自主神經(jīng)介導(dǎo)針灸治療功能性消化不良的作用及機(jī)制研究*

李艷偉，徐枝芳，王松濤，竇報敏，李 穎，楊靜雯，郭 義

(天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617)

功能性消化不良(Functional dyspepsia，F(xiàn)D)是臨床常見的一種功能性消化病，屬中醫(yī)“痞滿”“胃脘痛”等范疇，主要誘因為情志不暢、飲食不節(jié)等，其病位在胃，且與肝脾等臟器密切相關(guān)，具有持續(xù)性、反復(fù)發(fā)作性、病程長的特點，隨著人們飲食習(xí)慣的改變，其發(fā)病率逐年增高[1]，目前西醫(yī)治療FD臨床無特效藥，針灸作為一種傳統(tǒng)療法，具有療效確切、無毒副作用等獨特優(yōu)越性。循證研究結(jié)果[2]表明，針灸治療功能性消化不良的效果明顯優(yōu)于胃腸促動力藥，已被廣泛用來治療各種胃腸道疾病。然而，針灸改善FD的作用機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)研究[3]表明，胃腸功能紊亂是神經(jīng)、體液及胃本身肌電活動等共同參與的綜合結(jié)果，其中神經(jīng)系統(tǒng)占主導(dǎo)地位。筆者通過整理文獻(xiàn)，旨在挖掘自主神經(jīng)介導(dǎo)針灸治療FD的作用及其機(jī)制，以期為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 針灸治療功能性消化不良的療效評價

針灸作為一種傳統(tǒng)治療方法，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于治療消化系統(tǒng)疾病，大量臨床研究表明針灸治療FD療效確切[4]，多項薈萃分析結(jié)果顯示，針灸治療功能性消化不良的效果優(yōu)于胃腸動力藥,且安全性較高[3-5]，針灸可以調(diào)節(jié)胃腸動力、降低內(nèi)臟敏感性，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)胃腸激素和保護(hù)胃腸屏障完整性有關(guān)。如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)針刺可明顯提高血清胃泌素濃度以及胃慢波的頻率和傳播速度，調(diào)節(jié)胃腸動力，從而改善FD患者的消化不良癥狀[6]。Du MH等[7]研究發(fā)現(xiàn)，電針大鼠足三里穴可通過激活膽堿能抗炎機(jī)制，減輕全身炎癥反應(yīng)，保護(hù)腸道屏障完整，提高失血性休克后大鼠胃腸功能和生存率。

2 自主神經(jīng)與功能性消化不良的病理生理聯(lián)系

自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)，也稱為內(nèi)臟神經(jīng)，主要包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)系統(tǒng))。一般認(rèn)為迷走神經(jīng)在消化道起興奮作用，交感神經(jīng)起抑制作用，且迷走神經(jīng)對胃運動的調(diào)節(jié)占主導(dǎo)地位。支配胃的迷走神經(jīng)主要起源于延髓迷走神經(jīng)背核、孤束核和疑核，具有興奮胃運動的作用，其節(jié)后纖維釋放的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，可作用于神經(jīng)肌肉接頭處起控制肌肉收縮的作用，增加胃收縮幅度和頻率，促進(jìn)胃收縮，加速胃排空；而支配胃的交感神經(jīng)主要起源于脊髓胸段，經(jīng)腹腔神經(jīng)節(jié)分支到胃，通過神經(jīng)末梢釋放腎上腺素抑制胃運動[3]。有研究表明，交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活可選擇性地增加內(nèi)臟而非軀體感覺的敏感性，并增強(qiáng)腸道中迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)驅(qū)動的反射，從而調(diào)節(jié)胃腸運動[8]。

