李彥橙,陳榆舒,陳柏君,李若陽,熊 磊,郜發(fā)寶△
(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院,四川 成都 610041; 2.云南中醫(yī)藥大學(xué),云南 昆明 650500)
中醫(yī)學(xué)是我國千年文化流傳下來的偉大寶庫,針刺療法作為其中的一部分,其治療各類疾病的療效受到國內(nèi)外的廣泛認(rèn)可[1]。經(jīng)絡(luò)學(xué)說是針刺療法的理論基礎(chǔ),在中醫(yī)學(xué)中占有重要的地位,具有獨(dú)特的理論體系,指導(dǎo)著中醫(yī)學(xué)更好地進(jìn)行臨床實(shí)踐。基于血氧合水平依賴效應(yīng)的腦功能磁共振成像(Bold oxygenation level dependent effect of functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI)技術(shù),具有無創(chuàng)、無輻射、重復(fù)性高、時(shí)間及空間分辨率高的動態(tài)監(jiān)測技術(shù)優(yōu)勢[2-3],更能結(jié)合處理軟件分析并反映腦局部功能活動變化,已成為近年來中醫(yī)針灸學(xué)的研究熱點(diǎn),并取得一些進(jìn)展?;趂MRI技術(shù)的研究優(yōu)勢,對經(jīng)穴的研究發(fā)展及可能性進(jìn)行探討,現(xiàn)綜述如下。
經(jīng)絡(luò)是運(yùn)行全身氣血、聯(lián)絡(luò)臟腑形體官竅、溝通上下內(nèi)外和感應(yīng)傳導(dǎo)信息的通路系統(tǒng),是人體結(jié)構(gòu)的重要組成部分。經(jīng)穴實(shí)質(zhì)對應(yīng)人體器官的解剖研究,最早起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》[4],曰:“經(jīng)脈十二者,伏行分肉之間,深而不見;諸脈之浮而常見者,皆絡(luò)脈也”“夫脈者,血之府也”“若夫八尺之士,皮肉在此,外可度量切循而得之,其死可解剖而視之。其臟之堅(jiān)脆,腑之大小,谷之多少,脈之長短,血之清濁,氣之多少,十二經(jīng)之多血少氣,與其少血多氣,與其皆多血?dú)猓c其皆少血?dú)?,皆有大?shù)”。雖然中醫(yī)基礎(chǔ)理論體系對經(jīng)絡(luò)有完整的闡述,現(xiàn)代也利用多個學(xué)科交叉對經(jīng)絡(luò)實(shí)質(zhì)展開研究,但目前尚未找到完整的現(xiàn)代理論來闡明經(jīng)絡(luò)的現(xiàn)象。在經(jīng)絡(luò)實(shí)質(zhì)的研究當(dāng)中,循經(jīng)感傳[5]作為其中的一個重要的切入點(diǎn),各國學(xué)者進(jìn)行了較多的研究。循經(jīng)感傳作為古人建立中醫(yī)基礎(chǔ)理論經(jīng)絡(luò)部分的一個重要依據(jù),經(jīng)過我國學(xué)者多年來系統(tǒng)化研究證實(shí),是人群中普遍存在的正常現(xiàn)象[6-8]。目前循經(jīng)感傳的形成機(jī)制的3種觀點(diǎn)[9]中,外周論是研究較多、較有說服力的觀點(diǎn)。陳銘等[10]利用腦誘發(fā)電位地形圖技術(shù),模擬膽經(jīng)感傳的方法,發(fā)現(xiàn)沿經(jīng)脈路線施加的外加刺激可改變刺激穴位時(shí)誘發(fā)大腦皮層第一感覺區(qū)誘發(fā)反應(yīng)的分布,從而證實(shí)產(chǎn)生循經(jīng)感傳現(xiàn)象的決定因素是外周動因激發(fā)(外周論)。亦有Xv等[11]同樣利用腦誘發(fā)電位地形圖的技術(shù)探討循經(jīng)感傳產(chǎn)生的原因和機(jī)理,證明了經(jīng)絡(luò)存在著傳導(dǎo)性。