釓塞酸二鈉增強MRI在定量肝功能評估的應(yīng)用現(xiàn)狀

王安榮 王強

作者單位：400016 重慶 1重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，第一臨床學(xué)院；2重慶市墊江縣人民醫(yī)院肝膽介入科；SE-141 86 Stockholm3Division of Medical Imaging and Technology,Department of Clinical Science,Intervention and Technology(CLINTEC),Karolinska Institutet,Sweden

肝功能評估是安全、有效實施外科手術(shù)的基礎(chǔ)和保障，是肝膽外科的核心環(huán)節(jié)之一，也是實施精準(zhǔn)肝膽外科手術(shù)的內(nèi)涵要求［1-2］。由于肝膽外科疾病尤其是肝癌多伴有不同程度的肝實質(zhì)損害（如慢性肝炎、肝纖維化/肝硬化等），肝功能會相應(yīng)降低，且由于肝實質(zhì)損害-修復(fù)進程不一致，肝功能常表現(xiàn)為節(jié)段性分布不均［3］，這為準(zhǔn)確、全面肝功能評估提出了更高的要求。目前臨床上常用的肝功能評估方法有生化檢驗、吲哚菁綠滯留率試驗（ICG-R15）、Child-Pugh分級及終末期肝病模型（MELD）評分等，但這些方法主要反映肝臟的整體功能，并不能用于評估不同肝段功能。此外，目前的肝臟手術(shù)治療決策主要依賴于CT的肝體積測量［4］，但這種方法僅能提供粗略的肝功能信息，并未充分考慮肝功能空間分布的不均勻性。

釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl-diethylene triaminepentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA，商品名：Primovist?普美顯）是一種新型的肝細胞特異性MRI對比劑，目前主要用于肝臟病灶的檢出、鑒別診斷及腫瘤生物學(xué)行為預(yù)測等［5］。不同于其他非特異性細胞外對比劑，Gd-EOB-DTPA靜脈注射后可被肝細胞特異性吸收。利用肝細胞以不同速度和程度吸收、排泄對比劑的特點，可用于定量評估肝功能狀態(tài)，實現(xiàn)“一站式”獲取解剖結(jié)構(gòu)、肝體積和肝功能信息。目前越來越多的研究證實了Gd-EOB-DTPA增強MRI評估肝功能的有效性，并顯示了一定優(yōu)勢。本文就Gd-EOBDTPA用于定量肝功能評估的分子基礎(chǔ)、技術(shù)優(yōu)勢、常用評估方法和指標(biāo)、總體評估效能及目前應(yīng)用領(lǐng)域等方面作一綜述。

1 Gd-EOB-DTPA用于定量肝功能評估的分子基礎(chǔ)及特點

Gd-EOB-DTPA是在傳統(tǒng)細胞外對比劑釓噴酸葡胺（Gd-DTPA）的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上增加了親脂性基團乙氧苯甲基（ethoxybenzyl，EOB）螯合而成。親脂性EOB提高了Gd-EOB-DTPA的蛋白結(jié)合率，增大了組織T1弛豫率，使肝臟成像信號增強［5］。EOB基團還使Gd-EOB-DTPA被肝細胞吸收入胞內(nèi)，這本質(zhì)上區(qū)別于其他非肝細胞特異性對比劑。靜脈注射后，Gd-EOB-DTPA迅速到達肝組織，并經(jīng)肝竇面的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）1B1和1B3載體轉(zhuǎn)運至肝細胞內(nèi)，然后經(jīng)位于膽道面的多藥耐藥蛋白2（multidrug resistance protein，MRP2）載體排泄至膽道系統(tǒng)，期間無生物轉(zhuǎn)化過程。Gd-EOB-DTPA轉(zhuǎn)運效率與OATP1B1、OATP1B3和MRP2表達水平有關(guān)［6］。在慢性肝病、肝纖維化、肝硬化患者中，部分肝細胞受到損害，肝細胞功能相應(yīng)下降，在分子層面表現(xiàn)為OATP1B1和OATP1B3表達水平下降，而MRP2過表達［5］，在MRI圖像上則表現(xiàn)為肝實質(zhì)信號強化程度下降或延遲強化，因此測量這些信號強度或其隨時間的動態(tài)變化可以反映肝功能狀態(tài)。

