同時(shí)性多原發(fā)癌伴肝轉(zhuǎn)移1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

白銀銀 許新新 路玲 干惠珠

作者單位：130033 長春 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院1血液腫瘤科，2呼吸科

多原發(fā)癌（multiple primary carcinoma，MPC），又稱復(fù)合癌、重復(fù)癌，是指同一個(gè)體同時(shí)或相繼發(fā)生兩種或兩種以上彼此相互獨(dú)立的原發(fā)性癌，按發(fā)生時(shí)間間隔又可分為同時(shí)性多原發(fā)癌和異時(shí)性多原發(fā)癌。MPC的發(fā)生率為2%～17%，多為實(shí)體瘤，同時(shí)涉及血液系統(tǒng)腫瘤與實(shí)體瘤的MPC罕見。本文報(bào)道1例多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）同時(shí)合并結(jié)腸癌，分析其特點(diǎn)及治療方案，以期提高對(duì)該病的診治水平。

1 臨床資料

患者，男性，59歲，因頭暈、乏力1個(gè)月于2017年5月18日就診于吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院血液腫瘤科。入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅蛋白為50 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比為2.32%；肝功能檢查示球蛋白78.37 g/L，白蛋白22.59 g/L；糞便潛血檢查（++）；腎功能檢查、離子四項(xiàng)及腫瘤標(biāo)志物檢查等均未見明顯異常。進(jìn)一步查血清免疫球蛋IgG為63.3 g/L，IgA為0.12 g/L，IgM 為 0.13 g/L；β2 微球蛋白為 3 932 μg/L；免疫固定電泳示IgG-κ型。骨髓象可見漿細(xì)胞明顯增多，以幼稚漿細(xì)胞為主，有核細(xì)胞占38.5%，提示MM（圖1）。熒光原位雜交檢測(cè)（FISH）示14q32 IgH基因重排陽性，其余基因重排均陰性（圖2）。腹部CT可見升結(jié)腸占位，腫瘤性病變可能性大；肝臟未見明顯異常。腸鏡示升結(jié)腸中段見潰瘍性病變（圖3），鏡下病理活檢示中分化腺癌。全身骨核素掃描未見典型多發(fā)骨轉(zhuǎn)移及溶骨性改變。根據(jù)病史及臨床資料明確診斷為MM（IgG-κISS分期Ⅱ期）及結(jié)腸癌。給予VTD方案（硼替佐米+地塞米松+沙利度胺）化療2個(gè)周期后血象接近正常，復(fù)查腹部CT較前無明顯變化。于2017年8月7日行右半結(jié)腸癌切除術(shù)及周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理學(xué)檢查為右半結(jié)腸、部分小腸及闌尾中分化腺癌，侵及腸壁全層達(dá)腸周脂肪，腸周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ypTNM：T3N1cMx（圖4）。免疫組化示 HER-2（++）、P53（90%）、Ki67（70%）、PMS2（+）、MSH6（+）、MLH1（+）、MSH2（小弱灶+）、CDX-2（+）。術(shù)后 4 周復(fù)查腹部CT可見肝內(nèi)多發(fā)圓形低密度影，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大。因患者拒絕行肝組織穿刺活檢，給予VTD方案聯(lián)合XELOX方案（奧沙利鉑+卡培他濱）化療。2017年10月24日行超聲引導(dǎo)下肝病損射頻消融術(shù)，術(shù)后繼續(xù)予以VTD方案聯(lián)合XELOX方案化療2個(gè)周期，然后復(fù)查腹部CT可見肝轉(zhuǎn)移灶較前明顯縮小。此后因失訪，未能觀察長期療效。

圖1 骨髓穿刺圖片（HE×1 000）Fig.1 Bone marrow smear（HE×1 000）

圖2 骨髓熒光原位雜交結(jié)果Fig.2 Fluorescence in situ hybridization detection of bone marrow

圖3 升結(jié)腸中段潰瘍性病變Fig.3 Ulcerative lesions in the middle part of the ascending colon

圖4 升結(jié)腸病變組織HE染色結(jié)果（HE×1 000）Fig.4 HE staining results of ascending colon lesions（HE×1 000）

