雌激素替代療法在預防絕經(jīng)后女性尿路感染復發(fā)中的應(yīng)用

陳 欣 ， 徐曉剛 ，

尿路感染（urinary tract infection）是臨床上常見的感染性疾病，全球每年約有1.5億人患尿路感染[1]。美國每年因急性尿路感染而就診人數(shù)達600萬以上，其中67.5%為女性患者。國內(nèi)報道尿路感染患病率為0.9%[2]，女性患尿路感染的風險是男性的14倍[3]，其感染發(fā)生率隨年齡增長而明顯增加[4]。流行病學研究證實，65～74歲女性發(fā)病率為0.07次/年，85歲后增加到0.13次/年[5]。反復發(fā)作性尿路感染是指半年內(nèi)發(fā)作≥2次，或每年發(fā)作≥3次的尿路感染[6]。女性一生有50%～70%患尿路感染的風險， 20%～30%患反復發(fā)作性尿路感染的風險[7]，而且近一半的女性在6～12個月后復發(fā)[8]。絕經(jīng)后女性是較為特殊的患者群體，其泌尿系統(tǒng)感染呈現(xiàn)病情遷延、復發(fā)率高等特點。如何預防及減少女性尿路感染復發(fā)是目前該領(lǐng)域研究的難點之一。本文將就絕經(jīng)后女性尿路感染易復發(fā)的常見原因、雌激素替代療法的療效以及不良反應(yīng)作一綜述。

1 絕經(jīng)后女性尿路感染易復發(fā)的原因

絕經(jīng)后女性卵巢雌激素分泌明顯減少，導致陰道萎縮。臨床表現(xiàn)為陰道干澀、瘙癢，性交困難和尿失禁。雌激素可通過刺激陰道上皮分化及陰道乳桿菌（Lactobacillus）增殖，增加上皮細胞內(nèi)的糖原及糖原分解，保持陰道酸性環(huán)境（pH 4.0～4.5），避免泌尿道主要病原——腸桿菌科細菌的陰道定植。有研究通過16S核糖體RNA（16S rRNA）基因測序技術(shù)分析泌尿道菌群結(jié)構(gòu)及變化，結(jié)果顯示女性泌尿道菌群以乳桿菌屬（Lactobacillusspp）細菌為優(yōu)勢菌，絕經(jīng)后尿路感染女性泌尿道菌群表現(xiàn)為乳桿菌屬、鞘氨醇單胞菌屬（Sphingomonasspp）細菌顯著減少及腸桿菌科細菌豐度增加，提示絕經(jīng)后尿路感染的女性泌尿道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，可能是導致絕經(jīng)后女性尿路感染發(fā)病率升高的重要原因[9]。

在健康育齡婦女中，乳桿菌是陰道菌群中的主要微生物。乳桿菌可能通過多種機制抑制潛在泌尿道病原菌在陰道內(nèi)定植。首先，乳桿菌通過代謝活動維持正常的陰道酸性環(huán)境，保持低pH值本身即具有直接的抑菌作用。其次，一些產(chǎn)過氧化氫的乳桿菌能通過芬頓反應(yīng)與細胞內(nèi)的鐵發(fā)生作用，產(chǎn)生高反應(yīng)性羥基自由基，誘導蛋白質(zhì)的硫醇氧化、膜脂質(zhì)的氧化和DNA的裂解[10]。有研究顯示，通過過氧化氫酶處理的無細胞培養(yǎng)上清液抑菌活性明顯下降，當乳桿菌中存在高濃度的乳酸時，過氧化氫表現(xiàn)出較強的抑菌活性[11]。除此之外，乳桿菌還可以產(chǎn)生各種細菌素（bacteriocin），在敏感微生物細胞膜上形成短時、非選擇性的孔洞（pore），抑制氨基酸的運輸并且導致小分子如氨基酸、離子和ATP的釋放[12]。因此，絕經(jīng)后的乳桿菌定植喪失可能會通過上述的一種或多種機制，導致會陰部致病菌增多，增加泌尿系統(tǒng)感染復發(fā)的可能性。

雌激素通過作用于尿道內(nèi)受體，可以增加尿道的血流供應(yīng),增加尿道血管張力[13]，而雌激素缺乏會導致局部黏膜的血液循環(huán)不良、防御能力下降，增加了細菌感染的風險。雌激素還可以作用于膀胱受體，提高膀胱的收縮力，增加膠原和肌束的厚度[14]。膀胱收縮力降低導致的膀胱殘余尿增多也是尿路感染的危險因素之一。此外，雌激素的缺乏會引起陰道肌肉減少，導致維持子宮盆底和膀胱的韌帶松弛，進而導致內(nèi)生殖器的脫垂，而子宮脫垂常伴有膀胱及尿道膨出，壓迫尿道。由此引起的尿路梗阻致使患者排尿時不能將膀胱內(nèi)的尿液排盡，殘余尿量增多，膀胱內(nèi)細菌生長繁殖，繼而引起下尿路感染[15]。