越來越多的實驗研究表明，自主神經(jīng)紊亂與FD發(fā)病密切相關(guān)[9]。日本學(xué)者Kazunari Tominaga等[10]通過檢測24 h心率變異性發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患者交感神經(jīng)緊張性增高、迷走神經(jīng)反應(yīng)性下降，且有自主神經(jīng)系統(tǒng)障礙的患者胃腸道癥狀更嚴(yán)重。土耳其學(xué)者Kalkan C等[11]將自體免疫性胃炎患者的自主神經(jīng)功能紊亂與其胃排空障礙進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果表明自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙與胃排空延遲之間存在密切關(guān)系。丹麥學(xué)者Frokjaer JB等[12]通過健康受試者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)相比，迷走神經(jīng)刺激和深呼吸組心臟迷走神經(jīng)張力、骨痛閾值、肛門收縮頻率以及十二指腸蠕動指數(shù)明顯增加，表明通過調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)張力可增強(qiáng)胃十二指腸蠕動并降低軀體疼痛敏感性。

3 自主神經(jīng)介導(dǎo)針灸治療功能性消化不良的機(jī)制

3.1 外周傳入機(jī)制

針灸作為一種創(chuàng)傷性物理刺激作用于穴位以后，激活穴區(qū)皮膚感受器，將信息傳遞到脊髓背角和三叉神經(jīng)脊束核，于中樞進(jìn)行整合，再將調(diào)節(jié)信號經(jīng)內(nèi)臟神經(jīng)傳出到胃腸壁內(nèi)神經(jīng)叢，最終起到調(diào)節(jié)胃腸功能的作用。

在針刺信號傳入的過程中，首先需要通過刺激腧穴感受器來實現(xiàn)。香草酸瞬時受體亞型TRPV1已被報道是介導(dǎo)針刺起效的重要啟動機(jī)制之一，有學(xué)者通過對TRPV1與胃腸系統(tǒng)的生理、病理特性聯(lián)系的分析，結(jié)果表明TRPV1受體是啟動并保持胃腸道高敏感性的重要分子之一[13]，通過在空腸中放置測壓球囊的方法評估空腸運動性，電針可明顯增強(qiáng)野生型小鼠空腸運動，而對TRPV1基因敲除小鼠的空腸運動調(diào)節(jié)作用明顯降低[14]，這些結(jié)果表明，TRPV1是介導(dǎo)針灸調(diào)節(jié)胃腸功能的重要啟動機(jī)制，TRPV1是否在穴區(qū)發(fā)揮針效啟動作用、是否參與自主神經(jīng)介導(dǎo)針刺起效等科學(xué)問題仍需進(jìn)一步闡明。

3.2 中樞調(diào)控機(jī)制

3.2.1 中腦和腦干網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)針刺通過自主神經(jīng)對胃功能的調(diào)節(jié)在中樞水平的作用是多部位、多層次和多途徑的。在腦中樞方面，針刺對自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)主要是由中腦和腦干網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)[15]，該網(wǎng)絡(luò)由下丘腦、延髓、腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和背內(nèi)側(cè)前額葉皮層組成[16]，其中，背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體、下丘腦室旁核發(fā)揮主導(dǎo)作用。迷走神經(jīng)復(fù)合體(DVC)由迷走神經(jīng)的背運動核(DMV)和孤束核(NTS)組成，分別包含一般內(nèi)臟感覺初級傳入纖維和支配內(nèi)臟平滑肌、心肌的運動以及腺體分泌活動的迷走傳出纖維[17]。孤束核(NTS)接受內(nèi)臟感覺的傳入沖動以及來自軀體的感覺傳入信息，是腦干傳遞來自心血管、呼吸和胃腸道系統(tǒng)的內(nèi)臟信息以及針刺信號的主要通道。有研究發(fā)現(xiàn)，電針術(shù)后腸梗阻大鼠足三里穴可明顯縮短胃腸道和結(jié)腸轉(zhuǎn)運的恢復(fù)時間，并顯著增加胃排空的時間，同時可顯著上調(diào)孤束核神經(jīng)元的興奮性，并增加了突增頻率；與模型組比較，電針組顯著激活了孤束核神經(jīng)元并增加了尖峰發(fā)射頻率，提示針刺可能通過軀體傳入神經(jīng)到達(dá)孤束核[18]。

