ICU獲得性肌無(wú)力研究進(jìn)展

蔡 騁，朱鵬飛 綜述，許敏丹，楊 丹，曹沛蓮 審校

(蘇州市張家港港城康復(fù)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215600)

重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)獲得性肌無(wú)力(ICUAW)是指ICU住院患者由于急性疾病或針對(duì)其治療且排除其他原因所致的全身性肌無(wú)力。ICUAW可影響外周肌和呼吸肌。早在19世紀(jì)就有學(xué)者提出，ICUAW導(dǎo)致的肌肉和力量的喪失直接威脅患者的生命安全。然而，又過(guò)了1個(gè)世紀(jì)，人們才認(rèn)識(shí)到ICUAW可由危重病多發(fā)性神經(jīng)病(CIP)或危重病性肌病(CIM)所致或由二者共同所致[1]。ICUAW是危重病的常見(jiàn)并發(fā)癥，與急危重癥的高發(fā)病率和高病死率有關(guān)。此外，ICUAW可能產(chǎn)生更長(zhǎng)期的后果，導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)后綜合征[2]。重癥監(jiān)護(hù)后綜合征包括身體、心理和認(rèn)知功能障礙，屬持續(xù)性殘疾的一部分，超出了急性住院的范圍，嚴(yán)重影響ICU幸存患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)將ICUAW潛在機(jī)制、誘發(fā)因素、臨床特征、診斷特性、醫(yī)療和社會(huì)經(jīng)濟(jì)后果及其防治等綜述如下。

1 病理生理學(xué)

ICUAW的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，主要涉及神經(jīng)、肌肉結(jié)構(gòu)和功能變化。CIP的病理表現(xiàn)為軸突變性，神經(jīng)活檢表明軸突變性病變侵襲神經(jīng)末梢，但發(fā)病的具體機(jī)制尚未完全研究清楚。其中起作用的因素是膿毒癥引起的神經(jīng)內(nèi)膜微血管改變，其促進(jìn)血管通透性，并允許有毒因子滲透到神經(jīng)末梢[3]。通透性增加引起的神經(jīng)內(nèi)水腫可能會(huì)損害軸突的能量傳遞，進(jìn)而導(dǎo)致軸突死亡。高血糖的高滲毒性作用和線(xiàn)粒體功能障礙可能參與了這一病理過(guò)程[4]。

CIM的一些因素通過(guò)復(fù)雜的方式相互作用，對(duì)肌肉結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生負(fù)面作用。肌肉蛋白質(zhì)合成減少和分解增加導(dǎo)致肌肉萎縮[5]。危重病期間的幾個(gè)過(guò)程包括炎癥、制動(dòng)、內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)、迅速進(jìn)展的營(yíng)養(yǎng)缺乏、微循環(huán)受損和失神經(jīng)可能會(huì)加速肌肉蛋白質(zhì)的損傷進(jìn)而出現(xiàn)消耗，主要是肌球蛋白。最近有研究表明，2種應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞因子——生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族成員與危重病期間肌肉萎縮相關(guān)[6]。

自噬可介導(dǎo)清除受損的大細(xì)胞器和蛋白質(zhì)聚集體，是維持肌肉纖維完整性的一個(gè)重要因素[7]。自噬的缺失可能對(duì)ICUAW的發(fā)生具有重要作用。肌肉萎縮和虛弱不是一樣的概念。事實(shí)上，在決定肌肉功能和ICUAW的發(fā)展方面肌肉質(zhì)量可能比肌肉群更為重要。

2 發(fā)病率

ICUAW發(fā)病率較高，其發(fā)病率取決于所研究的患者群體和評(píng)估時(shí)間。在機(jī)械通氣5、7 d的患者中分別發(fā)現(xiàn)26.0%和65.0%的患者存在覺(jué)醒乏力，其中25.0%的患者在覺(jué)醒后還會(huì)存在至少7 d的虛弱。機(jī)械通氣時(shí)間較長(zhǎng)(如10 d以上)的患者ICUAW的診斷率可達(dá)67.0%[8]。有研究表明，在ICU治療至少24 h的患者中11.0%出現(xiàn)了ICUAW，當(dāng)在ICU住院時(shí)間增加至7～10 d時(shí)24.0%～55.0%的患者在蘇醒時(shí)出現(xiàn)了ICUAW[9]。還有研究發(fā)現(xiàn)，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者蘇醒時(shí)ICUAW發(fā)病率為60.0%，在出院時(shí)其發(fā)病率仍為36.0%[10]。

