血清雌三醇的生化與臨床應(yīng)用進(jìn)展

[摘要] 血清雌三醇為妊娠期的主要雌激素，能直接反映胎兒-胎盤功能及胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況。在妊娠中晚期，胎兒和孕婦易受高危因素的影響而發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥，為了降低圍生兒病死率和提高高危妊娠的診斷率，動態(tài)監(jiān)測血清雌三醇水平有重要的臨床價值。本文就血清雌三醇的結(jié)構(gòu)及分泌、生物學(xué)功能、檢測方法與臨床應(yīng)用的研究做一綜述。

[關(guān)鍵詞] 雌三醇；胎兒-胎盤功能；高危妊娠

[中圖分類號] R714 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）06（b）-0031-04

The progress of serum estriol biochemical and clinical application

YU Caixia WANG Huifang ZHU Lili JIAO Manjing WANG Feng

Department of Laboratory， Zhuozhou Hospital， Hebei Province， Zhuozhou 072750， China

[Abstract] Serum estriol is the main estrogen during gestation period， it can direct response fetal-placental function and fetal intrauterine development situation. In the middle-late pregnancy， the fetal and pregnant women are vulnerable to the influence of risk factors and produce obstetric complications. In order to reduce the dead mortality of perinatal infants and improve the diagnosis rate of high-risk pregnancy， the dynamic monitoring of serum estriol level has important clinical value. In this article the structure and secretion， biological function， detection method and clinical application of estriol are introduced.

[Key words] Estriol； Fetal-placental function； High-risk pregnancy

血清雌三醇（estriol，E3）為正常人類胎盤產(chǎn)生的一種甾體類激素，孕期E3的合成與代謝依賴于完整的母體-胎兒-胎盤單位三位一體共同完成。長期以來報道證明，E3與胎盤功能密切相關(guān)，其分泌隨孕齡及胎兒對母體需要量的增加而逐漸上升，以保證妊娠的正常進(jìn)行。監(jiān)測E3在孕婦血清中的含量有助于了解胎兒-胎盤功能，對降低圍生兒死亡率，提高高危妊娠的診斷率，以達(dá)到優(yōu)生的目的起一定作用。

1 E3的結(jié)構(gòu)及分泌

血清E3是妊娠期由胎兒腎上腺皮質(zhì)和肝臟分泌的一種與胎兒代謝有關(guān)的甾體激素，特別是妊娠晚期，90%以上的雌激素來源于胎兒-胎盤單位，并伴胎齡的增加而不斷升高[1]。E3為雌二醇（E2）和雌酮的代謝物，非孕期主要由肝臟合成，妊娠期由于滋養(yǎng)層細(xì)胞缺少合成雌激素所需的酶，而胎兒腎上腺和肝分泌大量的硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S），它是E3的前驅(qū)物質(zhì)，幾乎全部由胎兒-胎盤單位合成。在妊娠期，母體內(nèi)膽固醇在胎盤內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆笥商耗I上腺轉(zhuǎn)化為DHEA-S，再在胎肝中經(jīng)過16-а-羥化酶迅速轉(zhuǎn)化為16-а-羥脫氫表雄酮，運(yùn)至胎盤在芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化為雌激素，再與母體中硫酸或醛糖酸結(jié)合后經(jīng)腎臟排泄。

在妊娠過程中，血清E3含量不斷升高，妊娠前期增高4.5倍，中期增高6.5倍，末期增高8.5倍。據(jù)莫偉[2]報道，正常孕婦血清E3值自妊娠25周起開始上升，至38周時達(dá)高峰，持續(xù)至足月。E3還可經(jīng)母體腸肝循環(huán)被腸道細(xì)菌分解為游離E3（FE3），F(xiàn)E3占循環(huán)總E3的9.0%，為非水溶性且半衰期很短，僅FE3進(jìn)入母體血循環(huán)，受胎兒、胎盤及母體的影響，且不經(jīng)孕婦腎臟排泄[3]。Farina等[4]指出，孕中期游離E3水平的降低是不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險因子。當(dāng)胎兒胎盤受損嚴(yán)重時，血管內(nèi)皮的病變使胎盤缺血、缺氧、釋放毒性因子，誘導(dǎo)大量滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，從而使血清E3值下降[5]。足月妊娠孕婦血清FE3正常值為>15 ng/mL，F(xiàn)E3<10 ng/mL則為異常[6]。劉愛勝等[7]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠中期FE3明顯高于對照組，并隨孕齡的增高而增高，因此血中FE3的含量變化能反映胎盤功能和胎兒的健康狀況。王昕等[8]報道，孕婦血清FE3正常參考值為（14.88±4.40）ng/mL，與文獻(xiàn)報道相符[3]。但有人報道外周血E3含量日內(nèi)值變化較大，其變異系數(shù)達(dá)30%，個別人甚至高達(dá)53%[4]，此容易造成胎兒胎盤功能判斷準(zhǔn)確性降低。因為妊娠過程中部分E3進(jìn)入母體循環(huán)，另外部分進(jìn)入羊水中，在整個妊娠期間，母體、胎兒與羊水不斷的進(jìn)行液體交換，使FE3在羊水中濃度處于相對恒定和平衡狀態(tài)。為此，彭楊水等[9]開展羊水FE3測定，結(jié)果表明羊水FE3測定胎兒胎盤功能的陽性率比外周血高。羊水E3隨胎齡增加而增高，可反映胎兒的成熟程度。

