不可切除胰腺癌微無創(chuàng)治療的研究進展

楊小琴 金成兵

作者單位：400010 重慶 重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤中心

胰腺癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，早期診斷困難、惡性程度高、預后差，且全世界范圍內的發(fā)病率呈逐年增加趨勢［1］。在我國胰腺癌發(fā)病率位居所有惡性腫瘤第10位，死亡率居第5位，5年生存率呈逐年下降趨勢［2］。胰腺癌起病隱匿，且缺乏早期典型癥狀和早期診斷標志物，80%以上的患者確診時已發(fā)生遠處轉移或周圍血管侵犯，喪失手術切除機會。此類患者在臨床上主要以全身靜脈化療、放療為主要治療方法，但胰腺癌乏血供且高表達多重耐藥基因［3］，對化療藥物和放療的敏感性較低，并未獲得可觀的臨床獲益。近年來微無創(chuàng)治療技術以其獨特的微創(chuàng)、無創(chuàng)、相對安全、高效、精準、便捷等優(yōu)勢被應用于臨床，且近期療效顯著。本文就不可切除胰腺癌微無創(chuàng)治療的研究進展作一綜述。

1 經導管動脈灌注化治療

胰腺各部分供血動脈主要來自腹腔干發(fā)出的肝總動脈、脾動脈和腸系膜上動脈。胰頭部主要由胰十二指腸上、下動脈形成的動脈弓供血，胰體尾部主要由脾動脈、腹腔動脈或肝動脈發(fā)出的分支供血［4］。經導管動脈灌注化療（transcatheter arterial infusion，TAI）是在數字減影和血管造影等醫(yī)學影像技術引導下，經動脈插入導管，超選擇至腫瘤供血動脈，而進行化療藥物灌注，高濃度的化療藥物直接到達病灶組織，由病灶中心向外周梯度分，從而來殺滅腫瘤細胞。

TAI治療是不可切除胰腺癌主要的介入治療方法。有研究對比晚期胰腺癌行TAI治療和全身靜脈化療的療效，結果發(fā)現TAI治療客觀有效率為33%，臨床受益率為83.3%，中位總生存期（median overall survival，mOS）為 12 個月，均優(yōu)于全身靜脈化療［5］。另有研究顯示TAI治療胰腺癌的療效與治療前體力狀況評分和治療次數相關［6］。TAI治療在晚期胰腺癌降級、降期從而獲得手術切除機會方面也具有一定作用［7］。除了化療藥物灌注外，也有研究［8］報道靶動脈灌注維拉帕米聯(lián)合化療藥物較單純TAI治療可以顯著延長患者的mOS（15個月vs 9個月，P＜0.01）和中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）（11 個月 vs 6 個月，P＜0.01），治療有效率也明顯提高，且未發(fā)生嚴重的心血管不良反應。鄒嵩等［9］在TAI治療基礎上聯(lián)合中藥（金龍膠囊）治療中晚期胰腺癌，1年生存率同樣較單純TAI治療高（53.3%vs 33.3%，P＜0.05）。但目前TAI聯(lián)合非化療藥物治療胰腺癌的研究有限，在獲知其潛在療效的前提下或許可以進行更多前瞻性研究。既往研究還發(fā)現動脈灌注介入聯(lián)合其他局部物理治療也是一種提高治療效果可取的方法。張一平等［10］聯(lián)合TAI與高強度聚焦超聲治療不可切除胰腺癌，聯(lián)合組較單純TAI組可以顯著提高近期有效率和1年生存率（55.56%vs 28.57%，68.75%vs 43.75%，均 P＜0.05）。DAS 等［11］對比聯(lián)合介入（聯(lián)合經皮125I粒子植入和/或射頻消融）與單純TAI、單純全身化療治療不可切除胰腺癌的療效，結果顯示聯(lián)合介入組的有效率（51.89%）與3年生存率（22.62%）更高，其中TAI聯(lián)合125I組與TAI聯(lián)合射頻消融組的總生存期（overall survival，OS）相似，且均未出現危及生命的并發(fā)癥，但尚不能確定最優(yōu)的聯(lián)合方式。此外，也有研究報道TAI在胰腺癌肝轉移治療中療效肯定，可能延長患者生存期［12-13］，這些研究結果為胰腺癌肝轉移的治療帶來了希望。綜上認為，TAI治療不可切除胰腺癌安全有效，能改善患者生活質量和提高生存率，合理聯(lián)合其他局部或藥物治療可能獲益更佳。