3 危險(xiǎn)因素

多種危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致ICU神經(jīng)肌肉并發(fā)癥的發(fā)生，其中膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官衰竭(MOF)被認(rèn)為是導(dǎo)致CIP的關(guān)鍵因素[11]。當(dāng)使用加壓素或氨基糖苷類(lèi)藥物時(shí)膿毒癥和MOF對(duì)危重病神經(jīng)肌肉并發(fā)癥的作用得到進(jìn)一步支持。高血糖也是ICUAW的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，增加胰島素劑量，ICUAW患者臨床癥狀會(huì)好轉(zhuǎn)。當(dāng)然在ICU住院時(shí)間和蘇醒前的機(jī)械通氣時(shí)間，以及蘇醒后對(duì)肌力進(jìn)行臨床評(píng)估的時(shí)間均對(duì)其有影響。一些研究表明，從ICU出院后3～24個(gè)月患者肌無(wú)力相關(guān)因素中臥床休息時(shí)間是唯一因素。強(qiáng)調(diào)了減少在ICU的治療時(shí)間的潛在重要性。

神經(jīng)肌肉阻斷和類(lèi)固醇治療的動(dòng)物研究結(jié)果顯示了與危重患者相似的肌肉變化。一些前瞻性研究表明，皮質(zhì)類(lèi)固醇和(長(zhǎng)期)神經(jīng)肌肉阻斷劑可能參與了CIP/CIM或ICUAW[4]。然而，其他前瞻性研究中一些是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不能證實(shí)皮質(zhì)類(lèi)固醇或神經(jīng)肌肉阻斷劑的作用。這些明顯矛盾的發(fā)現(xiàn)表明，這些藥物與神經(jīng)肌肉并發(fā)癥之間的關(guān)系復(fù)雜，其還取決于其他因素，如劑量、時(shí)間和血糖控制情況[4]。年齡也被認(rèn)為是ICUAW的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。還有學(xué)者指出，腸外營(yíng)養(yǎng)是CIP的危險(xiǎn)因素,其他一些僅在單一研究中確定的因素，如女性、低蛋白血癥、腎臟替代治療、高滲狀態(tài)等，可能也只是偶然發(fā)現(xiàn)，尚有待于進(jìn)一步確認(rèn)[12]。

少數(shù)研究明確提到了ICU呼吸衰弱的危險(xiǎn)因素，如呼吸肌無(wú)力與感染、疾病嚴(yán)重程度及外周肌無(wú)力有關(guān)[13]。膈神經(jīng)和膈肌也顯示出與周?chē)窠?jīng)和外周肌相似的電生理異常，這些數(shù)據(jù)表明呼吸衰弱確實(shí)是ICUAW的一部分[14]。此外，持續(xù)機(jī)械通氣可能致使膈肌無(wú)力和膈肌萎縮[15-16]。膈肌萎縮和功能障礙的時(shí)間依賴(lài)性和早期發(fā)展也被稱(chēng)為呼吸機(jī)引起的膈肌功能障礙。

4 臨床表現(xiàn)

ICUAW的特征是四肢對(duì)稱(chēng)性和松弛性無(wú)力，近端肌肉比遠(yuǎn)端肌肉更明顯。面部和眼部肌肉一般不會(huì)受累。因此，ICUAW患者通常對(duì)痛苦刺激有面部表情，但四肢沒(méi)有或僅有輕微的收縮，肌腱反射通常會(huì)減少?；颊哌€可能存在感覺(jué)障礙，包括對(duì)疼痛、溫度和振動(dòng)的敏感性降低或缺失。然而，在危重患者中感覺(jué)功能的檢查通常是困難的。當(dāng)存在ICUAW時(shí)呼吸肌經(jīng)常受到影響，從而導(dǎo)致機(jī)械通氣患者脫機(jī)困難[17-18]。