2 討論

目前定義MPC主要遵循國際癌癥登記協(xié)會(huì)（IACR）和國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）的制定標(biāo)準(zhǔn)［1-2］：⑴兩種或多種原發(fā)癌癥的存在不依賴于時(shí)間；⑵原發(fā)癌特指病變?cè)从谠l(fā)部位并排除擴(kuò)散、復(fù)發(fā)等；⑶發(fā)生于同一組織或器官的多原發(fā)癌應(yīng)具有明確的組織形態(tài)學(xué)證據(jù)，但值得注意的是累及多臟器的單一腫瘤（如血液系統(tǒng)腫瘤和卡波西肉瘤）不應(yīng)當(dāng)作為MPC。IARC建議將原發(fā)腫瘤發(fā)生時(shí)間間隔＜6個(gè)月稱為同時(shí)性MPC，＞6個(gè)月為異時(shí)性MPC。MPC發(fā)生率為2%～17%，其中累及結(jié)腸的MPC發(fā)生率為16.9%［3］。平均發(fā)病年齡MPC高于單腫瘤患者，同時(shí)性癌的發(fā)病平均年齡較異時(shí)性癌大，其中50歲以上的MPC患者超過75%［4］。目前認(rèn)為MPC涉及的血液系統(tǒng)腫瘤主要包括MM、骨髓增生異常綜合征、非霍奇金淋巴瘤，實(shí)體瘤主要發(fā)生部位為胃、結(jié)腸、乳腺和食管［5］。有研究報(bào)道一級(jí)親屬患有直腸癌的人群罹患MM的風(fēng)險(xiǎn)增加［6］。也有研究顯示MM發(fā)病與家族性聚集的大腸癌、乳腺癌、前列腺癌、非甲狀腺內(nèi)分泌腫瘤、白血病等相關(guān)，尤其在結(jié)直腸癌家族中表現(xiàn)出較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性［7］。本例患者同時(shí)確診MM和結(jié)腸癌，符合同時(shí)性癌定義，發(fā)病年齡為59歲，也符合MPC高發(fā)年齡段。

關(guān)于MPC發(fā)病的機(jī)制，既往研究報(bào)道MPC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的因素可能包括遺傳易感性、環(huán)境、生活方式暴露（吸煙、飲酒、飲食及肥胖等）、激素水平、免疫缺陷、感染、放化療副作用等［8］。MM是骨髓漿細(xì)胞惡性克隆腫瘤，14q32 IgH基因重排是MM最常見的類型，該區(qū)域重排是MM發(fā)病機(jī)制中的早期分子事件之一，也是骨髓瘤細(xì)胞惡性增殖和發(fā)展中最重要的標(biāo)記［9］。國外報(bào)道了1例結(jié)腸腺癌患者通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)顯示假陽性克隆性IgH重排［10］。GENG等［11］也發(fā)現(xiàn)所有類型的IgH均在結(jié)腸上皮細(xì)胞中表達(dá)，而結(jié)腸癌細(xì)胞主要表達(dá)IgG。以上研究提示IgG可能與結(jié)腸癌進(jìn)展密切相關(guān)。本例患者FISH檢測(cè)同樣顯示14q32 IgH基因重排陽性，因此推測(cè)IgG可能是導(dǎo)致本例患者M(jìn)M和結(jié)腸癌同時(shí)發(fā)病的重要原因，但仍有待進(jìn)一步探究。伴有以上MPC發(fā)病高危因素的人群應(yīng)盡早監(jiān)測(cè)篩查，以早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

MPC診斷難度大且尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本例患者以貧血為首發(fā)癥狀，行骨髓穿刺后明確MM診斷，若未進(jìn)一步完善腹部CT，易漏診結(jié)腸癌；術(shù)后1個(gè)月發(fā)現(xiàn)肝占位時(shí)需思考肝原發(fā)癌還是其他部位腫瘤轉(zhuǎn)移，需進(jìn)一步病理活檢明確。本例患者尤其需注意以下鑒別診斷：⑴鑒別貧血的主次原因。漿細(xì)胞瘤浸潤可發(fā)生于胃腸道的任何部位，最常見部位是小腸，其次是胃、結(jié)腸和食管［12］。因此，以消化道癥狀為首發(fā)臨床表現(xiàn)的MM需與結(jié)腸原發(fā)腫瘤鑒別，目前活檢仍是確診的主要手段。本例患者以貧血為首發(fā)癥狀，而兩種原發(fā)癌均可導(dǎo)致貧血，鑒于漿細(xì)胞惡性克隆增殖可直接抑制骨髓造血，且結(jié)腸癌需長期慢性失血才可導(dǎo)致嚴(yán)重貧血，因此考慮MM為引起貧血的主要原因。鑒別貧血的主次原因至關(guān)重要，對(duì)后續(xù)治療方案的選擇及其順序影響重大。⑵鑒別轉(zhuǎn)移或新發(fā)腫瘤來源。本例患者術(shù)后1個(gè)月發(fā)現(xiàn)肝占位，因拒絕病理檢查，鑒于約75%的結(jié)腸癌患者有肝轉(zhuǎn)移傾向，在結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)基礎(chǔ)上考慮結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移可能性大。但鑒于髓外漿細(xì)胞瘤最常見的受累部位是肝臟、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)［13］，因此仍不能忽視原發(fā)性肝癌或髓外漿細(xì)胞瘤可能性。此外，對(duì)于有癌癥病史及潛在抗癌治療的MPC患者，鑒別新發(fā)腫瘤來源對(duì)后續(xù)的管理治療策略同樣有重大影響，新發(fā)腫瘤可能來自第一原發(fā)癌轉(zhuǎn)移，也可能為第二種原發(fā)癌的一部分。