Gd-EOB-DTPA具有肝、腎雙通道排泄的特點，靜脈注射后，高達50%的對比劑經(jīng)過肝膽系統(tǒng)排出體外，其余50%則由腎臟排泄；且一個途徑出現(xiàn)問題時，另一個系統(tǒng)會相應(yīng)地代償［5-6］。Gd-EOB-DTPA具備非特異性細胞外對比劑的特點，有助于實現(xiàn)傳統(tǒng)的MRI動態(tài)增強掃描，被肝細胞特異性吸收后會形成特有的肝膽期成像。Gd-EOB-DTPA注射后10～40 min會呈現(xiàn)肝實質(zhì)強化［7］，臨床上常采集對比劑注射后20 min的圖像進行定量肝臟功能評估。同時，由于Gd-EOB-DTPA較高的弛豫率和清晰的成像特點，臨床推薦劑量僅為傳統(tǒng)造影劑Gd-DTPA的1/4，即0.025 mmol/L（0.1 mL/kg），因此對比劑所致的不良反應(yīng)也較輕，臨床安全性更高［5］。

2 Gd-EOB-DTPA增強MRI用于定量肝功能評估的常用方法與指標(biāo)

2.1 基于肝實質(zhì)信號增強的肝功能定量評估

2.1.1 信號強度（signal intensity，SI）測量 SI是最常用、最直接的定量肝功能評估方法。一般在平掃及Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期圖像上的不同肝葉/肝段設(shè)定感興趣區(qū)（regions of interest，ROIs）后讀取SI值，取其均值后使用與平掃期SI值進行校正的相對增強程度代表肝臟功能。此外，還可與其他組織或器官進行校正（如脾、肌肉、主動脈等）。常用的指標(biāo)有肝臟相對強化程度（relative liver enhancement，RLE）［8］、肝臟攝取指數(shù)（hepatic uptake index，HUI）［9］、肝臟-肌肉比率（liver-muscle ratio，LMR）［10］及肝-脾比率（liverspleen ratio，LSR）［10］等。

基于SI的肝功能評估指標(biāo)簡單、直觀，不涉及復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型和運算，SI從Gd-EOB-DTPA增強MRI常規(guī)序列上即可獲取，因而應(yīng)用最為廣泛。但是，基于SI的指標(biāo)是“相對”值，其大小受多種因素影響，如掃描設(shè)備、接收線圈、呼吸運動等［11］，不能用于研究間的比較。此外，SI指標(biāo)基于對比劑注射后某個固定時間點（20 min），也不能反映對比劑的動態(tài)變化。SI強度與Gd-EOB-DTPA濃度也不存在線性關(guān)系［9］。

2.1.2 弛豫測量（Relaxometry） Gd-EOB-DTPA可使組織的T1弛豫時間及T2*弛豫時間縮短，使用T1 mapping成像圖或T2*加權(quán)圖像測量相應(yīng)的T1和T2*值可反映肝臟的功能變化。此類指標(biāo)包括T1弛豫時間、T2*弛豫時間［12］，△T1（increase of T1 relaxation rate）［13］及 rrT1（reduction rate of T1）［14］等。研究顯示T1弛豫時間在肝硬化患者中顯著大于正常對照組［14］。T1或T2*弛豫時間與肝組織中Gd-EOB-DTPA的濃度具有較好相關(guān)性［9］，因此弛豫測定可以更客觀地反映組織的特性，使結(jié)果具有可重復(fù)性，也使研究間的比較成為可能。但是該方法需要額外的掃描序列和軟件。

2.1.3 動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast enhanced，DCE-MRI）技術(shù) DCE-MRI是較新的肝功能定量評估技術(shù)，在靜脈注射對比劑后，動態(tài)采集感興趣區(qū)域的MRI信號，然后根據(jù)對比劑的藥代動力學(xué)模型計算相應(yīng)的參數(shù)以描述對比劑的分布情況、血流灌注及肝實質(zhì)微循環(huán)狀態(tài)等，以此定量評估肝臟功能［15］。常用指標(biāo)包括肝臟攝取分數(shù)（hepatic extraction fraction，HEF），平均通過時間（mean transit time，MTT）［16］等。DCE-MRI技術(shù)不僅考察了對比劑吸收隨時間變化的特性，還考慮到了肝臟血流灌注情況。但是該方法需要專業(yè)的軟件或程序，并涉及復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型計算，一定程度上阻礙了其在臨床上推廣應(yīng)用。此外，由于依據(jù)的藥代動力學(xué)模型不一，計算方法各異，該方法的可重復(fù)性也受到質(zhì)疑。

