孤立性肺結節(jié)惡性概率預測模型的研究進展及臨床應用

王昭玨 趙靜 王孟昭

1 前言

孤立性肺結節(jié)（solitary pulmonary nodule,SPN）是指肺內單發(fā)的、被含氣肺組織完全包圍、界限相對清楚、直徑≤3 cm、影像不透明的病變，不伴有肺不張、肺門增大、胸腔積液等表現(xiàn)。近年來，隨著電子計算機斷層掃描（computed tomography,CT）的日益增多和普及，孤立性肺結節(jié)發(fā)病率明顯上升。肺結節(jié)診治過程中，對結節(jié)良惡性的判斷至關重要。多種因素已被證實和肺結節(jié)惡性有關，包括患者年齡、性別、結節(jié)的影像學征象、腫瘤標志物等。而在臨床工作中，結節(jié)良惡性主要依據(jù)醫(yī)生的經驗判斷。為此，一些學者基于臨床數(shù)據(jù)，開發(fā)了眾多肺結節(jié)惡性概率預測模型。目前，肺結節(jié)惡性概率預測模型多采用多因素Logistic回歸方法構建，是一種應用于臨床醫(yī)學領域的統(tǒng)計學及經典機器學習的方法。

理想的肺結節(jié)惡性概率預測模型，在應用于目標患者群時，應具有較高的預測準確性，通過預測給患者帶來獲益，指導醫(yī)生臨床工作，并可推廣到更廣泛群體。模型的預測準確性可通過受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve,ROC curve）的曲線下面積（area under curve,AUC）衡量，較高的AUC表示該模型具有較高的區(qū)分能力。模型預測的病例數(shù)量和觀察到的病例數(shù)量的比值，越接近1.0，準確度越高，低于和高于1.0的值分別表示低估和高估惡性腫瘤風險。決策曲線分析法（decision curve analysis）權衡了準確判斷帶來的獲益和錯誤判斷帶來的風險，給出模型在不同風險閾概率的臨床獲益，近年來也逐漸應用于模型評價。臨床醫(yī)生可對結節(jié)惡性概率進行分級評估，計算相應ROC曲線下面積及繪制決策曲線，以此將臨床醫(yī)生判斷與模型判斷比較。由于群體特征差異，肺結節(jié)惡性概率模型在廣泛應用時，可能不如在開發(fā)模型的人群中準確率高，因此，模型需要進行外部驗證，且最好是在大樣本、多中心、多樣化的肺結節(jié)患者群體中驗證。

目前，關于肺結節(jié)惡性預測模型的研究非常多，且以國外研究居多。本文擬綜述國內外常用的肺結節(jié)良惡性預測模型，尤其是關注在中國患者群體中建立或驗證的肺結節(jié)惡性預測模型及臨床應用價值，并對未來發(fā)展進行展望。

2 經典模型及外部驗證

2.1 國外經典模型 梅奧模型（Mayo model）[1]是第一個用于評估結節(jié)惡性概率的預測模型，由梅奧醫(yī)學中心的Swensen等[1]在1997年基于多因素Logistic回歸分析方法建立。Swensen等[1]回顧性納入了1984年1月1日‐1986年5月1日胸片發(fā)現(xiàn)4 mm‐30 mm孤立性肺結節(jié)的629例患者，排除了5年內有惡性腫瘤史、既往肺部腫瘤史、惡性表現(xiàn)的患者。納入分析的因素包括：①病史特征：年齡、性別、吸煙史、戒煙時間、胸外惡性腫瘤史、石棉暴露史、彌漫性間質性肺病史以及阻塞性肺疾病史；②發(fā)現(xiàn)結節(jié)后的初次肺部CT特征：位置、直徑、空洞、支氣管充氣征、邊緣光滑、胸膜牽拉征、不符合良性表現(xiàn)的鈣化、衛(wèi)星病灶、背景中無其他鈣化結節(jié)、肺部肉芽腫結節(jié)、淋巴結增大、淋巴結鈣化數(shù)量及大小、胸腔積液。經多因素Logistic回歸分析得6個預測因子，Mayo模型方程為：惡性概率為P=ex/（1+ex），x=‐6.827,2 +[0.039,1×年齡（年）]+（0.791,7×吸煙史）+（1.338,8×惡性腫瘤史）+[0.127,4×直徑（mm）]+（1.040,7×毛刺）+（0.783,8×上葉），在學習集及驗證集的AUC分別為0.833和0.801。Mayo模型的學習集和驗證集均來自于同一個良性比例較高的患者群體（65%為良性，23%為惡性，12%無法確定），且以發(fā)現(xiàn)結節(jié)時初次CT為影像學基礎。綜上兩點，Mayo模型適用于較為廣泛的偶發(fā)肺結節(jié)患者在診斷時的惡性概率風險評估。該模型主要缺點是對于部分結節(jié)良惡性的診斷不夠明確，導致模型準確性欠可靠。由于該研究為前瞻性研究，具有有限的隨訪時間，而肺部惡性結節(jié)，尤其是肺腺癌早期或其癌前病變，可能具有長達近十年的惰性時期，因此部分惡性結節(jié)診斷不明，甚至可能被診斷為良性結節(jié)，此缺點為肺結節(jié)模型前瞻性研究的固有缺陷。Herder等[2]在2005年對Mayo模型進行改進，采用相同研究方法，加入了正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography computed tomography,PET‐CT）中結節(jié)攝取作為一個預測因素，建立了Herder模型。Herder模型在腫瘤患病率為57%肺結節(jié)患者隊列中AUC值為0.88，明顯優(yōu)于Mayo模型。