除CIP是一種長(zhǎng)度依賴(lài)性大纖維神經(jīng)病外，還有小部分危重病急性期患者皮膚活檢也證實(shí)有非長(zhǎng)度依賴(lài)性小纖維神經(jīng)病的存在。這種小纖維的退化或丟失可能是危重病幸存者神經(jīng)性疼痛、襪子和手套樣感覺(jué)、麻木、四肢發(fā)冷和灼痛的原因[19-20]?，F(xiàn)有的研究表明，在相當(dāng)多的病例中CIP/CIM與小纖維神經(jīng)病同時(shí)發(fā)生，并且這些患者中膿毒癥或MOF的發(fā)病率很高，暗示了相似的病理生理機(jī)制的參與[21]。然而，在沒(méi)有膿毒癥、MOF或CIP/CIM的患者中也有小纖維神經(jīng)病的報(bào)道，但尚未研究其病理生理學(xué)機(jī)制。

自主神經(jīng)功能障礙常發(fā)生于危重患者，涉及周?chē)椭袠薪桓猩窠?jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)[22]。異常的R-R間期變異、冷面試驗(yàn)、活檢時(shí)皮膚汗腺失神經(jīng)和皮膚皺紋試驗(yàn)證實(shí)了這種功能障礙。ICU中許多混雜因素會(huì)影響心率變異性，因此，這可能不是評(píng)估自主神經(jīng)功能障礙的最佳指標(biāo)。

5 診 斷

目前的指南建議，采用醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)(MRC)的總得分評(píng)估患者床邊肌肉力量診斷ICUAW[23]。此評(píng)分為12個(gè)肌肉組(包括肩外展、肘關(guān)節(jié)屈曲、腕關(guān)節(jié)伸展、髖關(guān)節(jié)屈曲、膝關(guān)節(jié)伸展和踝關(guān)節(jié)背屈)中的每一個(gè)評(píng)分均為0分(完全不收縮)至5分(正常肌肉力量)，所有這些均為雙側(cè)評(píng)分?？偡譃?～60分，總分小于48分診斷為ICUAW。只有當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型或存在局灶性缺損時(shí)才需進(jìn)行額外的臨床電生理檢查。MRC總分有很多限制，無(wú)法發(fā)現(xiàn)虛弱的原因，也無(wú)法區(qū)分CIP和CIM。并且患者需要保持清醒和充分配合，10.0%～75.0%的患者在ICU期間不符合這一標(biāo)準(zhǔn)。MRC總分也有一個(gè)上限效應(yīng)，4分(小于正常強(qiáng)度)與5分(正常強(qiáng)度)的主要區(qū)別很有可能是人為認(rèn)知，并不能很明確區(qū)分[24]。

鑒于MRC評(píng)分法的缺點(diǎn)，人們?nèi)匀粚?duì)替代性診斷工具感興趣。完整的電生理測(cè)試(主要包括肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)研究)較為繁瑣，在重癥患者中很難檢測(cè)，耗時(shí)且昂貴。自主肌肉收縮需要患者配合或用更復(fù)雜的電生理方法，如直接肌肉刺激，主要區(qū)別CIM和CIP。采用腓神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位進(jìn)行簡(jiǎn)化電生理檢查，并可能輔以腓腸神經(jīng)振幅，可用于識(shí)別需更廣泛測(cè)試的患者。然而，在多數(shù)患者中肌無(wú)力與電生理異常有無(wú)關(guān)聯(lián)尚不明確，特別是在沒(méi)有肌無(wú)力的情況下電生理異常的作用幾乎可忽略不計(jì)[25]。