2.2 基于膽道內(nèi)信號增強的肝功能定量評估

Gd-EOB-DTPA經(jīng)肝細胞吸收后排入膽道，在正常人群中，對比劑注射20 min后，肝內(nèi)外膽管均有良好顯影［17］。肝功能受損時，Gd-EOB-DTPA在膽道中的信號強度會下降且顯影延遲［18］。因此，根據(jù)膽道內(nèi)信號強度及時間變化可以定量評估肝臟功能。常用的指標(biāo)有膽道相對SI和顯影時間［19］以及膽道與肌肉的相對SI［20］等。該法較簡單、直觀，可以從Gd-EOBDTPA增強MRI常規(guī)序列上獲取，不需增加額外序列。但膽道內(nèi)MRI信號強度不僅受肝功能影響，同時也受膽汁流量、膽道通暢情況等影響［5-6］。若患者伴發(fā)膽道炎癥、膽道梗阻、膽道結(jié)石時，該法的應(yīng)用會受到一定限制。目前僅有少量研究比較了SI和弛豫測量指標(biāo)間肝功能評價的一致性問題［10-11，21］，研究結(jié)果均顯示弛豫測量指標(biāo)在定量肝功能評估上優(yōu)于SI指標(biāo)。尚未見SI、弛豫測量及DCE-MRI三類指標(biāo)在同一條件下的比較研究，亦未見基于肝實質(zhì)和基于膽道肝功能定量評估中這兩類方法間的比較研究。

3 Gd-EOB-DTPA增強MRI用于定量肝功能評估的有效性

吲哚菁綠（ICG）排泄試驗是臨床上常用的肝臟儲備功能評估方法，通常以15 min滯留率（ICG-R15）或血漿清除率（ICG-PDR）作為肝功能的量化指標(biāo)，被視為術(shù)前肝臟儲備功能定量評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，指導(dǎo)臨床治療決策［22-23］。研究顯示，Gd-EOB-DTPA與ICG通過相似的載體蛋白轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進出肝膽系統(tǒng)［5-6］，提示二者在肝功能評估上具有較好相關(guān)性。事實上，現(xiàn)有的Gd-EOB-DTPA增強MRI肝功能評估研究多以ICG檢查為參考標(biāo)準(zhǔn)衡量指標(biāo)的有效性。既往多項研究也顯示，基于Gd-EOB-DTPA增強MRI的肝功能指標(biāo)與ICG-R15具有較高相關(guān)性，其相關(guān)性系數(shù)可達0.87［9，11，24］。Gd-EOB-DTPA 增強 MRI的肝功能指標(biāo)與臨床上常用的Child-Pugh評分及MELD評分也顯示出了較好的相關(guān)性［16，24-25］。

4 Gd-EOB-DTPA增強MRI在肝纖維化/肝硬化診斷與分級中的應(yīng)用

肝纖維化/肝硬化是一種由多種因素導(dǎo)致的慢性肝實質(zhì)損傷-修復(fù)的進展性疾病，病理上以彌漫性纖維化和假小葉形成為特點，其結(jié)果往往是肝功能不同程度下降等。由于肝實質(zhì)受損和修復(fù)的進程不一致，在大體上表現(xiàn)為肝臟功能在各肝葉/肝段分布的不均一性。因此，肝膽外科手術(shù)前，精確地量化評估全肝功能，尤其是各肝葉/肝段功能尤為必要。Gd-EOB-DTPA增強MRI不僅可以用于定量評估肝功能，也能反映肝纖維化/肝硬化程度［26］。一項納入了20項研究的Meta分析綜合比較了Gd-EOB-DTPA增強MRI對肝纖維化/肝硬化的診斷效能［27］，結(jié)果顯示Gd-EOBDTPA 增強 MRI對≥F1、≥F2、≥F3及 F4分級（F0為無肝纖維化，F(xiàn)4為肝硬化）的ROC曲線下面積（AUC）分別為 0.92、0.87、0.89 和 0.91，顯示了良好的分級效能［27］。由此可見，充分挖掘Gd-EOB-DTPA增強MRI上附加的這類信息，有利于制定個體化診療方案。