另外,汪培清等[12-13]利用紅外輻射示蹤儀對十四經(jīng)脈的存在進(jìn)行了研究探討,發(fā)現(xiàn)經(jīng)脈循行路線在外周有其相應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ),為經(jīng)穴研究提供了依據(jù)。因此,利用現(xiàn)代技術(shù)手段在驗(yàn)證針刺局部效應(yīng)器即經(jīng)脈穴位,從而驗(yàn)證大腦皮質(zhì)中相應(yīng)的映射區(qū),某種程度上而言,是對經(jīng)脈實(shí)質(zhì)循經(jīng)感傳的一種解答。于是大膽猜測,針刺經(jīng)穴后局部效應(yīng)器產(chǎn)生循經(jīng)感傳的現(xiàn)象而在相應(yīng)的大腦皮質(zhì)映射區(qū)產(chǎn)生了變化,推論出循經(jīng)感傳是產(chǎn)生針刺經(jīng)穴腦效應(yīng)不可或缺的重要環(huán)節(jié)。有學(xué)者[14]猜想經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)傳輸信號是由兩部分構(gòu)成,一部分是神經(jīng)系統(tǒng)通過局部的效應(yīng)器來實(shí)現(xiàn)傳輸,而經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)在大腦皮質(zhì)中有相對應(yīng)的映射區(qū)。這種猜測與循經(jīng)感傳現(xiàn)象發(fā)揮作用的機(jī)制不謀而合。
BOLD-fMRI的原理是當(dāng)大腦某區(qū)域被激活時(shí),該區(qū)域腦組織耗氧量增多,脫氧血紅蛋白隨之增多;但相應(yīng)區(qū)域腦組織的血流灌注量也同時(shí)增多,帶來更多的氧合血紅蛋白,最后的結(jié)果是氧合血紅蛋白與脫氧血紅蛋白的比例增高,因此導(dǎo)致T2加權(quán)成像(T2-weighted imaging,T2WI)或T2*加權(quán)成像(T2*WI)上相應(yīng)區(qū)域腦組織信號強(qiáng)度增高,而腦組織活動被抑制時(shí)其信號強(qiáng)度降低;通過比較執(zhí)行某個刺激或任務(wù)前后腦組織信號強(qiáng)度的變化,從而獲得BOLD對比[15-16]。因此基于對循經(jīng)感傳和經(jīng)穴實(shí)質(zhì)的猜想,以及BOLD的技術(shù)原理,早在1999年,Wu等[17]利用BOLD-fMRI對健康者針刺穴位時(shí)進(jìn)行腦成像來證明針刺刺激的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的途徑。而閆立平等[18]利用BOLD-fMRI,獲取電針曲池穴時(shí)腦功能圖像,并對比電針刺激狀態(tài)與靜息狀態(tài)腦功能的類別,證實(shí)了中樞神經(jīng)傳導(dǎo)通路的存在,為經(jīng)穴獨(dú)特感傳現(xiàn)象的存在和研究針刺機(jī)理提供了可視性實(shí)驗(yàn)依據(jù)。陳媛媛等[19]利用BOLD-fMRI及MRS(多模態(tài))在20名健康受試者針刺右側(cè)合谷穴時(shí)掃描,可以獲得針刺時(shí)ROI的多模態(tài)腦功能變化,從而建立了BOLD-fMRI及MRS(多模態(tài))的腦功能定量研究方法且研究成功率高,在針刺腦效應(yīng)機(jī)制研究中具有很強(qiáng)的可行性。為后續(xù)基于BOLD-fMRI探究針刺療效提供了方法指導(dǎo)。