孤束核與迷走神經(jīng)背運動核位置很近，孤束核神經(jīng)元可發(fā)出纖維投射至迷走神經(jīng)背運動核以及延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(RVLM)，且迷走神經(jīng)的背運動核發(fā)出的纖維主要與胃腸肌間神經(jīng)叢的神經(jīng)元或與間質(zhì)細(xì)胞形成突觸聯(lián)系，調(diào)節(jié)胃、十二指腸等上消化道的功能活動。陳姝等[19]在成功構(gòu)建大鼠胃擴(kuò)張模型的基礎(chǔ)上,運用細(xì)胞外記錄技術(shù),發(fā)現(xiàn)針刺不同穴位能不同程度地激活迷走神經(jīng)的背運動核并參與調(diào)節(jié)胃運動。美國學(xué)者Iwa M等[20]通過研究電針不同穴位對大鼠胃運動的影響，觀察到電針足三里后迷走神經(jīng)背運動核、孤束核c-Fos免疫陽性細(xì)胞總數(shù)明顯增多，而電針天樞后大鼠孤束核、延髓頭端腹外側(cè)區(qū)c-Fos免疫陽性細(xì)胞總數(shù)明顯增多。有研究表明，針刺大鼠足三里可刺激胃運動，而針刺天樞穴可抑制胃運動，雙側(cè)迷走神經(jīng)切斷可消除足三里對胃的興奮性調(diào)節(jié)作用；相反，交感神經(jīng)切斷可消除大鼠天樞穴對胃的抑制性調(diào)節(jié)作用[21]。根據(jù)這一結(jié)果推測：電針足三里可通過“孤束核-迷走神經(jīng)的背運動核-迷走神經(jīng)”途徑促進(jìn)胃運動；電針天樞則通過“孤束核-延髓頭端腹外側(cè)區(qū)—交感神經(jīng)通路”抑制胃運動。此外，王柳等[22]在研究電針胃俞募穴調(diào)節(jié)FD大鼠胃運動研究中，發(fā)現(xiàn)電針可提高胃竇運動幅度, 提高迷走神經(jīng)背運動核區(qū)N-甲基-D-天冬氨酸受體亞基NR1表達(dá), 并降低血清NO含量，由此推測，電針胃俞募穴調(diào)節(jié)FD大鼠胃運動可能是通過改變迷走神經(jīng)背運動核區(qū)N-甲基-D-天冬氨酸受體活性及調(diào)節(jié)血清NO含量實現(xiàn)的。

下丘腦室旁核(Hypothalamic paraventricular nucleus,VPN)是下丘腦中調(diào)節(jié)自主神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)及胃腸活動的重要核團(tuán)[23]。研究表明針刺可激活下丘腦室旁核神經(jīng)元，抑制交感神經(jīng)的傳出，并調(diào)節(jié)胃動素、胃泌素從而調(diào)節(jié)胃運動：Wang H等[24]發(fā)現(xiàn)針刺可增加胃擴(kuò)張模型大鼠下丘腦室旁核以及迷走神經(jīng)背側(cè)復(fù)合體神經(jīng)元興奮性，同時可上調(diào)下丘腦室旁核及胃竇中胃動素、胃泌素及二者受體表達(dá)水平，但在損壞下丘腦室旁核后，針刺效應(yīng)消失，表明了電針中脘和胃俞對胃運動的調(diào)節(jié)作用可能是通過下丘腦室旁核-迷走神經(jīng)復(fù)合體-迷走神經(jīng)-胃神經(jīng)通路實現(xiàn)的。此外，催產(chǎn)素(Oxytocin,OT)神經(jīng)元在下丘腦室旁核調(diào)控胃功能活動中具有重要作用，神經(jīng)發(fā)育學(xué)研究發(fā)現(xiàn)下丘腦室旁核是哺乳動物OT的唯一產(chǎn)生核團(tuán)[25]，張超等[26]研究發(fā)現(xiàn)，針刺足三里、內(nèi)關(guān)穴可使大鼠胃內(nèi)壓升高，而側(cè)腦室微量注射室旁核催產(chǎn)素OT特異性拮抗劑可拮抗針效；劉偉維等[27]發(fā)現(xiàn)電針“足三里” 和“內(nèi)關(guān)”可減少野生型小鼠的胃殘留率，加快胃排空，OT基因敲除型小鼠未見針效，表明下丘腦室旁核的OT神經(jīng)元作為自主神經(jīng)通路始動器，可能以神經(jīng)及內(nèi)分泌形式參與針刺調(diào)節(jié)胃運動。

