糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭療效和安全性的meta分析

李春雁，何元群，任小丹，郭 蒙，譙 敏

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016)

肝衰竭是肝臟功能嚴(yán)重障礙或失代償時(shí)出現(xiàn)的一組臨床癥候群，患者病情重，在多種治療手段情況下仍有極高的病死率，患者本人的身心壓力及家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)極大[1]。目前，主要的治療方法包括以下3種：內(nèi)科綜合治療、人工肝支持治療及肝移植。其中人工肝支持治療花費(fèi)較大，且不能持續(xù)有效地改善患者肝功能[2]；由于供肝者數(shù)量有限、手術(shù)費(fèi)用昂貴及術(shù)后并發(fā)癥較多等因素導(dǎo)致肝移植不能被廣泛開展[3]。內(nèi)科綜合治療的各種措施中使用糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭的作用逐漸得到認(rèn)可。

肝衰竭的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，較為廣泛接受的是“三重打擊”假說，免疫損傷、缺血缺氧性損傷和內(nèi)毒素血癥是肝衰竭發(fā)展過程中肝臟所經(jīng)歷的主要打擊，其中免疫損傷所致免疫失衡具有關(guān)鍵作用[4]。糖皮質(zhì)激素可抑制過度的免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)，穩(wěn)定溶酶體膜，保護(hù)肝細(xì)胞[5]，為糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭提供了一定的理論依據(jù)。在糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭的療效和安全性方面國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果存在差異。本研究收集了目前國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，分析了使用糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭的療效和安全性，以期能夠?yàn)橹委煼桨傅倪x擇提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1資料來源 使用計(jì)算機(jī)檢索從建庫起至2020年8月萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、Web of Science、PubMed、Embase及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象為符合使用糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不論其使用盲法與否。(2)肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)所處年代的診斷標(biāo)準(zhǔn)或指南標(biāo)準(zhǔn)：①《中國(guó)病毒性肝炎防治方案》(1995版)；②《病毒性肝炎防治方案》(2000版)；③《肝衰竭診療指南》(2006版)；④2017年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)發(fā)布的《急性肝衰竭的診斷和管理指南》。(3)對(duì)照組干預(yù)措施為常規(guī)內(nèi)科綜合治療，如護(hù)肝、抗病毒、利尿、抗感染等藥物治療；治療組干預(yù)措施為在常規(guī)內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上加用糖皮質(zhì)激素治療(不限種類、劑量及療程)。除糖皮質(zhì)激素外，2組患者輔助治療措施完全相同。(4)結(jié)局指標(biāo)包括病死率、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)[清蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)等]；(5)并發(fā)癥包括繼發(fā)感染、消化道出血、肝性腦病和肝腎綜合征。(6)如多篇文獻(xiàn)報(bào)道同一樣本人群則選擇其中指標(biāo)最詳細(xì)的文獻(xiàn)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)惡性腫瘤、嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病或其他可能影響患者生存率的疾??；(2)采用人工肝或肝移植的非內(nèi)科常規(guī)治療手段；(3)除糖皮質(zhì)激素外采取的其他干預(yù)措施不同；(4)會(huì)議論文匯編、綜述、個(gè)案報(bào)道、病例對(duì)照研究；(5)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)；(6)數(shù)據(jù)不全或向原文作者索取數(shù)據(jù)失敗。

1.2方法

1.2.1檢索策略 使用的檢索詞和關(guān)鍵詞為糖皮質(zhì)激素、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、肝衰竭、重癥肝炎、glucocorticoid、dexamethasone、prednisone、prednisolone、liver failure、hepatic failure、end stage liver disease等。

1.2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 2名研究者使用統(tǒng)一表格各自獨(dú)立篩選文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，對(duì)符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文。對(duì)存在分歧的文獻(xiàn)進(jìn)行協(xié)商討論或交由第三者評(píng)估。對(duì)原文數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)聯(lián)系作者獲取數(shù)據(jù)。收集以下數(shù)據(jù)：(1)基本信息包括文獻(xiàn)標(biāo)題、第一作者姓名、出版年份，以及患者例數(shù)、年齡、性別比例等；(2)2組患者的主要治療措施；(3)結(jié)局指標(biāo)包括病死率、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化及并發(fā)癥發(fā)生率。按Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)每項(xiàng)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan5.3軟件進(jìn)行meta分析，計(jì)算優(yōu)勢(shì)比(OR)、加權(quán)均數(shù)差(WMD)、95%可信區(qū)間(95%CI)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)采用CochraneQ檢驗(yàn)，計(jì)算I2值。若研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2<50%，P>0.10)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≥50%，P≤0.10)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。使用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入研究基本特征 本研究共檢索到1 425篇文獻(xiàn)，其中外文842篇，中文583篇。采用Endnote軟件初步去重332篇，閱讀標(biāo)題和摘要后初步排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非肝衰竭相關(guān)疾病或治療與糖皮質(zhì)激素?zé)o關(guān)文獻(xiàn)935篇，對(duì)剩余158篇文獻(xiàn)的全文進(jìn)行詳細(xì)閱讀，篩選排除127篇后最終納入文獻(xiàn)31篇[6-36]。見圖1。納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.22組患者病死率比較 31篇文獻(xiàn)中報(bào)道患者病死率14篇，其中治療組581例，對(duì)照組452例。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.53)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。治療組患者病死率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.38，95%CI：0.28～0.52，P<0.05)。漏斗圖顯示圖形對(duì)稱性好，發(fā)表偏倚較小。見圖3。