目前,大部分與fMRI相關(guān)的經(jīng)穴試驗(yàn)設(shè)計(jì)為任務(wù)相關(guān)模式(task-state fMRI)和靜息態(tài)掃描模式(resting-state fMRI)的兩大類[20-21]。任務(wù)相關(guān)模式包含了單任務(wù)設(shè)計(jì)及多任務(wù)設(shè)計(jì)。單任務(wù)設(shè)計(jì)中所包含的組塊設(shè)計(jì)(Block design)運(yùn)用最為廣泛,常被用于腦功能的定位及腦高級功能的可視化研究。針刺腦效應(yīng)研究中多采用在掃描過程中靜息態(tài)與刺激態(tài)交替進(jìn)行的單任務(wù)多組塊設(shè)計(jì)[22],鐘治平等[23]采用靜息與刺激交替出現(xiàn)的單任務(wù)多組塊模式,了解針刺太溪穴、丘墟穴的腦功能區(qū)信號變化情況,證實(shí)了針刺腦效應(yīng)。而多任務(wù)設(shè)計(jì)是在掃描的過程中先后實(shí)施針刺任務(wù)及其它簡單或復(fù)雜任務(wù)[24-25],從而構(gòu)成多任務(wù)設(shè)計(jì)的fMRI研究。Gareus[26]等利用多任務(wù)設(shè)計(jì)來檢測太沖穴可能調(diào)節(jié)的視覺皮層對針刺視覺刺激的血氧水平依賴(BOLD)反應(yīng),從而驗(yàn)證針刺穴位的特異性。任務(wù)相關(guān)模式的研究優(yōu)勢是數(shù)據(jù)易處理,不足之處是與公認(rèn)的針刺臨床治療方法有較大的差異,不符合針刺治療疾病的臨床操作規(guī)律。靜息態(tài)掃描模式是在受試者清醒、閉眼、放松且無特定思維活動休息狀態(tài)下采集數(shù)據(jù),反應(yīng)了任務(wù)結(jié)束后大腦靜息狀態(tài)下的自發(fā)活動情況[27],其優(yōu)點(diǎn)在于更好地排除影響,從而比較針刺前后的差異。研究證明針刺不僅會產(chǎn)生即時(shí)效應(yīng),且其效應(yīng)是持續(xù)性的[28-29],因此,rs-fMRI的特點(diǎn)在對針刺持續(xù)效應(yīng)的腦功能研究中有一定的優(yōu)勢。歐陽懷亮等[30]利用rs-fMRI技術(shù)觀察針刺健康志愿者雙側(cè)太溪穴時(shí)腦區(qū)的激活與負(fù)激活情況。此試驗(yàn)方法是對被試者在針刺前和針刺后的一定時(shí)間內(nèi)行rs-fMRI掃描,針刺中按臨床一般情況予以30 min針刺刺激,這種設(shè)計(jì)非單純的組塊設(shè)計(jì),雖不能完全驗(yàn)證針刺時(shí)腦功能的變化情況,但是此種設(shè)計(jì)相較而言更符合臨床治療習(xí)慣,值得借鑒。史宇等[31]利用rs-fMRI技術(shù),采集健康志愿者正常狀態(tài)和針刺右委中穴得氣狀態(tài)下的圖像數(shù)據(jù)并分析比較其差異,探究針刺得氣鎮(zhèn)痛的中樞機(jī)制,發(fā)現(xiàn)了針刺得氣狀態(tài)下在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)及“疼痛矩陣”產(chǎn)生廣泛的功能連接減弱效應(yīng),發(fā)現(xiàn)針刺得氣鎮(zhèn)痛中樞機(jī)制或與該效應(yīng)有關(guān),rs-fMRI技術(shù)可用于研究得氣機(jī)制。總體而言,任務(wù)態(tài)模式與靜息態(tài)模式在研究中相輔相成,大部分為兩者的結(jié)合,Jiang等[32]利用組塊設(shè)計(jì)和rs-fMRI聯(lián)合,使用組塊設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)集,探索采用改進(jìn)的型來評估效果,將靜息狀態(tài)和刺激前后的數(shù)據(jù)用于探索大腦網(wǎng)絡(luò)的持續(xù)效應(yīng),這種聯(lián)合研究方法能為進(jìn)一步挖掘針刺機(jī)理提供方法和信息。因此,fMRI經(jīng)穴研究實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)過程中,應(yīng)充分結(jié)合實(shí)驗(yàn)自身探究問題主要情況進(jìn)行具體設(shè)計(jì),根據(jù)研究者的實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、任?wù)和要求,對任務(wù)態(tài)模式和靜息態(tài)模式進(jìn)行篩選或兩者結(jié)合且合理設(shè)計(jì),從而取得較好的研究成果。