孕婦血清FE3值隨著孕齡逐漸升高者，胎兒出生后良好，新生兒全部正常。而孕婦血清FE3隨著孕齡逐漸下降者，新生兒窒息發(fā)生率明顯增高；若持續(xù)低水平或突然急劇下降時，應(yīng)考慮胎兒是否宮內(nèi)死亡、先兆子癇、胎兒腎上腺功能不全、胎兒肝功能不全、胎兒先天畸形、無腦兒、胎兒發(fā)育遲緩、胎兒宮內(nèi)窘迫等異常妊娠[10]。因此，對高危孕婦動態(tài)監(jiān)測其血清E3水平，可以為判斷胎盤功能、預(yù)測胎兒宮內(nèi)狀態(tài)及監(jiān)護(hù)胎兒安全提供可靠的參考價值。

2 E3的生物學(xué)功能

E3是體內(nèi)E2的代謝物，為妊娠期產(chǎn)生的主要雌激素，能促進(jìn)陰道黏膜血管新生和陰道上皮損傷愈合；同時能增強(qiáng)宮頸細(xì)胞功能，使子宮頸肌纖維增生和肥大，促進(jìn)其血液供應(yīng)，從而增加宮頸彈性和柔軟性。另外，E3有抗E2的作用，與E2競爭胞漿受體，降低子宮對催產(chǎn)素的敏感性，抑制子宮自發(fā)收縮，與E1、E2協(xié)同維持子宮相對靜止，參加臍血流調(diào)節(jié)，降低臍血管張力，促進(jìn)胎盤宮內(nèi)發(fā)育。此外，對下丘腦和垂體有反饋性抑制作用，但不抑制排卵，僅對黃體能產(chǎn)生明顯影響。

3 E3的檢測方法

血清E3的檢測方法很多，包括化學(xué)發(fā)光法、酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、放射免疫測定法（RIA法）、色譜法、血細(xì)胞凝集抑制試驗法（HAIR）、補(bǔ)體結(jié)合試驗（CF）、免疫電泳法（IE）、單向免疫擴(kuò)散法等。色譜法靈敏度較低，檢出范圍窄；RIA法雖然靈敏度高、特異性強(qiáng)，但該法需要特殊的設(shè)備，具有放射性同位素污染以及標(biāo)志物保存期短等缺點；ELISA法屬于競爭性固相酶聯(lián)免疫吸附分析方法，用辣根過氧化物酶標(biāo)記，具有特異性強(qiáng)、敏感度高的特點，已能夠滿足臨床需要；而全自動化學(xué)發(fā)光儀的應(yīng)用使得ELISA測定的操作步驟和儀器設(shè)備更加簡化，擴(kuò)大了測量范圍，減少了測量誤差，加快了測定速度，有利于ELISA方法擴(kuò)展到新的研究領(lǐng)域。因此，化學(xué)發(fā)光法測定雌激素實用性強(qiáng)，便于臨床應(yīng)用與推廣。