生物標(biāo)記物的使用可使未來(lái)的新療法具有更好的靶向性。ICUAW患者肌酸激酶可能升高，但缺乏特異性，不能作為生物標(biāo)記物。ICUAW患者血漿神經(jīng)絲水平升高，其是軸突損傷的生物標(biāo)志物。峰值神經(jīng)絲水平能很好地辨別肌無(wú)力，但此峰值主要出現(xiàn)在患者臨床可評(píng)估后，不支持早期診斷。目前的研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有效的生物標(biāo)記物，但識(shí)別參與ICUAW發(fā)展的新介質(zhì)，如GDF-15可能極具潛力。

6 影 響

ICUAW的發(fā)生與長(zhǎng)期ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間和增加的ICU病死率有關(guān)[26-27]。呼吸肌無(wú)力、咽部功能障礙和誤吸可能增加發(fā)病率和病死率。肌無(wú)力和不良結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)可能是ICUAW不良結(jié)果的標(biāo)志。肌無(wú)力患者與非肌無(wú)力患者比較，脫機(jī)后存活時(shí)間及在ICU時(shí)間明顯延長(zhǎng)[18]。此外，與醫(yī)療相關(guān)的住院費(fèi)用也增加了30.5%。這些數(shù)據(jù)支持了ICUAW與不良結(jié)果的因果關(guān)系。

肌無(wú)力的恢復(fù)通常發(fā)生在幾周或幾個(gè)月后，最嚴(yán)重的情況可能無(wú)法恢復(fù)。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究表明，28.0%的患者存在嚴(yán)重后遺癥。然而，由于缺乏足夠多的患者和足夠長(zhǎng)的隨訪(fǎng)時(shí)間，這一研究結(jié)果是有限的。最近，對(duì)ARDS患者進(jìn)行的前瞻性研究結(jié)果顯示，隨著時(shí)間的推移，肌無(wú)力患者比例從出院時(shí)的36.0%逐漸下降至3個(gè)月時(shí)的22.0%，6個(gè)月時(shí)的7.0%～15.0%，1年時(shí)的4.0%～14.0%，2年時(shí)的9.0%。表明大多數(shù)患者在數(shù)個(gè)月內(nèi)康復(fù)，1年后達(dá)到一個(gè)平穩(wěn)期。一項(xiàng)小型前瞻性研究結(jié)果顯示，CIP患者預(yù)后比CIM差。CIM患者可能恢復(fù)得更快，更徹底，而(合并)CIP可能會(huì)阻礙患者恢復(fù)[1]。ARDS幸存者在出院5年內(nèi)身體功能和健康相關(guān)生活質(zhì)量均明顯受損。由于普遍的虛弱和疲勞是這些幸存者的主訴，ICUAW被認(rèn)為是解釋此研究結(jié)果的關(guān)鍵因素。在2年的隨訪(fǎng)中，與沒(méi)有虛弱癥狀的患者比較，任何時(shí)候有虛弱癥狀的ARDS幸存者身體功能和健康相關(guān)生活質(zhì)量均降低，盡管尚未研究ICUAW對(duì)這些不良后果的影響。相比之下，虛弱確實(shí)單獨(dú)導(dǎo)致這些幸存者在1年內(nèi)死亡。此外，從ICU出院時(shí)持續(xù)的和更嚴(yán)重的虛弱進(jìn)一步增加了第1年內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)。盡管持續(xù)虛弱患者數(shù)量很少，但大多數(shù)ARDS幸存者身體功能明顯下降。表明虛弱并不是限制身體功能的唯一罪魁禍?zhǔn)?。除肌肉力量外，其他潛在相關(guān)因素包括本體感覺(jué)、步態(tài)平衡、空間注意、認(rèn)知功能、心理健康、中樞神經(jīng)功能障礙、疼痛和壓迫性神經(jīng)病變。

7 防 治

預(yù)防ICUAW的發(fā)生首先要積極治療膿毒癥。盡管膿毒癥的抗炎治療總體上令人失望，且特異性神經(jīng)肌肉效應(yīng)并沒(méi)有很好的研究結(jié)果，但識(shí)別參與肌肉萎縮有關(guān)的炎癥介質(zhì)，如GDF-15將會(huì)具有比較好的應(yīng)用前景[28]。