經(jīng)絡(luò)穴位不但能夠反映病癥、診斷疾病,還有非常重要的作用即感受刺激、治療疾病。其特異性是指導(dǎo)針灸臨床取穴的基礎(chǔ),也是保證針灸臨床療效的關(guān)鍵因素之一[33]。目前,基于BOLD-fMRI探究針刺穴位的腦效應(yīng)研究中,太溪穴是研究較多的穴位。太溪是足少陰腎經(jīng)的原穴,《靈樞·九針十二原》曰:“腎也,其原出于太溪穴?!碧c腎有著千絲萬縷的聯(lián)系。于國強(qiáng)等[34]應(yīng)用fMRI觀察針刺太溪穴后腦激活區(qū)反應(yīng),其激活的區(qū)域是右側(cè)顳上回、顳中回、顳下回和楔前葉等,發(fā)現(xiàn)其主要激活區(qū)剛好是負(fù)責(zé)聽覺言語和認(rèn)知功能的部分,恰好與中醫(yī)腎有關(guān)的基礎(chǔ)理論相符合。鐘治平等[35]同樣利用fMRI觀察針刺太溪穴、丘墟穴的腦功能區(qū)信號變化情況,針刺太溪穴主要激活右側(cè)顳上回、左側(cè)額中回,其次為左右頂葉中央后回,左額葉額下回。雖然兩個研究的激活區(qū)不完全相同,但大部分重疊的激活區(qū)與太溪穴經(jīng)絡(luò)腧穴理論治療認(rèn)知和聽覺語言類疾病相關(guān)。兩個研究都體現(xiàn)出了經(jīng)穴的腦效應(yīng)。此外,在多個穴位聯(lián)合研究中,功效相近、位置靠近的穴位時(shí)常被放在一起研究。付平等[36]利用fMRI技術(shù)進(jìn)行針刺腦效應(yīng)研究,觀察電針內(nèi)關(guān)、神門對不同腦區(qū)的激活狀態(tài)和激活的位置,發(fā)現(xiàn)其激活的腦區(qū)正好與癡呆等疾病、精神障礙類疾病的發(fā)生有關(guān)。方繼良等[37]利用fMRI觀察比較相鄰4個穴位上引起的中樞效應(yīng),發(fā)現(xiàn)不同穴位針刺時(shí)可能對腦皮層神經(jīng)活動有較相對特異的作用。在臨床的針刺治療中,通常并不僅限于選取單一、少量或鄰近的穴位,而是根據(jù)治療需要對穴位進(jìn)行配伍加減,因此選取的穴位較多。目前研究中,對于貼近并符合臨床治療習(xí)慣的研究內(nèi)容較少,且實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)難度較高。通過利用fMRI在經(jīng)穴研究中的優(yōu)勢,對應(yīng)中醫(yī)基礎(chǔ)臟腑理論,或許能夠?qū)ζ溆懈钊氲难芯俊?/p>
在針刺治療的臨床工作中,默認(rèn)針刺穴位的準(zhǔn)確性影響治療效果,因此在取穴過程中要求準(zhǔn)確針刺穴位。但姜慶軍等[38]利用fMRI對照針刺穴位、非穴位和觸覺刺激3種情況,通過fMRI觀察激活區(qū)域和激活強(qiáng)度對比發(fā)現(xiàn)3種情況之間無明顯差異,難以得出穴位特異性的結(jié)論。事實(shí)上,針刺手法、選穴準(zhǔn)確度和實(shí)驗(yàn)?zāi)J皆O(shè)計(jì)等都會對研究結(jié)果造成影響。劉波等[39]使用腦功能連接分析的方法分析穴位和非穴位的腦功能聯(lián)系情況,發(fā)現(xiàn)其所引發(fā)腦功能連接的腦區(qū)大部分相同, 但穴位組在腦內(nèi)的腦功能連接強(qiáng)度總體上高于非穴位組,穴位與非穴位與腦功能的連接強(qiáng)度有區(qū)別。