對(duì)于MPC治療目前亦尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，相關(guān)文獻(xiàn)中只有病例報(bào)告，且此類患者絕大多數(shù)被排除在涉及新療法的臨床試驗(yàn)之外。治療手段主要包括手術(shù)切除、放療、化療［14］，大部分患者在選擇治療時(shí)需經(jīng)多學(xué)科小組會(huì)議討論，尤其是血液系統(tǒng)腫瘤合并實(shí)體腫瘤，應(yīng)更多從年齡、病理類型、腫瘤標(biāo)志物水平、腫瘤侵犯程度及有無基因突變等角度考慮，詳細(xì)評(píng)估患者實(shí)際情況及腫瘤分期等制定治療方案。本例患者以重度貧血為首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)并不明顯，綜合考慮下首先選用一線VTD方案治療MM，貧血改善及骨髓負(fù)荷減輕后行結(jié)腸癌手術(shù)切除及XELOX方案術(shù)后輔助化療，并對(duì)隨后發(fā)生的肝占位行射頻消融治療，與PANTOJA等［15］依據(jù)具體情況制定血液腫瘤合并實(shí)體瘤的最佳化療順序理念一致。值得注意的是，結(jié)直腸癌患者一線化療方案FOLFOX-4急性神經(jīng)毒性發(fā)生率與XELOX方案相似，但就神經(jīng)毒性累積量而言，兩種方案累積劑量相當(dāng)，但FOLFOX-4方案可能較XELOX方案更具神經(jīng)毒性［16］。沙利度胺經(jīng)常導(dǎo)致感覺運(yùn)動(dòng)性軸索神經(jīng)病，而硼替佐米則主要導(dǎo)致感覺神經(jīng)病，在評(píng)估硼替佐米與沙利度胺聯(lián)合使用的試驗(yàn)中，3～4級(jí)神經(jīng)毒性的發(fā)生率相對(duì)較低，可能歸因于沙利度胺的抗炎作用對(duì)硼替佐米具有保護(hù)作用，此外，一些接受來那度胺挽救化療患者的神經(jīng)毒性癥狀也顯著改善［17］。盡管硼替佐米、沙利度胺、奧沙利鉑在臨床試驗(yàn)中均報(bào)道可導(dǎo)致神經(jīng)毒性，但本例患者通過適當(dāng)降低藥物劑量、延長給藥時(shí)間、改變給藥方式、給予營養(yǎng)神經(jīng)藥物等措施有效減輕了聯(lián)合化療方案引起的毒性。此外，患者術(shù)后病理提示結(jié)腸癌細(xì)胞退行性病變，符合骨髓瘤治療后反應(yīng)，考慮可能原因是硼替佐米作為蛋白酶體抑制劑，有效抑制了實(shí)體瘤細(xì)胞內(nèi)的組成型蛋白酶體［18］，提示同一種抗腫瘤藥物或方案可能對(duì)兩種腫瘤都發(fā)揮積極意義，這也為MPC治療提供了新的思路。此外，針對(duì)結(jié)腸癌及MM靶向治療的一系列臨床試驗(yàn)正在開展，有望改變MPC治療模式。

綜上所述，同時(shí)性MM和結(jié)腸癌伴肝轉(zhuǎn)移罕見，涉及的腫瘤間相互獨(dú)立，但往往會(huì)出現(xiàn)相同的臨床表現(xiàn)，容易掩飾另一原發(fā)癌，在臨床工作中應(yīng)詳細(xì)詢問病史，全面完善輔助檢查，防止誤診、漏診。明確診斷后應(yīng)經(jīng)多學(xué)科小組會(huì)議討論，詳細(xì)評(píng)估患者實(shí)際情況及腫瘤分期等制定最佳治療方案，讓患者最大獲益。