Brock模型（Brock model），也被稱作PanCan模型、McWilliams模型[3]，是由McWilliams等[3]在2013年使用泛加拿大早期肺癌檢測研究（Pan‐Canadian Early Detection of Lung Cancer Study）患者數(shù)據(jù)建立，亦采用多因素Logistic回歸分析方法。研究者排除了無吸煙史、既往腫瘤史、年齡<50歲或年齡>75歲患者，共有1,871例（7,008個結節(jié)）納入，惡性率為1.4%，結節(jié)直徑為（4.3±3.7）mm。所有患者有病理結果為診斷標準，整理其病史和基線低劑量CT，建立Brock模型方程：x=‐ 6.614,4 +（0.646,7×性別）‐[5.553,7×直徑（mm）]+（0.930,9×毛刺）+（0.600,9×上葉）。研究者在英屬哥倫比亞癌癥機構（British Columbia Cancer Agency）進行了外部驗證，驗證集亦是一個低惡性率（42/5,021=0.8%）、平均直徑小于（3.7±2.5）mm的群體。Brock模型在其學習集及驗證集的AUC均非常高，分別為0.942和0.970。Brock模型特點有：①所有患者均有吸煙史，年齡在50歲‐75歲之間，無既往腫瘤史，此類群體為肺癌高危人群，為在常規(guī)體檢中通過CT進行肺癌篩查的典型群體；②總惡性概率低（<2%），肺結節(jié)平均直徑?。?0.5 cm），亦接近體檢發(fā)現(xiàn)肺結節(jié)的患者群體特征；③Brock模型是目前唯一基于基線低劑量CT開發(fā)的模型，低劑量CT是體檢肺癌篩查使用的常規(guī)檢查。綜上，Brock模型非常適用于體檢發(fā)現(xiàn)肺部結節(jié)患者在診斷時的惡性概率評估。Brock模型亦具有較高的可靠性。從研究過程而言，所有患者均為病理確診，診斷明確，無由于診斷錯誤或診斷不明帶來的偏差。從外部驗證而言，Brock模型的外部驗證在來自于另一國家完全獨立的驗證集進行，Brock模型在驗證集中的優(yōu)秀表現(xiàn)表明該模型受到區(qū)域的影響很小，具有在廣泛地區(qū)準確預測的潛力。

較為經典的國外模型還有退伍軍人模型（VA model）[4]，由Gould等[4]在2007年使用美國退伍軍人事務部（Department of Veterans Affairs,VA）的數(shù)據(jù)以相同統(tǒng)計學方法建立。VA模型以X線作為影像學檢查，98%為男性，惡性患病率為54%。模型預測因子包括吸煙史、年齡、結節(jié)直徑、戒煙時間，AUC值為0.78。VA模型以X線而非CT作為影像學基礎，不能反映結節(jié)形態(tài)細節(jié)，因此準確性較低。此外，VA模型在女性中應用受限。由于胸部CT已廣泛應用于肺結節(jié)的診斷和評估，肺結節(jié)在女性患者中發(fā)病亦普遍，VA模型在目前臨床中意義不大。

2.2 國內經典模型 最早開發(fā)的模型為PKUPH模型[5]，也是目前最受接受及廣泛驗證的模型。李運等[5]納入了北京大學人民醫(yī)院371例經手術切除的孤立性肺結節(jié)患者作為學習集，惡性率為53.1%，建立多因素Logistic回歸數(shù)學模型：P=ex/（1+ex），x=‐4.496+（0.070×年齡）+（0.676×腫瘤最大徑) +（0.736×毛刺征）+（1.267×腫瘤家族史）‐（1.615×鈣化）‐（1.408×邊界清楚）。該模型在一納入67例患者的獨立驗證集中AUC值為0.888±0.054。該研究為首個在國內進行的，同時考慮了病史及影像學資料，數(shù)據(jù)較完備的肺結節(jié)模型研究，適用于中國患者。然而，研究者未報道建模過程使用的是術前末次CT還是診斷時首個CT，難以確定模型適用時機。