圖3 2組患者病死率漏斗圖

2.32組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)改善情況比較 31篇文獻(xiàn)中描述了ALB、TBIL、ALT、PTA分別有6、19、10、13篇。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≥50%，P≤0.10)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。2組患者ALB改善情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，TBIL、ALT、PTA改善情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善情況比較

2.42組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 31篇文獻(xiàn)中描述了繼發(fā)感染、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征分別有15、13、13、7篇，分別包括患者1 142、704、1 017、585例。7篇描述肝腎綜合征文獻(xiàn)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=50%，P=0.06)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，其他文獻(xiàn)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2<50%，P>0.10)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。治療組患者繼發(fā)感染、肝性腦病發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者消化道出血、肝腎綜合征發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較

3 討 論

糖皮質(zhì)激素用于治療肝衰竭的療效及安全性存在爭(zhēng)議，爭(zhēng)議的熱點(diǎn)：(1)對(duì)慢性乙型病毒性肝炎所致肝衰竭患者糖皮質(zhì)激素可能會(huì)激活肝炎病毒基因組，引起病毒復(fù)制活躍，導(dǎo)致肝衰竭加重[37]；(2)長(zhǎng)期或大劑量運(yùn)用糖皮質(zhì)激素可能出現(xiàn)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)或使感染灶擴(kuò)散及加重已發(fā)生感染的程度[38]；(3)糖皮質(zhì)激素可能會(huì)對(duì)胃黏膜造成損傷，從而出現(xiàn)消化道出血[39]。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素用于治療肝衰竭也具有一定的理論基礎(chǔ)：(1)肝衰竭患者易出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能障礙，腎上腺功能不全隨著肝損傷程度加重而加重，為糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭的依據(jù)之一[40]；(2)糖皮質(zhì)激素還可抑制細(xì)胞免疫及體液免疫，從而達(dá)到減輕肝臟免疫損傷的作用[41]；(3)糖皮質(zhì)激素可穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，對(duì)降低轉(zhuǎn)氨酶及改善凝血功能有效[42]；(4)糖皮質(zhì)激素還可通過抑制小動(dòng)脈擴(kuò)張及減少毛細(xì)血管后小靜脈通透性而改善肝臟微循環(huán)，因此，對(duì)改善高膽紅素血癥有效[43]。

本研究共篩選到31篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，研究對(duì)象包括1 336例糖皮質(zhì)激素治療組患者和1 189例對(duì)照組患者。結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素治療組患者病死率明顯降低。另外，糖皮質(zhì)激素治療組患者TBIL、ALT、PTA改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組，但對(duì)ALB改善不明顯。推測(cè)可能是由于ALB主要由肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，糖皮質(zhì)激素?zé)o促進(jìn)肝細(xì)胞再生功能，因此，ALB改善不明顯。使用糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭患者可降低繼發(fā)感染、肝性腦病發(fā)生率，但不能降低繼發(fā)消化道出血、肝腎綜合征發(fā)生率。需要注意的是，本研究納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中糖皮質(zhì)激素多為中、短期使用，且隨訪時(shí)間存在差異，短期內(nèi)可能不能得到相應(yīng)并發(fā)癥的證據(jù)。因此，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭時(shí)仍需對(duì)并發(fā)癥的發(fā)生保持警惕。

本研究不足之處：(1)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量較低，尤其是在隨機(jī)方法的隱藏及盲法的實(shí)施方面存在缺陷；(2)部分研究樣本量較小，缺乏大樣本、多中心研究；(3)納入研究的糖皮質(zhì)激素類型、劑量、使用時(shí)間及隨訪時(shí)間存在差異。因此，本研究得出的結(jié)果尚需更多大樣本、高質(zhì)量的研究佐證，故臨床醫(yī)師對(duì)肝衰竭患者選擇糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療時(shí)仍需保持謹(jǐn)慎。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭可降低肝衰竭患者病死率，且未增加并發(fā)癥發(fā)生率，對(duì)肝衰竭患者是一個(gè)可供選擇的治療方法。但在使用糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭時(shí)需注意：(1)乙型肝炎病毒所致肝衰竭患者建議積極抗病毒治療，在此基礎(chǔ)上再酌情考慮是否加用糖皮質(zhì)激素；(2)非病毒性肝炎(如藥物性肝炎、酒精性肝炎)所致肝衰竭建議早期使用糖皮質(zhì)激素；(3)肝衰竭患者晚期出現(xiàn)大量腹水、合并肝性腦病、感染或消化道出血等并發(fā)癥時(shí)不宜使用糖皮質(zhì)激素。