組氨酸激酶和組氨酸磷酸酶在腫瘤中的作用

董婭芳 韓慧敏 李亞峰 郭麗麗

蛋白質(zhì)的可逆磷酸化主要通過蛋白激酶和磷酸酶調(diào)控其活性水平，參與細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝等多種功能調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)磷酸化可發(fā)生在絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、組氨酸、賴氨酸和精氨酸等氨基酸殘基上，其中蛋白質(zhì)酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸磷酸化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用已經(jīng)得到了廣泛的研究。Boyer等[1]首次在線粒體琥珀酰輔酶A合成酶（琥珀酰硫激酶）中發(fā)現(xiàn)了組氨酸磷酸化。組氨酸磷酸化是原核細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵，目前在真核生物中組氨酸磷酸化的研究進(jìn)展緩慢，主要原因是組氨酸修飾的酸不穩(wěn)定性和熱敏感性，與適用于磷酸絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸分析的標(biāo)準(zhǔn)磷酸化蛋白質(zhì)組方法不兼容。近年來，隨著組氨酸磷酸類似物和組氨酸單克隆抗體技術(shù)的發(fā)展，組氨酸磷酸化的研究取得了一些進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)組氨酸磷酸化在細(xì)胞中可作為一種可逆修飾調(diào)節(jié)參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過程。真核細(xì)胞中，組氨酸激酶和磷酸酶通過對(duì)含組氨酸的蛋白進(jìn)行磷酸化調(diào)控，參與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的進(jìn)展。因此，我們將對(duì)蛋白質(zhì)組氨酸激酶和磷酸酶在腫瘤中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 組氨酸激酶

組氨酸激酶主要存在于雙組分信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中，該系統(tǒng)包括組氨酸激酶（histidine kinase,HK）和相應(yīng)的調(diào)控蛋白。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了多種組氨酸激酶，其中典型的包括組蛋白H4組氨酸激酶（histone H4 histidine kinase,HHK）、二磷酸腺苷酸激酶（nucleoside diphosphate kinase,NDPK）、二組分組氨酸激酶等。

1.1 HHK HHK是最早被描述的哺乳動(dòng)物組氨酸激酶。最早在再生的大鼠肝細(xì)胞核和Walker‐256癌肉瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了HHK[2,3]。組蛋白H4的組氨酸磷酸化發(fā)生在肝再生過程中，HHK活性增高與肝臟祖細(xì)胞增殖和分化相關(guān)，提示HHK可能參與癌癥的發(fā)生和發(fā)展[4]。HHK在人肝臟胚胎時(shí)期和肝癌組織中活性升高，而在癌旁組織和正常肝臟組織中的活性水平非常低，這種表達(dá)模式與其他經(jīng)典的“腫瘤發(fā)育標(biāo)志物”如甲胎蛋白、丙酮酸激酶同工酶、醛縮酶等的表達(dá)模式相似[5]，從而提示HHK可能作為潛在的腫瘤發(fā)育標(biāo)志物，以HHK為治療靶點(diǎn)的抗癌藥物開發(fā)成為新的可能。

1.2 NDPK NDPK通過ping‐pong機(jī)制催化γ‐磷酸從核苷三磷酸轉(zhuǎn)移到核苷二磷酸，參與高能磷酸組氨酸中間體的形成，從而維持三磷酸腺苷的平衡，在細(xì)胞中發(fā)揮代謝作用[6]。NDPK是由NME（neoplasm metastasis）基因編碼的核苷酸代謝酶，因此也稱為Nm23（non‐metastatic gene 23）蛋白[7]。1988年，Steeg等[8]首次分離出Nm23基因。迄今為止已發(fā)現(xiàn)該家族成員有十個(gè)不同的蛋白（Nm23‐H1‐Nm23‐H10），根據(jù)序列同源性分為兩組：H1‐H4具有核苷NDPK并有高度相似性（58%‐88%），H6‐H10蛋白差異明顯，僅25%‐45%相似度而且表現(xiàn)很少NDPK活性[9]。Nm23‐H1（NDPK‐A或NME1）與Nm23‐H2（NDPK‐B或NME2）的序列同源性最高（并且它們的基因相鄰），研究最為廣泛。