2 消融治療

2.1 高強度聚焦超聲治療

高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）治療于20世紀90年代正式用于人體腫瘤治療，目前已在國內得到廣泛推廣。HIFU治療不僅可直接破壞原發(fā)腫瘤，還可以激活宿主抗腫瘤免疫，控制腫瘤微轉移［14］。HIFU治療胰腺癌的主要優(yōu)勢有以下幾方面：⑴HIFU是一種非侵入性治療技術，在體外超聲實時監(jiān)控下治療體內病灶，具有無創(chuàng)性，術中安全性高；⑵部分患者可在鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛下完成，無需全身靜脈麻醉，避免了麻醉風險，且可反復多次進行；⑶胰腺為腹膜后器官，HIFU治療過程中不會隨呼吸運動大幅移動，有利于HIFU定位和實時監(jiān)測；⑷HIFU在病灶組織內形成焦域消融焦區(qū)組織，對焦外血管、組織損傷較?。虎梢认侔┘毎蠖喾ρ?，纖維成分多，利于能量沉積，避免了HIFU治療過程中的熱量損失，有利于迅速升溫至治療所需溫度。基于以上優(yōu)勢，HIFU技術在不可切除胰腺癌的治療中取得了令人振奮的成績，成為一種值得期待和推廣的治療方法。MARINOVA等［15］對比HIFU治療與其他消融方式治療Ⅲ～Ⅳ期胰腺癌患者的療效，發(fā)現各消融方式均可以縮小腫瘤體積、減輕腫瘤負荷，但HIFU治療的疼痛緩解效果最佳，且具有無創(chuàng)性的獨特優(yōu)點。一項Meta分析［16］也顯示，HIFU治療不可切除胰腺癌疼痛緩解率為81%，說明HIFU是緩解胰腺癌疼痛的有效手段。ZHU等［17］研究中，HIFU治療晚期胰腺癌的有效率為83.1%，疼痛緩解率高達97.6%，平均疼痛評分較治療前顯著下降（P＜0.001），mOS為 9.9個月，1年、2年生存率分別為41.5%、9.6%。此外，聯(lián)合HIFU治療顯示了更高的有效率［10，18-19］。TAO 等［19］采用 HIFU 聯(lián)合化療（吉西他濱+奧沙利鉑）治療中晚期胰腺癌38例，mOS為12.5個月，1年生存率為59.34%，CA19-9水平顯著下降，疼痛也得到明顯緩解，證實了HIFU聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑治療晚期胰腺癌的安全性和有效性。目前也有研究提出HIFU消融后的免疫反應可以增強機體抗腫瘤免疫［20］，而免疫調節(jié)劑可以激活免疫細胞、逆轉免疫抑制，兩者聯(lián)合可能有助于恢復細胞免疫平衡，從而維持有效的抗腫瘤免疫應答，但這種聯(lián)合治療的相關報道甚少，期待未來有更多的研究探討此組合的優(yōu)勢。

2.2 射頻消融/微波消融

經皮射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）或微波消融（microwave ablation，MWA）是在局麻下采用影像定位技術將熱消融針直接穿刺到腫瘤組織，通過輸出一定功率和能量使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死。RFA產生的熱量保持在50～100℃，消融時間較MWA久；MWA產生的熱量需保持在150℃以上，以產生更大的消融區(qū)，消耗時間較短，不受電流傳導影響、受碳化影響?。?1］。1999年第一項超聲內鏡引導下RFA應用于豬體胰腺組織的臨床前研究發(fā)表，證實RFA可在豬體胰腺組織形成凝固性壞死灶，為RFA應用于人體胰腺癌治療奠定了基礎［22］。后期該方法逐漸發(fā)展，多項臨床研究［23-24］證實RFA治療不可切除胰腺癌可以降低CA19-9水平、不同程度緩解疼痛、延長生存期，是一種可行、有效的治療手段。但是由于胰腺周圍血管豐富、消融產熱及追求徹底消融等原因，RFA治療不可切除胰腺癌的并發(fā)癥較多，其中常見的嚴重并發(fā)癥有消化道出血、急性胰腺炎、胰瘺、膽瘺、門靜脈血栓形成、附近臟器損傷等。一項Ⅱ期臨床試驗［25］報道RFA治療17例胰腺癌，主要并發(fā)癥發(fā)生率為53%，死亡率為6%，盡管病例數有限，但在后期臨床應用中也證實并發(fā)癥是RFA治療亟需攻克的問題。首例報道MWA治療胰腺癌的研究也顯示術后易并發(fā)輕癥胰腺炎［26］。后期報道的經皮高頻（2 450 MHz）MWA治療胰腺癌的研究中，術后9.1%的患者出現了MWA相關局部疼痛，但無嚴重并發(fā)癥產生，因此認為經皮高頻MWA治療不可切除胰腺癌具有可行性和安全性［27］。以上研究說明，RFA治療不可切除胰腺癌雖然療效肯定，但可能帶來的并發(fā)癥不容忽視。MWA治療胰腺癌的報道較少，其指導臨床實踐意義尚不明確，后續(xù)仍需進一步創(chuàng)新、優(yōu)化以充分體現兩種消融治療的價值。

