨訪時間里，服用華法林抗凝治療的23 例患者僅1 例出現(xiàn)復(fù)發(fā)性VTE，而28例未抗凝治療的患者中有19 例VTE 復(fù)發(fā)。2010年Lautz等［26］進(jìn)行了一項回顧性隊列研究，研究發(fā)現(xiàn)406例IDDVT 患者在平均隨訪（7.5±11.0）個月VTE 的發(fā)生率為18.7%。與未抗凝治療患者相比，抗凝治療可顯著降低患者的VTE 發(fā)生率，并可提高血栓的溶解。2014年，Horner 等［16］設(shè)計一項開放標(biāo)簽的隨機(jī)對照試驗，納入有癥狀的門診IDDVT患者，隨機(jī)接受抗凝或保守治療，觀察3個月。主要終點事件包括血栓近端延展、PE及VTE相關(guān)死亡。共70例IDDVT患者，35 例接受保守治療的患者中有4 例（11.4%）發(fā)生主要終點事件，而抗凝治療組的35 例患者中無主要終點事件發(fā)生，絕對風(fēng)險降低11.4%，無大出血事件發(fā)生。2016年，Utter 等［27］開展的一項回顧性隊列研究，以IDDVT 診斷后180 天內(nèi)PDVT 及PE 的發(fā)生率為主要終點。根據(jù)是否使用抗凝治療，分為抗凝治療組（243 例）和對照組（141 例）。結(jié)果顯示，治療性抗凝治療與180 天內(nèi)PDVT 及PE 的風(fēng)險降低相關(guān)（OR=0.34，95%CI：0.14～0.83），但出血風(fēng)險增加（OR=4.35，95%CI：1.27～14.9）［25］。2017年，Yoon等［28］回顧性分析647例IDDVT患者的臨床數(shù)據(jù)，對比了下腔靜脈濾器（285 例）、觀察隨訪（141 例）及抗凝治療（預(yù)防性抗凝42 例，治療性抗凝179 例）對患者預(yù)后的影響。平均隨訪（7.7±11.0）個月，結(jié)果顯示，下腔靜脈濾器組與抗凝治療組相比，PE 的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2.5%vs.3.3%，P=0.27）。與隨訪觀察組相比，治療性抗凝患者的VTE 發(fā)生率顯著降低（10%vs.35%，P＜0.001）。Ageno等［29］分析XALIA研究的數(shù)據(jù)，該研究納入接受利伐沙班或標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療（起始普通肝素、低分子量肝素或磺達(dá)肝素與華法林重疊，隨后單用華法林）至少3 個月的成年下肢DVT患者，并隨訪12個月。分析發(fā)現(xiàn)，與PDVT患者相比，IDDVT 患者的利伐沙班治療率更高（63.8%vs.54.3%）。在抗凝治療過程中，使用利伐沙班的ID?DVT 患者與標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療的IDDVT 患者相比，VTE復(fù)發(fā)率及出血發(fā)生率更低（0.8%vs.1.4%及0.6%vs.1.4%）。同時，隨訪期間利伐沙班抗凝的IDDVT患者死亡率更低（0.6%vs.1.0%）。

然而也有部分研究報道，抗凝治療并未改善ID?DVT 患者的近端血栓延展或PE的發(fā)生率。2010年，Schwarz 等［11］開展的一項隨機(jī)對照試驗中，107 例ID?DVT 患者被隨機(jī)分為2 組，抗凝組接受10 天的低分子肝素抗凝及3個月的彈力加壓療法，彈力治療組僅接受3 個月的彈力加壓療法。結(jié)果顯示，兩組相比，血栓近端延展差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且均無臨床PE、大出血及死亡發(fā)生。Sales等［12］對141例連續(xù)住院的ID?DVT 患者進(jìn)行回顧性分析，54%患者接受抗凝治療，然而與未抗凝組相比，在血栓近端延展方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2016年，Righini 等［30］設(shè)計的一項隨機(jī)雙盲對照試驗，共招募259 例首診的低風(fēng)險（無活動性癌癥或既往VTE 疾?。┘毙訧DDVT 門診患者。隨機(jī)接受低分子量肝素（nadroparin每日皮下注射1次）或安慰劑（生理鹽水每日皮下注射1 次）6 周，兩組相比，復(fù)合終點事件（包括血栓近端延展、對側(cè)PDVT和癥狀性PE）差異無統(tǒng)計學(xué)意義［抗凝組（4/122）vs.安慰劑組（7/130），P=0.54］，且抗凝治療組出血發(fā)生率更高［抗凝組（5/122）vs.安慰劑組（0/130），P=0.03］。

目前，鮮有研究針對惡性腫瘤相關(guān)性IDDVT患者的抗凝策略進(jìn)行研究。Brahmandam等［31］開展的一項回顧性研究將癌癥相關(guān)性IDDVT患者與無癌癥病史的IDDVT患者臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行對比。在131例IDDVT患者中，53例（40.5%）有癌癥病史。癌癥相關(guān)性IDDVT患者的抗凝治療率更低（60.4%vs.80.8%，P=0.018）。并發(fā)現(xiàn)，癌癥相關(guān)性IDDVT患者起始抗凝治療后似乎有更高的出血發(fā)生率（11.3%vs.6.4%，P=0.351），更高的出血風(fēng)險可能是導(dǎo)致癌癥相關(guān)性IDDVT抗凝率低的主要原因。Poudel等［6］發(fā)表的一項前瞻性隊列研究，將1 100例癌癥合并DVT的患者分為IDDVT組及PDVT組，并進(jìn)行傾向評分匹配。在96例IDDVT患者中，有91例接受抗凝治療（低分子肝素占比53.8%，新型口服抗凝藥占比42.2%）。在96 例PDVT 患者中，90 例接受抗凝治療（75.6%使用低分子肝素，17.8%使用新型口服抗凝藥）。中位隨訪時間為12.7個月，結(jié)果顯示兩組患者的總生存率無顯著性差異（HR=1.18，95%CI：0.77～1.82，P=0.45），且兩組后續(xù)的住院率和主要出血事件亦無顯著性差異。

2 指南對IDDVT的管理建議

2016年美國胸科醫(yī)師學(xué)會發(fā)布的血栓治療指南建議，對于IDDVT 合并活動性癌癥等血栓延展危險因素者，建議抗凝治療，優(yōu)于連續(xù)深靜脈影像學(xué)檢查（2C 級），且指南還指出對于急性IDDVT 接受抗凝治療的患者，建議使用與急性PDVT 相同的抗凝治療（1B級）［3］。《預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞—國際共識》建議對所有有癥狀的IDDVT 患者應(yīng)給予口服抗凝劑2個月［32］。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）及中國臨床腫瘤學(xué)會—腫瘤與血栓專家委員會2019年發(fā)布的最新指南［1］，均建議無抗凝禁忌癥的住院IDDVT患者應(yīng)予以抗凝治療。

3 結(jié)語

IDDVT約占下肢深靜脈血栓的50%，未經(jīng)治療的IDDVT 患者存在血栓近端延展及PE 等VTE 并發(fā)癥增高的風(fēng)險。部分回顧性研究和小樣本的隨機(jī)對照試驗指出對IDDVT患者進(jìn)行抗凝治療可降低VTE并發(fā)癥風(fēng)險。目前，國內(nèi)外指南建議對有活動性癌癥等高風(fēng)險的IDDVT 患者進(jìn)行抗凝治療，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，多為C 級證據(jù)的專家共識，亟需更多大樣本隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步證實。