NME蛋白作為一種組氨酸激酶，在細(xì)胞遷移和侵襲、細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、內(nèi)吞作用和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要的作用，例如NME通過G蛋白β亞基1（H266）的組氨酸磷酸化來調(diào)節(jié)G蛋白的激活；NME通過組氨酸磷酸化鉀通道KCa3.1（H358）和鈣通道TRPV5（transient receptor potential cation channel subfamily V member 5）（H711）來調(diào)節(jié)離子通道；NME還通過磷酸化ACLY（ATP citrate lyase）（H760）促進(jìn)脂肪酸生物合成、SUCLG1（succinate‐CoA ligase GDP/ADP‐forming subunit alpha）（H299）磷酸化琥珀酰輔酶A和糖酵解重要酶ALDOC（aldolase,fructose‐bisphosphate C）在細(xì)胞代謝中發(fā)揮作用；NME蛋白激酶參與了表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）的活化和內(nèi)吞作用；NME磷酸化抑制癌細(xì)胞的遷移和侵襲等[6]。

NME1（neoplasm metastasis 1）在腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及預(yù)后等方面具有重要作用。NME1因抑制黑色素瘤轉(zhuǎn)移的能力而聞名，它是目前發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因，其編碼的蛋白選擇性抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，而對(duì)原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)幾乎沒有影響[10]。在黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌等癌癥中均證實(shí)NME1的過表達(dá)可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，并增加患者的總生存期[11]。肺癌作為最常見的惡性腫瘤之一，吸煙是其主要的危險(xiǎn)因素，Wang等[12]使用體外致癌模型和生物信息學(xué)分析鑒定出肺腺癌中與吸煙相關(guān)的基因，明確了NME1與香煙煙霧引起的肺腺癌相關(guān)。Kim等[13]分析了425例早期非小細(xì)胞肺癌患者組織中NME1的表達(dá)水平，在39%的樣品中發(fā)現(xiàn)NME1的表達(dá)降低，且NME1表達(dá)降低的患者復(fù)發(fā)率高于NME1未表達(dá)降低的患者。羅猛等[14]在其建立的穩(wěn)定沉默Nm23-H1基因的肺癌細(xì)胞株NL9980‐99和A549‐99中發(fā)現(xiàn)，和對(duì)照細(xì)胞A549相比，Nm23-H1基因沉默后，細(xì)胞的侵襲能力和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)。分子機(jī)制上，Nm23‐H1可以抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子‐β（transforming growth factor‐β,TGF‐β）誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞A549的上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial‐mesenchymal transition,EMT），在腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生的早期發(fā)揮抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，其中轉(zhuǎn)錄因子Snail 介導(dǎo)了這一過程[15]；同時(shí)，Nm23‐H1可以負(fù)反饋調(diào)控白細(xì)胞介素‐6（Interleukin‐6,IL‐6）誘導(dǎo)的STAT3 Tyr705位磷酸化[16]，其中Nm23‐H1的兩個(gè)酶活性位點(diǎn)（Ser44位和Ser120位）在STAT3（signal transducer and activator of transcription）Tyr705位磷酸化的抑制中起關(guān)鍵作用[17]。Nm23‐H1相互作用蛋白Tiam1可以作為Src激酶的底物[18]，Tiam1是Rho因子GTP酶Rac1的激活因子，Rac1活化后通過刺激鈣粘素依賴的細(xì)胞和細(xì)胞間粘附來抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Src激酶可以使Tiam1Tyr384位磷酸化降解，介導(dǎo)Src誘導(dǎo)的EMT過程。Nm23‐H1可以與Tiam1直接結(jié)合并調(diào)控Rac1的活化，因此，Nm23‐H1可能通過Src激酶調(diào)控 Tiam1的磷酸化調(diào)控EMT過程。Nm23‐H1還與腫瘤化療和放射治療的敏感性有關(guān)，Wu等[19]通過超陣列技術(shù)分析非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞中培美曲塞處理和未處理細(xì)胞之間的基因表達(dá)發(fā)現(xiàn)，培美曲塞增加了A549細(xì)胞中Nm23‐H1的表達(dá)，Nm23-H1基因的上調(diào)可能成為預(yù)測(cè)培美曲塞療效的新的生物標(biāo)志物。喉癌術(shù)后放療患者腫瘤組織 Nm23‐H1低表達(dá)及其核內(nèi)表達(dá)與腫瘤高復(fù)發(fā)率及較短的無病生存期相關(guān)[20]；放射抵抗的鼻咽癌[21]和頭頸部鱗癌[22]腫瘤細(xì)胞株較之親代細(xì)胞Nm23‐H1的表達(dá)增高，并且Nm23‐H1出現(xiàn)核內(nèi)轉(zhuǎn)移。