3.2.2 脊髓調(diào)控機(jī)制 在脊髓調(diào)控水平，脊髓背角在介導(dǎo)針刺調(diào)節(jié)內(nèi)臟傷害性感覺神經(jīng)元反應(yīng)中起重要作用，中國學(xué)者Rong PJ等[28]研究發(fā)現(xiàn)，針刺可在脊髓水平上抑制結(jié)直腸擴(kuò)張(CRD)產(chǎn)生內(nèi)臟傷害感受，而對大鼠進(jìn)行頸胸脊髓可逆性損傷以后，其抑制作用完全消失，表明針刺信號與內(nèi)臟傷害性感覺傳入在脊髓水平上存在相互作用。此外，研究表明，針灸具有雙向調(diào)節(jié)作用，在不同疾病狀態(tài)下，針灸既可促進(jìn)胃腸功能，也可抑制胃腸運動，且針刺不同脊髓神經(jīng)節(jié)段穴位對胃腸功能的調(diào)節(jié)作用亦不同[29]，這與脊髓調(diào)控交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)通路密切相關(guān)。Li YQ等[30]研究發(fā)現(xiàn)，針刺與胃腸同近節(jié)段神經(jīng)支配的穴位可通過交感神經(jīng)反射抑制胃腸運動，切斷交感神經(jīng)或脊髓可逆性損傷處理后該效應(yīng)消失；而針刺與胃腸支配的神經(jīng)節(jié)段較遠(yuǎn)穴位可促進(jìn)胃腸運動，這種效應(yīng)同樣依賴于迷走神經(jīng)與脊髓的完整性，提示脊髓可通過調(diào)控交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)通路參與針刺對胃腸功能的雙向調(diào)節(jié)作用。

3.3 外周傳出機(jī)制

3.3.1 外周傳出神經(jīng)調(diào)控機(jī)制 副交感(迷走神經(jīng))內(nèi)含有兩種特性的神經(jīng)纖維，即興奮性神經(jīng)纖維和抑制性神經(jīng)纖維。興奮性纖維一般為膽堿能纖維，通過結(jié)合膽堿能受體促進(jìn)胃運動。膽堿能受體一般分為毒草堿(M)受體和煙堿(N)受體，其中M受體廣泛存在于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)胞上，主要發(fā)揮興奮性作用；抑制性纖維則可引起胃底部容受性擴(kuò)張，使胃體容積短暫增加。交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放的神經(jīng)遞質(zhì)為去甲腎上腺素和腎上腺素，腎上腺素能受體在交感神經(jīng)抑制胃運動的過程中發(fā)揮著重要作用。

電針刺激失血性休克大鼠足三里穴，可降低血漿和腸勻漿中的TNF-α和IL-6水平，減輕腸絨毛的損傷，降低腸損傷評分和腸通透性，而腹部迷走神經(jīng)切斷術(shù)和腹膜內(nèi)注射膽堿能煙堿樣受體的α7亞基的拮抗劑可明顯減弱電針足三里療效，提示電針足三里可能通過迷走神經(jīng)激活膽堿能抗炎機(jī)制，減輕全身性炎癥反應(yīng)，保護(hù)腸道屏障完整性，改善失血性休克后的器官功能和存活率[7]。M2、M3受體敲除后，針刺足三里對胃運動的促進(jìn)作用明顯減弱，而β1、β2受體敲除可以降低針刺天樞穴對胃運動的抑制作用，提示M和β受體可能是針刺胃運動調(diào)節(jié)效應(yīng)傳出的重要受體[31]。