4 E3的臨床應(yīng)用

4.1 妊娠高血壓綜合征（PIH）

莫偉[2]報道，輕度PIH血清FE3值與正常值近似；重度PIH血清FE3值在妊娠35周后明顯低于正常組，且血清FE3值不再隨妊娠進(jìn)展而升高。Lee等[5]研究發(fā)現(xiàn)，PIH患者的胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤表淺，螺旋動脈重鑄受阻，造成子宮胎盤慢性缺血缺氧，使滋養(yǎng)細(xì)胞分化異常，胎盤功能不良，使胎兒供血供能障礙導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，導(dǎo)致先兆子癇，血清E3值下降。韓連菊等[11]研究發(fā)現(xiàn)，低水平的E3產(chǎn)婦更容易并發(fā)PIH。蔡霞等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PIH患者的合體滋養(yǎng)細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞、蛻膜細(xì)胞的凋亡數(shù)量均明顯高于正常對照組，與Allaire等[13]的研究結(jié)果相符。金克勤等[14]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并高血壓由于血管痙攣使管腔變窄，血流灌注減少，各組織器官缺氧及功能障礙，子宮胎盤血流灌注不足，絨毛纖維發(fā)生退行性變性、梗死、鈣化，甚至出血和壞死，從而影響胎盤功能和胎兒發(fā)育，使胎盤合成的相應(yīng)物質(zhì)E3水平也降低。

4.2 胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩（IUGR）

IUGR是指子宮內(nèi)的胎兒受到各種不利因素的影響，使其生長發(fā)育與胎齡大小不相符，主要表現(xiàn)為與相同孕齡的正常胎兒相比體重低，各組織器官細(xì)胞數(shù)目減少或重量降低，胎兒-胎盤單位功能異常[15]。張建平等[16]檢測結(jié)果表明，IUGR組的胎盤絨毛稀少，血管減少，絨毛內(nèi)間質(zhì)增生，部分血管管壁增厚，管腔狹窄，合體滋養(yǎng)細(xì)胞結(jié)節(jié)增生，導(dǎo)致DHEA-S的生成量減少，造成胎盤合成 E3的量減少。E3是維持正常胎盤及胎兒發(fā)育的重要因素，其含量減少必將導(dǎo)致胎兒發(fā)育障礙。血清FE3的值從孕32周起開始平均水平明顯低于正常組[17]，進(jìn)一步表明，E3合成需胎兒胎盤單位的參與，血清E3水平可反映胎兒的發(fā)育情況。但由于E3的上升曲線與胎兒生長曲線相關(guān)，如連續(xù)測定曲線為“平坦型”，提示胎兒生長遲緩，應(yīng)及早給予重視，加強(qiáng)對胎盤功能監(jiān)測防止部分死胎的發(fā)生[18]；又由于E3值每天波動較大，應(yīng)在一段時間內(nèi)測4～5次[19]。

4.3 胎兒宮內(nèi)窘迫（CFD）

CFD是指胎兒在子宮內(nèi)受到某些原因引起的急性或慢性缺氧影響而表現(xiàn)出來的代謝異常和應(yīng)激性反應(yīng)，其發(fā)生率各家報道不一，多數(shù)報道為10%～20%。CFD是高危妊娠所致的嚴(yán)重后果。隨著各種監(jiān)護(hù)手段的應(yīng)用以及對胎兒窘迫的認(rèn)識，使其診斷率不斷提高。郭曉春等[20]研究發(fā)現(xiàn)，孕晚期超聲檢查發(fā)現(xiàn)胎盤成熟度為Ⅲ級的孕婦，其血清E3明顯降低，提示胎盤功能減退，CFD發(fā)生率升高。張淑莉等[21]指出，血清E3值突然下降達(dá)50%以上或持續(xù)低水平時，可診斷CFD，應(yīng)結(jié)合其他監(jiān)護(hù)結(jié)果盡快終止妊娠；若FE3值逐下降或下降小于50%時，應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)前監(jiān)護(hù)，若胎兒已成熟宜終止分娩。

4.4 妊娠合并糖尿病

朱慶文等[6]發(fā)現(xiàn)，與正常孕婦相比，并不是所有的妊娠合并糖尿病孕婦的FE3水平均明顯下降，也存在上升的可能，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。大多數(shù)情況下，孕婦高血糖時，葡萄糖通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)胎兒，刺激胎兒胰島細(xì)胞產(chǎn)生大量的胰島素、脂肪和糖原，為胎兒的生長發(fā)育提供了過量的營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致出現(xiàn)巨大兒[22]，而胎兒體重與胎盤大小相關(guān)，所以大體重兒的胎盤合成代謝能力也增強(qiáng)，從而不會引起FE3降低。于彩霞等[23]認(rèn)為，孕婦糖尿病使胎盤血管發(fā)生病變，致胎兒血氧供給不足，隨著胎齡的增大，胎兒的氧耗量不斷增加，會引起胎兒宮內(nèi)缺氧，致使胎兒發(fā)育遲緩、先天畸形，繼而使E3合成減少。另外，糖尿病孕婦常易發(fā)生胎兒-胎盤功能急驟變化，致胎兒突然死亡，故需每日監(jiān)測E3水平[24]。