此外,F(xiàn)ang等[40]利用MRI技術(shù),觀察在捻轉(zhuǎn)手法刺激穴位與非穴位時(shí)分別對皮質(zhì)激活情況,發(fā)現(xiàn)健康受試者在刺激太沖穴和丘墟穴時(shí),相較刺激非穴位而言,次級體感皮質(zhì)區(qū)、額葉區(qū)、丘腦右側(cè)和小腦左側(cè)的活躍度均增加,捻轉(zhuǎn)手法只在穴位上起到了加強(qiáng)的刺激效果。張貴鋒等[41]基于fMRI技術(shù)在正常和病理狀態(tài)下觀察真針刺、假針刺外關(guān)穴時(shí)腦負(fù)激活的腦區(qū)定位規(guī)律。此研究不僅對穴位的真針刺和假針刺進(jìn)行研究,還對正常受試者和腦卒中患者進(jìn)行針刺腦效應(yīng)對比研究。發(fā)現(xiàn)正常受試者與缺血性腦卒中患者的外關(guān)穴真針刺均使與該穴主治作用相關(guān)的腦區(qū)出現(xiàn)負(fù)激活,提示針刺療效可能與腦負(fù)激活有關(guān),還發(fā)現(xiàn)了在執(zhí)行同樣的外在任務(wù)時(shí),生理狀態(tài)下和病理狀態(tài)下被干擾或被打斷的腦功能區(qū)是不相同的。非穴的存在為針刺腦效應(yīng)的研究增加了難度,但fMRI為經(jīng)穴研究腦效應(yīng)提供了直觀的研究可能。但在經(jīng)穴研究的過程中,準(zhǔn)確的腧穴定位依舊是針刺治療效果的基礎(chǔ),也是研究結(jié)果準(zhǔn)確的關(guān)鍵。
目前臨床上常用的針刺治療方法中,除了有傳統(tǒng)臨床常用的手針、電針,還有借助現(xiàn)代手段的經(jīng)皮電穴位刺激等。但不同的針刺方法及手法,其效果并不相同。手針包含著針刺手法,其基本手法為提插捻轉(zhuǎn)。電針則是在針刺得氣后接入不同頻率的電波予以持續(xù)性電刺激以代替持續(xù)的手法刺激。因此在針刺過程中,施針者的手法與針刺的深度、電流頻率的大小都會給受試者產(chǎn)生不同的刺激從而影響研究的準(zhǔn)確性。而利用BOLD-fMRI技術(shù),可使針刺效果可視化,更直觀地觀察不同方法與手法所帶來的效果改變,譚建豪等[42]利用fMRI傳統(tǒng)手針和電針足三里穴的人腦持續(xù)性效應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動,發(fā)現(xiàn)手針和電針針刺足三里后引起了不同的持續(xù)性效應(yīng),證明手針和電針引起的腦效應(yīng)有著很大不同。MacPherson等[43]利用fMRI研究了針刺深度的影響,將受試者隨機(jī)分為兩組,一組在右側(cè)合谷行淺刺,另一組在同樣的位置行深針刺。發(fā)現(xiàn)淺針刺和深針刺兩種刺激方式不會引起明顯不同結(jié)果,與大部分中國和日本學(xué)者研究結(jié)果相同??梢娚疃葘δX效應(yīng)的改變影響并不大。因此,利用fMRI研究手刺、電針和經(jīng)皮電穴位刺激3種不同方法下募集到腦信息,根據(jù)結(jié)果能得到不同的針刺模式有不同的腦效應(yīng)機(jī)制,從而得到不同的研究結(jié)果。在研究過程中,能否有標(biāo)準(zhǔn)且準(zhǔn)確的定量是針刺研究需要考慮和解決的問題。
在14條主要經(jīng)脈的研究中,探究較多的是肺經(jīng)、脾經(jīng)、腎經(jīng)及肝經(jīng)等。徐放明等[44]將健康大學(xué)生隨機(jī)分為肝經(jīng)組和肺經(jīng)組, 在3種不同狀態(tài)下行fMRI掃描,觀察針刺各穴激活腦區(qū)的情況,發(fā)現(xiàn)肝經(jīng)、肺經(jīng)在腦內(nèi)有其相對特異性分布區(qū)域,針刺肝經(jīng)五輸穴共同激活的腦區(qū)為同側(cè)海馬回、額下回和紅核, 對側(cè)枕上回、海馬回、額下回、頂上小葉和小腦斜坡, 兩側(cè)中央后回、小腦頂,而針刺肺經(jīng)五輸穴共同激活的腦區(qū)為同側(cè)中央后回、楔葉、海馬回、對側(cè)枕上回和黑質(zhì),有更多的研究進(jìn)行對比,若能夠有激活腦區(qū)的重疊,說明經(jīng)脈也有固定的腦效應(yīng)區(qū)域,更利于進(jìn)一步的研究其作用機(jī)制。