但是，有研究發(fā)現(xiàn)Nm23‐H1在某些腫瘤中具有促進(jìn)轉(zhuǎn)移的作用，并與不良預(yù)后有關(guān)。Yang等[23]通過基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（gene expression omnibus,GEO）和癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas,TCGA）發(fā)現(xiàn)Nm23-H1是一種特殊的癌基因，在肝細(xì)胞癌中高表達(dá)，其表達(dá)與肝細(xì)胞癌的進(jìn)展與預(yù)后不良有關(guān)。在其他組織的癌癥如急性髓系白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和前列腺癌等[8,24]中也發(fā)現(xiàn)Nm23‐H1的表達(dá)可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。Nm23‐H1在腫瘤中抑制和促進(jìn)轉(zhuǎn)移的雙重作用可能與NME1在不同組織中的多種生化特性如NDPK活性、組氨酸蛋白激酶活性和3′‐5′核酸外切酶活性等的差異有關(guān)。

與NME1一樣，NME2也可以作為轉(zhuǎn)移調(diào)控因子，能在不同的細(xì)胞環(huán)境下調(diào)控腫瘤的發(fā)生和 發(fā)展。NME2蛋白已被鑒定出三種底物，即異源三聚體G蛋白的β亞基（Gβ）、中間電導(dǎo)鉀通道KCa3.1和鈣傳導(dǎo)Trp通道家族成員TrPV5。在這三種蛋白中，特定組氨酸殘基的磷酸化對(duì)蛋白質(zhì)功能具有不同的調(diào)節(jié)作用，參與不同的生理或病理過程。在人非小細(xì)胞肺癌H1299細(xì)胞中，NME2通過促進(jìn)原癌基因c-Myc表達(dá)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[25]。NME2缺失的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞A549的轉(zhuǎn)錄本與肺腺癌有顯著的相似之處，但表現(xiàn)出更傾向于骨和腦轉(zhuǎn)移[26]，晚期肺癌組織中NME2水平顯著降低，且具有較高NME2水平的肺癌患者的生存期更長(zhǎng)。Thakur等[27]通過ChIP‐chip研究證實(shí)NME2可以作為關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，通過與粘著斑蛋白vinculin基因的啟動(dòng)子結(jié)合，抑制vinculin基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。NME2可作為轉(zhuǎn)錄因子參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，它通過與RNA聚合酶II和RNA聚合酶II相關(guān)蛋白2相互作用，介導(dǎo)RNA聚合酶II C末端第5位絲氨酸的磷酸化，促進(jìn)miR‐100和RIPK1（receptor interacting serine/threonine kinase 1）、STARD5（StAR related lipid transfer domain containing 5）和LIMS1（LIM zinc finger domain containing 1）等抗凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，抑制體內(nèi)外胃癌細(xì)胞的凋亡，從而抑制體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)[28]。頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、胃癌和結(jié)直腸癌等腫瘤中也發(fā)現(xiàn)NME2高表達(dá)可以抑制癌癥轉(zhuǎn)移，增加患者生存期。目前對(duì)Nm23‐H2轉(zhuǎn)移抑制的作用機(jī)制了解甚少，Kar等[29]報(bào)道Nm23‐H2通過與端粒酶結(jié)合降低體內(nèi)外的端粒酶活性，其持續(xù)表達(dá)可改變端粒酶功能和端粒長(zhǎng)度，提示Nm23‐H2轉(zhuǎn)移抑制作用可能與端粒相互作用相關(guān)。在肝細(xì)胞癌（hepatoma carcinoma cell,HCC）樣本中通過芯片基因微陣列方法檢測(cè)Nm23-H2基因的表達(dá)水平[30]，Nm23‐H2蛋白在75%的肝癌組織和肝癌細(xì)胞系中過表達(dá)，與正常肝、肝硬化和分級(jí)肝細(xì)胞癌組織比較表明，Nm23‐H2的表達(dá)與肝癌的惡性程度呈正相關(guān)?？傊?，Nm23‐H2不僅僅是轉(zhuǎn)移抑制因子，在不同微環(huán)境下，它也可以參與調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