2 雌激素替代療法的療效

由于上述雌激素和陰道微生物群的重要作用，雌激素替代療法對預防絕經(jīng)后婦女尿路感染可能具有積極意義。

1993年Raz等[16]在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中證實有反復發(fā)作性尿路感染病史的絕經(jīng)后婦女，陰道內(nèi)局部應(yīng)用雌三醇乳膏出現(xiàn)癥狀性、經(jīng)培養(yǎng)證實的尿路感染的發(fā)生率較對照組低（試驗組每年發(fā)生 0.5次，對照組每年發(fā)生5.9次尿路感染，P<0.001）。雌三醇是雌二醇體內(nèi)的代謝物，為主要存在于尿中的一種天然雌激素。雌三醇對陰道和子宮頸管具有選擇性作用，而對子宮實體及子宮內(nèi)膜并無影響。對陰道上皮角化作用比雌二醇強，能促進陰道黏膜血管新生和陰道上皮損傷愈合[17]。

1999年另一項隨機、非盲、平行組設(shè)計研究觀察了使用雌激素陰道環(huán)在陰道內(nèi)輸送2 mg雌二醇用以預防反復發(fā)作性尿路感染的療效，結(jié)果顯示治療組女性保持無尿路感染的累積比例明顯高于對照組（P=0.008）。經(jīng)過36周的研究，置入雌激素陰道環(huán)的婦女保持無尿路感染的累積可能性約為45%，而對照組約為20%。含雌二醇硅膠陰道環(huán)降低了陰道pH值，并有效延遲了首次復發(fā)時間[18]。然而，陰道置入雌激素陰道環(huán)可能不適用于所有女性，陰道狹窄、子宮脫垂和陰道感染者使用雌激素陰道環(huán)可能會增加陰道刺激感或潰瘍的發(fā)生[19]。

2019年的一項研究證實，陰道雌激素替代療法在預防已確診為反復發(fā)作性尿路感染的絕經(jīng)后婦女感染復發(fā)方面優(yōu)于安慰劑。與安慰劑組相比，雌激素陰道環(huán)組中6個月內(nèi)發(fā)生尿路感染的病例更少[38% （3/8） 比91% （10/11），P= 0.041]，而雌激素乳膏與安慰劑組之間差異無統(tǒng)計學意義[71%（5/7） 比91% （10/11），P=0.245]。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)使用雌激素陰道環(huán)的依從性優(yōu)于雌激素乳膏，這可能導致使用雌激素陰道環(huán)組患者預防尿路感染的有效率提高[20]。

2003年Raz等[21]還比較了含有雌三醇的陰道栓劑與呋喃妥因口服預防絕經(jīng)后婦女尿路感染發(fā)生的有效性和安全性。在9個月的時間里，86例婦女每周接受2次含雌三醇的陰道栓劑（0.5 mg雌三醇），另85例婦女每天服用1次呋喃妥因（100 mg）。與呋喃妥因組相比，接受雌激素治療組的尿路感染發(fā)生率高于呋喃妥因治療組，雌三醇組的86例患者共發(fā)生124次感染，呋喃妥因組的85例患者僅發(fā)生48次感染（P=0.000 3）。雌三醇組有部分患者出現(xiàn)多次發(fā)作，僅28例（32.6%）沒有尿路感染發(fā)作，而在呋喃妥因組中有41例（48.2%）沒有尿路感染發(fā)作。在使用雌三醇陰道栓劑的婦女中，乳桿菌定植的程度和陰道酸堿度沒有變化[21]。該研究提示了使用含雌三醇的陰道栓劑在預防絕經(jīng)后婦女尿路感染發(fā)生方面不如口服呋喃妥因療法有效，可能與該研究0.5 mg雌三醇陰道栓給藥方案劑量偏小，不足以恢復絕經(jīng)后婦女陰道乳桿菌的種群和降低陰道pH值有關(guān)。

1992年挪威研究人員開展了一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，其中40名年齡在66～91歲的婦女分別接受了為期4周的雌三醇（每日3 mg口服）或安慰劑治療，隨后接受了為期8周的雌三醇（每日1 mg口服）或安慰劑治療。盡管雌三醇組和安慰劑組在第1個療程結(jié)束時沒有顯示出差異，但在第2個療程后，雌三醇在預防尿路感染方面顯示更有效。雌三醇組20名受試者中有15名復發(fā)次數(shù)減少，而安慰劑組20名受試者中有8名復發(fā)次數(shù)減少，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.05）。在試驗的第1周開始和第12周結(jié)束時，分別測量了13名服用雌三醇和17名服用安慰劑的受試者陰道pH值。雌三醇組pH值從第1周的6.5下降到第12周的5.5，而安慰劑組僅從6.6下降到6.5。無論是第12周的pH值（P<0.01）還是第1周與第12周的pH值差異（P= 0.04），雌三醇組與安慰劑組受試者的pH值差異均具有統(tǒng)計學意義[22]。