5 Gd-EOB-DTPA增強MRI在預(yù)測術(shù)后肝衰竭中的價值

術(shù)后肝衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）目前仍是肝膽外科手術(shù)后較為兇險的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致患者圍手術(shù)期死亡的主要原因［23］，發(fā)生率為0～43.1%［28-29］。準(zhǔn)確的術(shù)前肝臟儲備功能評估并預(yù)測PHLF發(fā)生率可以有效地進行治療方案規(guī)劃，從而降低術(shù)后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率。與其他僅能提供全肝功能信息的常規(guī)方法相比，Gd-EOB-DTPA增強MRI可以實現(xiàn)對預(yù)留肝臟功能和體積兩方面的評估，因此在預(yù)測PHLF中更準(zhǔn)確，也更具優(yōu)勢。多項回顧性研究顯示，Gd-EOB-DTPA增強MRI預(yù)測PHLF，敏感度達 75%～100%，特異度達 54%～93%［30-31］，準(zhǔn)確度達0.81～0.88［32-33］。這些研究中，有學(xué)者比較了Gd-EOB-DTPA增強MRI與ICG檢查在預(yù)測PHLF中的有效性，結(jié)果僅有少數(shù)研究顯示ICG檢查在PHLF組和非 PHLF 組間有顯著差異［32，34-35］，而 Gd-EOB-DTPA增強MRI肝功能指標(biāo)均顯示了良好的區(qū)分度［31-32，35-38］?？梢奊d-EOB-DTPA增強MRI在預(yù)測PHLF方面優(yōu)于傳統(tǒng)ICG檢查。但總體而言，這些研究樣本量有限、絕大多數(shù)為回顧性研究缺乏外部驗證，且存在一定的報告偏倚，總體證據(jù)等級不高。此外，PHLF的發(fā)生是多種因素綜合導(dǎo)致的結(jié)果［22］，在使用MRI肝功能指標(biāo)進行預(yù)測時，還應(yīng)充分考慮患者的自身因素、手術(shù)因素及肝實質(zhì)因素等，以建立有效的預(yù)測模型。

6 Gd-EOB-DTPA增強MRI在評估預(yù)留肝臟功能中的作用

在大范圍肝切除時，術(shù)前評估預(yù)留肝臟（future liver remnant，F(xiàn)LR）體積不足時，門靜脈分支栓塞或結(jié)扎（portal vein embolization/ligation，PVE/PVL）是常用的促進FLR增長的手術(shù)策略，但是這種方法并不總有效，有時即使有效但所需時間也較長［39］。據(jù)文獻報道，1/4～1/3接受PVE/PVL治療的患者由于無效或腫瘤進展不能手術(shù)切除腫瘤［40］。近年來興起的聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）或其衍生術(shù)式可在短時間內(nèi)（6～9 d）快速促進FLR增長［41］，但快速增長的FLR是否伴隨肝功能的相應(yīng)增長，這一點存在較大爭論［40］?？傮w上，Gd-EOB-DTPA增強MRI應(yīng)用于以上情況時具有潛在優(yōu)勢：不僅可以動態(tài)測量FLR體積的變化，也可以用于評估肝功能的變化及預(yù)測FLR的增長潛力。GEISEL等［42］用RLE及HUI等指標(biāo)動態(tài)監(jiān)測PVE術(shù)后FLR的功能變化，結(jié)果相較PVE術(shù)前，RLE和HUI值在PVE術(shù)后14 d及28 d升高，并在手術(shù)后下降。SATO等［34］使用復(fù)合指標(biāo)Rem RLE Index（FLR的RLE與其體積的乘積）評估PVE術(shù)后FLR功能的變化，發(fā)現(xiàn)與ICG清除率具有良好相關(guān)性（r=0.74）。另有學(xué)者提出利用肝臟脂肪分數(shù)（fat signal fraction，F(xiàn)SF）預(yù)測PVE術(shù)后FLR的增長，將FSF閾值設(shè)置為4.9%時，其預(yù)測FLR增長不良的特異度為82%［43］。

綜上可見，利用Gd-EOB-DTPA增強MRI進行PVE/PVL或ALPPS術(shù)后FLR功能評估的臨床意義，一方面是對于FLR體積小于安全切除標(biāo)準(zhǔn)、但實際肝功能良好的患者可以盡早手術(shù)，降低腫瘤進展、轉(zhuǎn)移風(fēng)險，并提高手術(shù)切除率；另一方面，對于肝體積達到安全標(biāo)準(zhǔn)，但實際肝功能較差的患者，則可以有效地避免術(shù)后肝衰竭發(fā)生。進行有效地PVE/PVL術(shù)后FLR增長潛力預(yù)測可以盡早采取干預(yù)措施，如實施“補救性”ALPPS等［44］。盡管如此，目前僅有少量使用Gd-EOB-DTPA增強MRI評估PVE/PVL術(shù)后FLR功能或預(yù)測其增長潛力的研究［43，45］，尚未見 Gd-EOB-DTPA 增強MRI應(yīng)用于 ALPPS相關(guān)報道。