Nm23‐H3和Nm23‐H2具有65%的同源性，可作為核因子κB（nuclear factor kappa‐B，NF‐κB）的下游靶基因調(diào)控粘附蛋白和整合素的表達(dá)，還可參與由TLR5（Toll‐like receptor 5）誘導(dǎo)的NF‐κB的激活，增強(qiáng)下游細(xì)胞因子的釋放和免疫細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的募集[31]。新近研究發(fā)現(xiàn)，NME3通過MyD88調(diào)控TLR‐5‐NF‐κB通路；進(jìn)一步通過Kaplan Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌和胃癌中，NME3表達(dá)與TLR5表達(dá)高度相關(guān)，且NME3高表達(dá)可提高乳腺癌、肺癌和卵巢癌患者的總生存率，但在胃癌患者中則相反[32]。這些研究提示NME3可作為TLR5下游信號(hào)發(fā)揮促炎作用，進(jìn)而可能增強(qiáng)癌癥的免疫治療[32]。

最近在肺癌中研究[33]發(fā)現(xiàn)，NME4（Nm23‐H4）在肺癌組織和多種肺癌細(xì)胞中存在過表達(dá)，通過慢病毒shRNA干擾NME4的基因表達(dá)后，細(xì)胞周期阻滯在G1期，細(xì)胞增殖和克隆形成能力也受到抑制，從而提示NME4可能作為一種新型的促癌因子，能夠通過克服細(xì)胞周期停滯和促進(jìn)增殖來促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的進(jìn)展。Nm23‐H6，特別是Nm23‐H4和Nm23‐H7可能參與結(jié)腸癌和胃癌的發(fā)展，然而，目前的研究無法證明它們對(duì)腫瘤進(jìn)展或轉(zhuǎn)移有貢獻(xiàn)。Nm23‐H5‐Nm23‐H10很少表現(xiàn)出NDPK活性，目前對(duì)它們的研究開展甚少，在腫瘤中發(fā)揮的作用有待深入研究。

1.3 二組分組氨酸激酶 二組分組氨酸激酶是研究最多的組氨酸激酶，是存在于細(xì)菌、真菌和植物中的雙組分信號(hào)激酶。二組分系統(tǒng)（tow‐component system,TCS），也稱為組氨酸‐天冬氨酰磷（histidine aspartic phosphorus,HAP）系統(tǒng)，該系統(tǒng)由HK和相應(yīng)的調(diào)控蛋白組成。細(xì)菌利用TCS快速感應(yīng)并響應(yīng)各種環(huán)境信號(hào)，因此TCS在細(xì)菌病理毒理中具有重要意義，被認(rèn)為是抗菌藥物研發(fā)的靶標(biāo)[34]。Attwood等[35]指出來源于高等真核生物的一些蛋白，其與雙組分組氨酸激酶系統(tǒng)的蛋白質(zhì)成分具有序列和結(jié)構(gòu)上的相似性。因此，在高等真核生物中可能存在完整的二組分組氨酸激酶系統(tǒng)但尚未被發(fā)現(xiàn)，它們?cè)谡婧松镏械淖饔靡灿写芯俊?/p>

2 組氨酸磷酸酶

組氨酸磷酸化可以被組氨酸磷酸酶逆轉(zhuǎn)，目前已知的組氨酸磷酸酶包括磷酸組氨酸磷酸酶1（phosphohistidine phosphatase 1,PHPT1）、磷酸甘油變構(gòu)酶5（phosphoglycerate mutase 5,PGAM5）和磷酸組氨酸無機(jī)焦磷酸酶（phosphohistidine inorganic pyrophosphate phosphatase,LHPP）。在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中組氨酸磷酸酶起著至關(guān)重要的作用，它們的表達(dá)和功能失調(diào)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。