2.3 冷凍消融

冷凍消融療法主要指氬氦刀治療，是一種先進的微創(chuàng)醫(yī)療技術。該方法通過在針尖釋放氬氣、氦氣使靶區(qū)腫瘤組織迅速經過降溫、升溫處理誘發(fā)壞死或凋亡，達到消融腫瘤的目的。NIU等［28］報道了32例冷凍消融治療胰腺癌患者的療效，結果顯示27例疼痛評分降低≥50%，22例鎮(zhèn)痛藥物消耗量減少了50%，mOS為12.6個月，1年、2年生存率分別為54.7%、27.3%。此外，聯(lián)合冷凍消融與腹腔神經叢阻滯在控制疼痛方面具有協(xié)同作用，聯(lián)合治療前后的疼痛發(fā)作頻率差異明顯（P=0.0019）［29］。由于冷凍消融至少要在-40℃下才能充分破壞腫瘤組織，當組織溫度高于-20℃時，邊緣區(qū)細胞可能存在不完全破壞而影響治療效果。XU等［30］研究顯示在冷凍消融基礎上聯(lián)合125I粒子植入術可以解決這一問題，且療效優(yōu)于單純冷凍消融。該研究納入49例局部晚期胰腺癌患者，中位隨訪18個月，mOS為16.2個月，1年和2年生存率分別為63.1%和22.8%。ZEMSKOV等［31］認為冷凍消融還可以激活機體免疫系統(tǒng)，尤其是抗腫瘤免疫反應，從而抑制腫瘤生長，在此基礎上聯(lián)合免疫治療可增強消除腫瘤能力。這種免疫療效在另一項研究［32］中也得以證實，兩者聯(lián)合可以顯著延長胰腺癌患者的生存期，冷凍免疫組mOS均顯著高于單獨冷凍組、免疫組和化療組（13個月vs 7個月vs 5個月vs 3.5個月）。

2.4 激光消融

激光消融主要通過激光（Nd：YAG）產生熱效應和光學效應使腫瘤組織消融，首選的光波長范圍在940～1 100 nm之間。相對RFA和MWA，激光消融提供了更高的焦點溫度，輸出較低功率的可控能量，且消融區(qū)與周圍正常組織之間的界限清晰。臨床研究顯示，超聲內鏡引導下激光消融治療不可切除胰腺癌的mOS為7.4個月［33］，且未見嚴重并發(fā)癥產生，因此認為激光消融具備可行性，期待更多臨床研究證實其療效。

2.5 不可逆性電穿孔

不可逆性電穿孔（irreversible electroporation，IRE）又稱納米刀，是通過微創(chuàng)電極針對腫瘤細胞釋放高壓電脈沖，使其細胞膜產生“納米級”的不可逆穿孔，導致腫瘤細胞凋亡。研究表明IRE治療不可切除胰腺癌優(yōu)勢明顯，尤其應用于局部進展期胰腺癌治療［34］，且聯(lián)合治療獲益更佳［35］。IRE聯(lián)合化療治療不可切除胰腺癌的研究中，Ⅳ期患者中位隨訪13.3個月，mOS為13.56個月，mPFS為11.7個月；Ⅲ期患者中位隨訪18.8個月，mOS長達20.3個月，mPFS為16.1個月，均明顯優(yōu)于單獨IRE治療，雖然聯(lián)合化療出現一些并發(fā)癥，但生存期得以延長［35］。與其他消融方法相似，IRE治療也參與免疫調節(jié)，可激發(fā)機體抗腫瘤免疫反應，這為聯(lián)合免疫治療帶來可能［36］。一項臨床前研究發(fā)現人胰腺細胞在干擾素-γ作用下表達PD-L1，進一步聯(lián)合IRE與免疫治療（納武利尤單抗）治療Ⅰb期胰腺癌，10例患者的mOS為18個月［37］，療效顯著。這種聯(lián)合治療的一項多中心Ⅱ期臨床試驗也正在進行中。相對于其他消融治療，IRE治療的優(yōu)勢在于無冷/熱效應，對鄰近組織、血管及膽管等破壞較小，術后出血、膽瘺、胰瘺等并發(fā)癥發(fā)生風險也較低。缺點是可能存在不徹底消融，易致使腫瘤早期復發(fā)，而復發(fā)的腫瘤更大、表達更高的上皮細胞黏附分子，從而更具侵襲性，且有耐藥的可能［38］。此外，價格相對昂貴，操作相對困難，因此較難推廣和普及，這因素也是IRE治療中尚待解決的問題和臨床選擇時需考慮的因素。