胰島素治療旨在使血糖正?；@著降低長(zhǎng)期住院ICU患者CIP/CIM發(fā)生率及縮短機(jī)械通氣時(shí)間。但有研究表明，接受?chē)?yán)格血糖控制患者的病死率比血糖水平稍高者高。因此，血糖的最佳目標(biāo)值是一個(gè)值得討論和進(jìn)一步研究的問(wèn)題，目前，正努力做到更安全地控制ICU患者的血糖[29]。

ICU患者制動(dòng)時(shí)間較長(zhǎng)，減少制動(dòng)時(shí)間是預(yù)防ICUAW的重要舉措。這個(gè)目標(biāo)可通過(guò)降低鎮(zhèn)靜水平來(lái)實(shí)現(xiàn)。使用將患者鎮(zhèn)靜到舒適和安全范圍所需要的最低劑量會(huì)具有較好的效果。根據(jù)病情、肌肉力量和配合程度進(jìn)行早期物理治療以縮短制動(dòng)時(shí)間是另一個(gè)安全、可行并改善ICU患者預(yù)后的良好策略[30]。此外，使用床邊測(cè)力計(jì)對(duì)長(zhǎng)期住院患者進(jìn)行主動(dòng)或被動(dòng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，比單純接受標(biāo)準(zhǔn)物理治療的患者，其出院時(shí)的股四頭肌力量會(huì)加強(qiáng)。此項(xiàng)訓(xùn)練是指從入住ICU的第5天開(kāi)始，每天進(jìn)行20 min的臥床訓(xùn)練，1周休息2 d。出院時(shí)患者健康狀態(tài)、生活質(zhì)量及肌肉力量均會(huì)得到明顯改善。機(jī)械通氣開(kāi)始后72 h內(nèi)早期訓(xùn)練、專(zhuān)業(yè)治療及每天的鎮(zhèn)靜中斷盡管沒(méi)有降低ICUAW發(fā)生率，但改善了患者的功能狀態(tài)。訓(xùn)練包括一個(gè)單獨(dú)定制的每天計(jì)劃，從無(wú)反應(yīng)患者的被動(dòng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練開(kāi)始，逐步發(fā)展到主動(dòng)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，如床上活動(dòng)、直立坐姿、轉(zhuǎn)移訓(xùn)練等，最后是步行。盡管ICU患者盡早運(yùn)動(dòng)具有很多益處，但不同地域及醫(yī)療水平下，早期運(yùn)動(dòng)的實(shí)踐完成情況具有很大差別，而且存在許多阻力，影響了廣泛實(shí)施。

相當(dāng)部分ICU患者不能早期參與主動(dòng)訓(xùn)練。這部分患者如進(jìn)行肌肉電刺激對(duì)這一階段肌肉的保持和激活具有一定的作用。近期的研究表明，肌肉電刺激對(duì)危重患者肌萎縮具有較好作用[31]；然而，由于結(jié)果模棱兩可和一些方法學(xué)問(wèn)題尚沒(méi)有強(qiáng)有力的證據(jù)。

導(dǎo)致ICUAW的另一主要因素是營(yíng)養(yǎng)不良，一些不能進(jìn)食的重癥患者進(jìn)行腸外營(yíng)養(yǎng)以糾正營(yíng)養(yǎng)不良，似乎具有一定作用。一些分解代謝途徑，尤其是自噬，有研究表明，對(duì)肌肉功能和治療具有積極作用。所以，靶向自噬作為未來(lái)治療策略很有必要被重視。

8 小 結(jié)

ICUAW對(duì)急危重癥患者具有很大影響，并與機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)、ICU病死率升高，以及住院費(fèi)用增加相關(guān)。另外，在過(guò)了各種疾病的急性期，ICUAW可能是導(dǎo)致ICU存活者身體功能障礙及活動(dòng)受限的重要因素。突出了今后開(kāi)展預(yù)防ICUAW研究的重要性。同時(shí)，要研究使重癥患者肌無(wú)力預(yù)后差的其他可能機(jī)制，以及通過(guò)隨訪(fǎng)這些幸存者以避免不良后果。