2.1 PHPT1 人磷酸組氨酸酸酶1是脊椎動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)蛋白組氨酸磷酸酶。目前，對(duì)它的生物學(xué)功能還知之甚少。Ek等[36]證明PHPT1能使磷酸化組蛋白H1和聚賴氨酸去磷酸化，這一發(fā)現(xiàn)顯示了該酶具有更廣泛的特異性，并可能成為研究蛋白磷酸化有價(jià)值的工具。通過免疫組化檢測(cè)146例肺癌組織和30例癌旁組織中PHPT1蛋白的表達(dá)水平，結(jié)果表明肺癌組織中PHPT1的表達(dá)明顯高于正常組織[37]；同時(shí)發(fā)現(xiàn)PHPT1與腫瘤侵襲有關(guān)，體外細(xì)胞遷移和侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)PHPT1下調(diào)可顯著抑制肺癌細(xì)胞體內(nèi)轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)PHPT1還可能通過調(diào)控肌動(dòng)蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞骨架重排調(diào)控肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲能力[38]。Shen等[39]在122例腎透明細(xì)胞癌組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)PHPT1在腎癌組織的近端小管上皮和細(xì)胞核中均有表達(dá)，且PHPT1高表達(dá)與腫瘤大小、Fuhrman核分級(jí)和晚期腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，與PHPT1高表達(dá)的患者相比，PHPT1低表達(dá)的患者的總生存期增加。病毒介導(dǎo)的RNA干擾技術(shù)敲除肝癌細(xì)胞PHPT1基因，細(xì)胞增殖受到明顯抑制，細(xì)胞凋亡明顯增加[40]。以上研究提示，PHPT1可通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖和細(xì)胞凋亡在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起作用，可能是腫瘤治療的潛在靶點(diǎn)。

2.2 PGAM5 PGAM5是磷酸甘油酸變位酶超家族成員之一，是定位于線粒體的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶。Panda等[41]發(fā)現(xiàn)PGAM5還是一種組氨酸磷酸酶，可使NDPK‐B上的組氨酸118位（H118）特異性去磷酸化，從而抑制NDPK‐B的磷酸化和KCa3.1的活化。PGAM5突變發(fā)生在多種腫瘤中，這些突變可能會(huì)改變PGAM5在線粒體動(dòng)力學(xué)和程序性細(xì)胞死亡中的作用，并促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[42]。Wang等[43]報(bào)道PGAM5通過調(diào)節(jié)線粒體的裂變和壞死來誘導(dǎo)人類結(jié)腸癌細(xì)胞和宮頸癌細(xì)胞的死亡。Cheng等[44]證明PGAM5在肝癌中的表達(dá)顯著高于相應(yīng)的癌旁肝組織，此外，PGAM5低表達(dá)抑制了腫瘤的生長(zhǎng)并增加了肝癌細(xì)胞對(duì)5‐氟尿嘧啶的敏感性。Ng等[45]通過免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)PGAM5在非小細(xì)胞肺癌組織中表達(dá)，但在正常上皮中不表達(dá)，因此其可能在氣道上皮細(xì)胞的惡變過程中起一定作用，且PGAM5在肺癌中的表達(dá)與患者的存活率有關(guān)，提示PGAM5可參與多種腫瘤的進(jìn)展。