2.6 化學消融

化學消融是指在影像引導下經皮穿刺腫瘤，將無水乙醇（常用濃度為50%～100%）等化學制劑直接注射到實體瘤內，利用液體在組織內彌散，使癌灶迅速纖維化固縮、壞死，從而滅活癌細胞、消融腫瘤。向腹腔神經叢注射無水乙醇還可以模擬腹腔內臟神經切除，起到明顯的止痛效果。目前該方法已廣泛用于肝癌，但胰腺癌的報道較少。胡驥瓊等［39］通過無水乙醇治療胰腺癌，短期內隨訪發(fā)現患者疼痛明顯改善，腫瘤大小均有不同程度縮小，但遠期隨訪中患者疼痛易反復，病情進展例數較多。郭燕春等［40］在15例患者中通過超聲引導下行腹腔神經叢無水乙醇阻滯術控制腹部癌性疼痛，其中7例為胰腺癌，2周時鎮(zhèn)痛總有效率與顯效率分別為100.00%、93.33%，12周時分別降至85.71%、57.14%，且未見嚴重不良反應發(fā)生。由此可見，無水乙醇瘤內注射治療胰腺癌可在短期內縮小腫瘤體積、緩解疼痛，近期療效確切，但遠期療效欠佳，且臨床上一般不單獨使用，常作為其他治療的輔助治療。

3 光動力治療

光動力治療（photodynamic therapy，PDT）是利用腫瘤細胞代謝活躍的特點，通過注射光敏劑，再用特定波長的激光照射腫瘤組織，一定時間后光敏劑被激活而產生活性氧，致使腫瘤細胞死亡。PDT治療胰腺癌值得推廣的優(yōu)勢是可以增強化療藥物的療效。在小鼠移植瘤模型研究中發(fā)現，PDT治療可以增加胰腺癌細胞中的伊立替康水平，從而增強對腫瘤生長的抑制作用［41］。在轉移性胰腺癌模型中，PDT聯(lián)合奧沙利鉑較單獨使用奧沙利鉑或PDT治療均更能減少殘留的存活組織和降低腫瘤存活率［42］。一項Ⅰ期臨床試驗［43］也對PDT治療胰腺癌的有效性給予了肯定，PDT治療局部進展期胰腺癌獲得了11.5個月的mOS。但是目前PDT治療胰腺癌的經驗尚不足，仍需進一步深入開展臨床研究證實其價值。

4 經皮125I粒子植入術

經皮125I粒子植入術是一種微創(chuàng)的放射治療方法，利用CT或超聲引導下將放射源（125I粒子）直接植入腫瘤組織內，不斷發(fā)射γ射線，連續(xù)低能的γ射線對DNA甲基轉移酶的表達方式有顯著影響，從而促進細胞凋亡、抑制腫瘤生長。該治療方法的優(yōu)點在于無論腫瘤細胞處于哪個分裂周期，射線均可持續(xù)不斷地殺傷腫瘤細胞，且對周圍正常組織影響較小，還具有局部適形放療的優(yōu)點。研究發(fā)現經皮125I粒子植入治療后，局部進展期胰腺癌在腫瘤縮小、緩解疼痛、延長生存期和改善生活質量方面受益［44］。一項對照研究顯示，植入125I粒子組腹痛緩解率高達90.9%，1年生存率為22.4%，mOS為10.4個月，且在Ⅲ期患者中優(yōu)勢更明顯，雖然植入125I粒子增加了胰瘺和胃輕癱發(fā)生風險，但并沒有增加圍術期死亡率［45］。此外，經皮125I粒子植入聯(lián)合其他微無創(chuàng)治療方法或化療可增強療效的同時并未明顯增加嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率［11，30，46］。因此認為，125I粒子植入治療胰腺癌療效肯定，在姑息止痛方面優(yōu)勢顯著，且操作創(chuàng)傷小，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率低，有望成為不可切除胰腺癌一種安全有效的微無創(chuàng)治療方法。

5 小結

不可切除胰腺癌的微無創(chuàng)治療方法較多，其中TAI、HIFU、RFA及經皮125I粒子植入術目前應用較廣泛，優(yōu)勢顯著。合理有序地聯(lián)合組合治療可在不增加并發(fā)癥的前提下，優(yōu)勢互補，提高療效、改善患者的生活質量和延長生存期。但是目前臨床上仍缺乏標準的微無創(chuàng)聯(lián)合治療方案，因此需一步研究，尋找更有效、理想的微無創(chuàng)治療組合，為不可切除胰腺癌的治療帶來新的策略。