3.3.2 神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控機(jī)制 針灸調(diào)節(jié)胃腸動力主要通過節(jié)后膽堿能和節(jié)前交感神經(jīng)起雙重作用，其作用機(jī)制可能與針灸通過自主神經(jīng)調(diào)控腦腸肽有關(guān)[9]。腦腸肽直接參與調(diào)節(jié)胃腸道的運動、感覺和分泌，且同時參與調(diào)控情緒，主要通過胃腸激素調(diào)節(jié)胃腸道的運動。胃動素和胃泌素為興奮型胃腸激素，胃動素可通過調(diào)控消化間期胃電活動，促進(jìn)胃排空；胃泌素則可通過刺激胃酸分泌促進(jìn)胃腸動力，還可促進(jìn)胃體、胃竇環(huán)形肌收縮，并經(jīng)膽堿神經(jīng)途徑來完成胃竇縱行肌收縮；饑餓素則可通過迷走神經(jīng)通路及組胺合成與釋放促進(jìn)胃酸分泌。李進(jìn)進(jìn)等[32]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮電刺激可縮短胃腸手術(shù)患者的術(shù)后首次腸鳴音和首次排便出現(xiàn)時間，提高術(shù)后4 d血漿胃動素、饑餓素和胃泌素水平，且術(shù)后4 d心率變異性LF、HF均低于術(shù)前。此外，研究報道耳針可促進(jìn)燒傷后胃動力障礙模型大鼠胃排空，抑制燒傷引起血漿去甲腎上腺素及環(huán)氧化酶(cox-2)基因表達(dá)，推測針刺可能通過交感-cox-2通路調(diào)節(jié)去甲腎上腺素水平，以調(diào)節(jié)胃腸動力[33]。

4 討論

多項研究表明針灸治療FD療效確切，但針刺起效缺乏公認(rèn)的科學(xué)機(jī)制，這是針灸得到更廣泛運用的瓶頸。以上研究表明，自主神經(jīng)是針灸治療FD的關(guān)鍵神經(jīng)通路之一。筆者根據(jù)所查閱文獻(xiàn)，認(rèn)為自主神經(jīng)介導(dǎo)針灸治療FD作用機(jī)制主要包括外周和中樞兩部分。在中樞部分，下丘腦、迷走神經(jīng)背核、孤束核和延腦腹外側(cè)區(qū)主要參與針灸調(diào)節(jié)胃腸功能，但目前國內(nèi)外對其機(jī)制的研究較碎片化，且因FD病種的異質(zhì)性以及腧穴的特異性，各核團(tuán)間的聯(lián)系與作用機(jī)制尚達(dá)不到共識。外周部分，其機(jī)制主要從穴區(qū)啟動機(jī)制以及靶器官效應(yīng)機(jī)制(即外周傳入、傳出機(jī)制)兩方面解釋，其中，針灸通過調(diào)節(jié)腦腸肽以及對自主神經(jīng)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的調(diào)節(jié)作用，實現(xiàn)調(diào)控交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)平衡，這與針灸對胃腸功能的雙向調(diào)節(jié)作用密切相關(guān)，然而腧穴特異性以及針灸的雙向調(diào)節(jié)作用，與其對自主神經(jīng)中樞核團(tuán)以及交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)的具體作用與聯(lián)系仍需進(jìn)一步闡明?，F(xiàn)今針灸治療胃腸疾病的機(jī)制研究已成為熱點，對針灸治療FD的自主神經(jīng)系統(tǒng)研究國內(nèi)報道不多，機(jī)制探究不明確，這或?qū)⒊蔀獒槾讨委烣D研究的新方向。