2.3 磷酸賴氨酸磷酸組氨酸無機(jī)焦磷酸磷酸酶（phospholysine phosphohistidine inorganic pyrophosphate phosphatas,LHPP）Hiraishi等[46]首次在牛肝中分離出一種新型的56 kDa無機(jī)焦磷酸酶，稱為L(zhǎng)HPP。在肝臟特異性缺失PTEN（phosphatase and tensin homolog）和TSC1（TSC complex subunit 1）的L‐dKO肝癌小鼠模型中，Hindupur等[47]發(fā)現(xiàn)小鼠肝癌中的整體組氨酸磷酸化顯著上調(diào)，其中組氨酸磷酸化激酶NME1和NME2上調(diào)，LHPP下調(diào)，并進(jìn)一步證實(shí)LHPP是一種組氨酸磷酸酶，通過體外細(xì)胞和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LHPP過表達(dá)可以抑制癌細(xì)胞增殖、降低腫瘤負(fù)荷并減緩肝功能降低，因而提示LHPP是一種蛋白組氨酸磷酸酶和腫瘤抑制因子，解除組氨酸磷酸化是致癌的。但LHPP在人肝癌中的作用和機(jī)制仍很不清楚。有研究人員利用生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)和分析LHPP的結(jié)構(gòu)和功能時(shí)，發(fā)現(xiàn)LHPP屬于酸性、穩(wěn)定、疏水、非分泌型、無跨膜區(qū)的蛋白，主要存在于細(xì)胞質(zhì)，線粒體、細(xì)胞核和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也可動(dòng)態(tài)存在[48]。LHPP的組織表達(dá)特異性不強(qiáng)，在多數(shù)組織中均有表達(dá)，但在腦、腎、肝、甲狀腺等組織中最為豐富。新近研究也表明LHPP與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。LHPP 低表達(dá)導(dǎo)致蛋白組氨酸磷酸化水平升高，細(xì)胞發(fā)生增殖失控，導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散，而LHPP過表達(dá)可以抑制腫瘤形成。Liao等[49]發(fā)現(xiàn)LHPP在人肝癌組織中的表達(dá)水平與細(xì)胞周期演進(jìn)、有絲分裂紡錘體形成、G2期‐M期檢查點(diǎn)和腫瘤轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，LHPP在肝癌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，過表達(dá)LHPP可抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，分子機(jī)制上，LHPP可降低CCNB1（Cyclin B1）、PKM2（pyruvate kinase isozyme type M2）、基質(zhì)金屬蛋白酶7（matrix metallopeptidase 7,MMP7）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metallopeptidase 9,MMP9）等促癌或轉(zhuǎn)移促進(jìn)基因的表達(dá)水平。非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率和死亡率居世界首位，順鉑作為非小細(xì)胞肺癌常用的化療藥物之一，其耐藥性是肺癌治療失敗的主要原因之一，Yang等[50]研究揭示Gas5/miR‐217/LHPP通路可降低非小細(xì)胞肺癌順鉑耐藥，提示LHPP可能成為非小細(xì)胞肺癌順鉑耐藥的潛在治療靶點(diǎn)。在大腸癌、腎細(xì)胞癌、乳頭狀甲狀腺癌、胰腺癌、膀胱癌和宮頸癌等多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)LHPP過表達(dá)可以抑制上述腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。LHPP的表達(dá)水平與腫瘤的分期和進(jìn)展、患者的生存期相關(guān)，提示LHPP可作為腫瘤診斷和預(yù)后的標(biāo)志物，為腫瘤治療提供新的靶點(diǎn)和思路。

3 結(jié)語

綜上所述，組氨酸激酶和組氨酸磷酸酶通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)組氨酸磷酸化水平，在腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及不良預(yù)后等方面具有重要作用。HHK和NDPK，尤其是NME蛋白，作為組氨酸激酶通過抑制或者促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，在腫瘤進(jìn)展中起重要作用，特別是Nm23‐H1在非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的中的抑制作用，可作為肺癌轉(zhuǎn)移潛能的生物學(xué)指標(biāo)。PHPT1、PGAM5和LHPP作為組氨酸磷酸酶也在多種腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移中具有重要的調(diào)控作用。組氨酸激酶和磷酸酶作為調(diào)控細(xì)胞內(nèi)組氨酸磷酸化水平的關(guān)鍵因子，到目前為止，對(duì)二者尤其是組氨酸磷酸酶在腫瘤中的作用和分子機(jī)制研究尚少，需進(jìn)一步探索，同時(shí)仍需發(fā)現(xiàn)更多未知的蛋白質(zhì)激酶和磷酸酶，為臨床上腫瘤的診斷和治療提供更多新的思路和靶點(diǎn)。