2008年，Cochrane系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)庫的一宗綜述評估了其他一些相關(guān)研究，包括那些將預防性抗菌藥物作為對照的研究，并得出結(jié)論：受試者可從陰道雌激素替代療法獲益，但療效與所用雌激素的種類及療程相關(guān)，依據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果尚不能推薦一種公認有效的給藥方案[23]。

3 雌激素替代療法的不良反應(yīng)

Raz等[16]研究顯示，局部應(yīng)用雌三醇不會產(chǎn)生全身效應(yīng)。盡管雌三醇在陰道給藥后會被吸收，根據(jù)其藥動學特性，研究中局部使用的劑量持續(xù)升高血清中藥物濃度的風險是可以忽略的。此外，陰道應(yīng)用雌三醇可使宮頸陰道黏膜正?；訉m內(nèi)膜不受影響，提示局部使用雌激素的全身性作用小。不良反應(yīng)僅限于局部瘙癢或灼燒感。但后續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素與安慰劑、未接受治療或抗生素治療相比，局部接受雌激素替代治療的婦女某些不良事件發(fā)生的頻率更高，包括乳房觸痛；陰道出血或滴血、分泌物增多；陰道灼燒感和瘙癢等刺激癥狀[23]。

絕經(jīng)婦女全身應(yīng)用雌激素替代治療可能引起子宮內(nèi)膜的增厚，乳腺上皮細胞增殖、上皮密度增加，甚至引起子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌。但是國內(nèi)一項為期5年的觀察性研究顯示，接受最低有效劑量的雌激素替代治療的72名受試者中無子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌發(fā)生，提示最低有效劑量的雌激素替代治療不增加上述癌變風險[24]，但提倡定期進行婦科常規(guī)檢查、陰道超聲，以及乳腺檢查，并通過觸診、B超、鉬鈀檢查三種方法互相補充[24]，以及時發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。此外，患有冠心病且同時服用雌激素的女性在短期內(nèi)發(fā)生嚴重心血管事件的風險可能會增加[19]。

Orlander等[25]對在英格蘭全科診所就診的22 000多例老年婦女進行了一項病例對照研究，發(fā)現(xiàn)使用雌激素（包括所有外源性雌激素的制劑，如透皮貼劑、乳膏、片劑和植入物等）可增加特定人群首次患尿路感染的風險。子宮狀態(tài)是與感染風險增加相關(guān)的唯一變量。在子宮完整的婦女中，雌激素暴露與尿路感染呈正相關(guān)，但對于那些切除子宮的婦女則無相關(guān)性。研究人員推測其原因包括：子宮受到雌激素的影響，通過子宮頸改變了局部菌群環(huán)境，從而增加患尿路感染的風險；以及這兩組患者在雌激素處方上的差異，導致患尿路感染風險的不同，但上述推測尚無可靠研究證據(jù)支持。

綜上所述，全身性應(yīng)用雌激素替代治療可能引起乳腺上皮細胞增殖、子宮內(nèi)膜增厚甚至乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌以及嚴重心血管事件，所以以下婦女禁用雌激素替代治療：①患有乳腺癌或其他雌激素依賴型癌癥的婦女；②孕婦；③未確診的異常陰道出血婦女；④在激素替代療法或妊娠期間患有活動性血栓性靜脈炎或血栓栓塞性疾病的婦女[19]。

4 小結(jié)

絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退，雌激素水平急劇下降，引起女性泌尿生殖系統(tǒng)各器官功能下降，導致尿路感染、尿道綜合征、尿失禁等疾病多發(fā)。隨著人口老齡化，絕經(jīng)后婦女尿路感染患病率逐年增長，大量傳統(tǒng)抗菌藥物治療不僅導致病原菌耐藥率增加，藥物療效降低，而且增加了老年女性發(fā)生不良反應(yīng)的風險。近年來，國內(nèi)外探索使用雌激素替代治療預防絕經(jīng)后女性尿路感染取得了一定療效，但雌激素水平的升高會增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病的風險，部分特殊人群接受雌激素替代治療反而導致尿路感染風險增加，這可能與使用雌激素治療的給藥途徑、劑量及時間相關(guān)，故需進一步開展臨床研究評估使用雌激素替代治療預防絕經(jīng)后女性尿路感染的安全性和有效性。