4.5 過期妊娠

過期妊娠時，血清E3平均值為13.2 μmol/L，明顯低于妊娠足月者，尤其在孕40周后呈緩慢下降趨勢[24]；如果血清E3值反而升高可排除過期妊娠，但月經(jīng)周期長者可能預(yù)產(chǎn)期計算不準(zhǔn)時，應(yīng)在妊娠40周開始，每周測定E3值2次，觀察其變化趨勢，若存在上升趨勢，說明胎盤功能良好，可等待自然分娩；若持續(xù)低下，說明胎盤功能不良，需密切觀察并在短期內(nèi)終止妊娠[3]。

4.6 胎兒畸形

畸形胎無腦兒E3值持續(xù)性降低，是由于垂體前葉不發(fā)育，無足夠的腎上腺皮質(zhì)激素刺激，腎上腺萎縮之故。而當(dāng)胎兒發(fā)育指數(shù)又恢復(fù)正常時，要高度懷疑無腦畸形，應(yīng)立即進(jìn)行B超檢查，以排除或確認(rèn)無腦畸形[25]。

4.7 Ⅲ級胎盤

Ⅲ級胎盤時由于組織學(xué)改變，致其胎盤絨毛發(fā)生不同程度的鈣化、變性及纖維增多，使合體結(jié)節(jié)數(shù)增多，絨毛小動脈數(shù)減少，造成供血不足，使E3合成減少，引發(fā)各種并發(fā)癥如胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)，甚至死胎[25-26]。朱麗亞等[27]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ級胎盤內(nèi)有廣泛鈣化和纖維素沉著，使胎盤灌注量、絨毛交換能力下降，E3合成下降；當(dāng)子宮收縮時可使絨毛間隙血流量進(jìn)一步減少，引起胎兒缺血、缺氧而出現(xiàn)羊水糞染、胎心異常等癥狀，應(yīng)密切監(jiān)護(hù)及早發(fā)現(xiàn)胎兒窘迫，盡快終止妊娠。也有研究認(rèn)為，胎盤鈣化成熟度并不能可靠預(yù)測胎盤功能[28]。

4.8 唐氏綜合征

孕中期聯(lián)合檢測孕婦血清甲胎蛋白（AFP）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）及E3含量并結(jié)合孕齡、體重、B超結(jié)果等因素，可以評估妊娠婦女產(chǎn)出唐氏綜合征、18-三體綜合征和開放性脊柱裂新生兒的風(fēng)險率[29]。周希亞等[30]研究發(fā)現(xiàn)，唐氏綜合征胎兒，母體血清和羊水中的FE3水平低于正常對照組，這與Wald等[31]的研究結(jié)果一致。這可能是由于唐氏綜合征胎兒的腎上腺發(fā)育不成熟，使FE3的前體物質(zhì)——DHEA-S的合成減少，從而導(dǎo)致FE3的合成降低。Androutsopoulos等[32]分析認(rèn)為，孕中期血清三聯(lián)篩查有一定的局限性，需聯(lián)合彩超檢查子宮和胎盤血流變化，才可以更好地預(yù)測不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

4.9 羊水過少

羊水過少發(fā)生率為0.4%～4%，在一定程度上可以反映胎兒宮內(nèi)缺氧情況[28]。羊水過少孕婦臨產(chǎn)時子宮收縮直接作用于胎兒和臍帶，易引起CFD和新生兒窒息。羊水量是臨床上決定高危妊娠分娩方式的依據(jù)之一，適宜的分娩方式可降低圍生兒死亡率[33]。羊水量受許多因素影響，但決定因素是胎盤功能狀態(tài)，可通過E3值反映，來作為衡量胎盤功能的一項可靠指標(biāo)。

綜上所述，孕婦血清E3含量能有效反映胎盤功能，胎盤功能檢查可間接了解胎兒宮內(nèi)情況，評估胎兒儲備能力，為臨床產(chǎn)科干預(yù)提供可靠依據(jù)。隨著檢測手段和方法的不斷進(jìn)步，對這種激素研究的不斷深入，連續(xù)多次測定、動態(tài)觀察以及結(jié)合其他輔助檢查綜合分析，其應(yīng)用范圍將不斷擴(kuò)展，有很好的臨床應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2015-03-13 本文編輯：程 銘）