王軍等[45]利用3.0T核磁共振,掃描獲得左前臂的數(shù)字影像和通信標(biāo)準(zhǔn)(DICOM)數(shù)據(jù),排除干擾后將采集到的數(shù)據(jù)圖像進(jìn)行處理,通過三維重建,得到人前臂筋膜結(jié)締組織連線,最終得到的形態(tài)與手太陰肺經(jīng)、手厥陰心包經(jīng)、手少陰心經(jīng)、手陽明大腸經(jīng)、手少陽三焦經(jīng)和手太陽小腸經(jīng)有很大的相似性。利用fMRI技術(shù)探討經(jīng)絡(luò)實(shí)質(zhì),可以研究經(jīng)絡(luò)對應(yīng)的腦區(qū),還可以通過對應(yīng)腦區(qū)反向驗(yàn)證經(jīng)絡(luò)的分布,得到圖像從而進(jìn)一步驗(yàn)證針刺的有效性及現(xiàn)代理論研究,是經(jīng)絡(luò)可視化研究的新方向。但目前研究較少,仍需更多、更進(jìn)一步的研究。
目前結(jié)合fMRI針灸相關(guān)的研究廣泛深入于各個方面。不僅對針刺穴位腦效應(yīng)研究,還包括了許多對針刺治療效果確切的疾病的機(jī)制研究。國內(nèi)外雖對中醫(yī)針刺療效認(rèn)可,但至今都沒有一個完善、系統(tǒng)的研究來闡述針刺到底是如何發(fā)揮其治療作用的。雖然也有學(xué)者[46]提出了不同的意見并對中國學(xué)者的一些研究不甚認(rèn)可。但是,中醫(yī)學(xué)作為在中國存在了幾千年并且不斷被驗(yàn)證其療效的一門科學(xué),其存在也已經(jīng)證明其效果與價(jià)值。現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,使得對經(jīng)穴的研究有了更多方法,但所有的研究還是應(yīng)該建立在中醫(yī)基礎(chǔ)理論及經(jīng)絡(luò)學(xué)說的十二經(jīng)脈走向的基礎(chǔ)之上的。技術(shù)能帶給中醫(yī)學(xué)更深入的研究,但是不能給予中醫(yī)學(xué)“整體觀念”的思維方式以替代[47]。透過中醫(yī)基礎(chǔ)理論循經(jīng)傳感等現(xiàn)象,再結(jié)合現(xiàn)代科技,摸透經(jīng)穴實(shí)質(zhì),是否能為針刺研究開辟一條新的道路,這是需要繼續(xù)探索的。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,多學(xué)科交叉研究逐漸成為研究的主流方向。中醫(yī)學(xué)的研究與西醫(yī)現(xiàn)代的研究手段也結(jié)合得越來越緊密。其中, Bold-fMRI在針刺經(jīng)穴效應(yīng)研究中的各方面均有應(yīng)用,通過現(xiàn)代技術(shù)手段進(jìn)行研究能更深入挖掘中醫(yī)針灸學(xué)寶庫進(jìn)而了解針刺的本質(zhì)。但目前研究較為分散,研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)也不夠完善,如何能夠系統(tǒng)性地開展研究?如何解決手針刺激的定量問題?如何在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上更完善周密,且在結(jié)合fMRI設(shè)計(jì)的掃描模式的同時(shí)能在更符合臨床治療習(xí)慣的情況下進(jìn)一步的對經(jīng)穴實(shí)質(zhì)、循經(jīng)傳感、針刺效應(yīng)及機(jī)制等問題進(jìn)行研究和解決?對這些內(nèi)容的研究仍任重而道遠(yuǎn)。