7 Gd-EOB-DTPA增強MRI用于肝功能評估的局限性及存在的問題

7.1 MRI檢查方案規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化問題

規(guī)范化的MRI掃描能為臨床工作和科學(xué)研究提供高質(zhì)量的成像，MRI掃描標(biāo)準(zhǔn)化也是不同研究間可進行比較的基礎(chǔ)。但總體來講，目前文獻報道所采用的MRI掃描序列不同、參數(shù)各異，為橫向比較帶來了困難。鑒于此，中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)會已發(fā)布相關(guān)專家共識，以期規(guī)范Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查，提高疾病診斷水平［46］。

7.2 肝功能評估指標(biāo)的統(tǒng)一化問題

目前各國學(xué)者基于不同的理論基礎(chǔ)提出了不同的MRI肝功能評估方法，致使指標(biāo)名目較多，這也為橫向比較帶來了困難。這些肝功能指標(biāo)多樣性的來源主要有校正組織不同（如基于SI的指標(biāo)中，與脾臟、肌肉或主動脈等的校正）、測量范圍不一（如在預(yù)測術(shù)后肝衰竭研究中，有的測量FLR的SI評估肝功能，也有的進行全肝測量）、納入肝體積與否（如HUI同時將肝體積納入考量進行肝功能評估，其余大多數(shù)MRI肝功能指標(biāo)則未考慮肝體積）以及是否進行個體異質(zhì)性校正（如將MRI肝功能指標(biāo)與體表面積或體重進行校正［38，47］）等。因此，亟待大樣本高質(zhì)量研究綜合比較這些指標(biāo)的有效性和相關(guān)性。

7.3 臨床實用性問題

目前大多數(shù)Gd-EOB-DTPA增強MRI定量肝功能評估的研究尚處于“理論”層面，如何將這些指標(biāo)以簡潔、易得的方式提供臨床使用，進而為臨床治療決策提供參考是必須考慮的問題。在常規(guī)報告中附加肝功能量化指標(biāo)或開發(fā)相應(yīng)的軟件是可行的辦法，有待進一步研究探索。

7.4 衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)問題

與傳統(tǒng)影像學(xué)檢查如超聲、CT等相比，Gd-EOBDTPA增強MRI檢查費用較昂貴，這在一定程度上限制了其在臨床上廣泛應(yīng)用。但有研究顯示，由于優(yōu)化治療決策及降低治療方案中途變更，開始即進行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的患者較其他對比劑MRI檢查患者的醫(yī)療費用反而更少［48］。我國的醫(yī)療衛(wèi)生資源相對匱乏，醫(yī)療負擔(dān)較為沉重，因此亟待相關(guān)的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究綜合評估Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的成本效益比，為醫(yī)療衛(wèi)生管理部門制定政策提供參考。

8 小結(jié)

Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查診斷肝臟腫瘤具有組織分辨率高、無創(chuàng)、無輻射及耐受良好等優(yōu)點，并在局部肝功能定量評估、肝纖維化/肝硬化診斷及分級、預(yù)留肝臟功能評估和增長潛力預(yù)測、術(shù)后肝衰竭預(yù)測等方面顯示了良好的臨床應(yīng)用潛力和價值。目前盡管其方法體系尚未完全建立，但隨著人工智能領(lǐng)域的迅速發(fā)展，已有使用影像組學(xué)、深度學(xué)習(xí)模型進行Gd-EOB-DTPA增強MRI定量肝功能評估的相關(guān)報道［32，49-50］，相信 Gd-EOB-DTPA 增強 MRI會在定量肝功能評估中發(fā)揮更大的作用。精確的肝功能評估不僅影響肝癌治療方案選擇、手術(shù)范圍大小，還關(guān)乎手術(shù)的順利實施及術(shù)后的平穩(wěn)恢復(fù)。未來利用這些技術(shù)和方法，將可以充分獲得Gd-EOB-DTPA增強MRI影像上蘊含的多方面信息，精準(zhǔn)診斷肝臟腫瘤，全面評估患者肝功能狀態(tài)，進而制定個體化的治療方案，精準(zhǔn)手術(shù)切除，從而降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。