國內另一早期建立的經典模型為PUMC模型[6]，由Dong等在2013年建立，亦采用相同方法。該模型的學習集為中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院1,679例手術切除的孤立性肺結節(jié)患者，惡性率為77.2%，該模型包含多項預測因素：年齡、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、細胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin 19 fragment antigen 21‐1,CYFRA21‐1）、吸煙史、腫瘤家族史、結節(jié)直徑、結節(jié)邊界清晰、衛(wèi)星灶、分葉征、鈣化、毛刺征，模型在學習集和來自同一中心的驗證集中的AUC值為0.935和0.917。PUMC模型主要特點在于：①除病史資料、胸部CT表現(xiàn)外，還納入了5項肺癌相關腫瘤標志物[CEA、神經元特異性烯醇化酶（neuron‐specific enolase,NSE）、CYFRA21‐1、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125,CA125）、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCC‐Ag）]作為分析因素；②患者在術前30 d內進a行胸部CT和血清學檢查；③患者惡性率遠遠高于其他模型。因此，與Brock模型主要用于在篩查群體中區(qū)分惡性結節(jié)相反，PUMC模型適用于惡性可能性較高、已經完善腫瘤標志物檢查、面臨手術決策的患者，將良性結節(jié)患者從其中區(qū)別出來。

2.3 經典模型的外部驗證 以上模型在國內患者群體中均進行過外部驗證[7‐19]，其中Mayo模型、VA模型、Brock模型、PKUPH模型是國內肺結節(jié)惡性概率預測模型驗證研究中最感興趣的模型。表1總結了一些外部驗證研究。這些外部驗證均在惡性概率較高（48.8%‐86.5%）的患者群體中進行[7‐19]，多數(shù)研究中患者有基于手術切除或活檢、細針穿刺活檢或細胞學病理診斷的結果。目前，國內北方地區(qū)的研究少于南方地區(qū)，最多的研究集中在沿海區(qū)域。

表1 Mayo模型、VA模型、Brock模型和PKUPH模型在國內的外部驗證研究Tab 1 External verification of Mayo model,VA model,Brock model and PKUPH model in China

在這些研究中，各個模型對于肺結節(jié)良惡性的診斷效能均低于在開發(fā)隊列中的效能。Mayo 模型、VA模型、Brock模型和PKUPH模型的AUC面積分別為0.597‐0.789[7‐19]、0.600‐0.728[7‐17]、0.430‐0.878[7‐11]和0.521‐ 0.833[7‐12,15,16,18,19]，均低于它們在開發(fā)隊列中的AUC值（0.88,0.78,0.94,0.89）[1,3‐5]。

各模型間比較，PKUPH模型和Mayo模型診斷效能較好。Brock模型僅在一項研究中AUC高于其余所有模型[9]，其表現(xiàn)不佳可能是由于Brock模型更適用于惡性腫瘤患病率低的群體。VA模型準確性低，主要原因在于以X線作為影像學檢查、基于男性為主開發(fā)。令人驚訝的是，盡管PKUPH模型建立在惡性率相近的國內患者數(shù)據(jù)基礎上，Mayo模型建立時的患者群體和國內患者群體差異較大，PKUPH模型和Mayo模型在國內患者的外部驗證中，結果并無明顯差異[7‐12,15,16,18,19]。PUMC模型外部驗證極少。原因可能在于PUMC模型納入了肺癌相關腫瘤標志物CEA、CYFRA 21‐1作為預測因素，普適性受限。

3 國內開發(fā)的其他模型

國內研究者基于國內患者隊列開發(fā)肺結節(jié)惡性概率預測模型始于2010年左右。自2010年來，不同中心均在自己的患者隊列中開發(fā)了幾十個模型[11,16,17,20‐30]，覆蓋我國北部、西北、東南、西南等地域。除了肺部CT外，腫瘤標志物和PET‐CT等檢查更多地被納入研究。大多數(shù)研究仍為回顧性、單中心、應用Logistic回歸方法建立模型，分析患者臨床資料、影像學表現(xiàn)（胸部CT為主），部分研究納入PET‐CT和血清學檢查。在這些模型中，除個別研究有一個外部驗證外，均無外部驗證研究支持。

國內有一個跨地區(qū)的多中心的肺結節(jié)惡性概率模型研究[31]。由Yang等[31]在2018年開發(fā)，該研究納入來自北京、河南、南京、上海、重慶5個中心的共715例孤立性肺結節(jié)患者。Yang等[31]亦使用Logistic回歸方法，使用393例患者作為訓練集，建立了包含患者的臨床數(shù)據(jù)、肺部CT表現(xiàn)、腫瘤標志物的模型，其預測因素為：年齡、吸煙史、結節(jié)直徑、毛刺征、性別、胃泌素釋放肽前體（Progastrin‐releasing peptide,ProGRP）、SCC‐Ag、CYFRA21‐1、CEA。由于此項研究跨越國內多個地區(qū)，該模型具有應用于全國各地區(qū)患者的潛力。然而，雖然模型在訓練集中表現(xiàn)出良好的診斷效能（AUC=0.915,1），在驗證集中，模型的診斷能力十分有限（AUC=0.583,6）。因此，該模型實際能否在全國應用，仍需要更多外部驗證結果。另一方面，可惜的是，在這個國內多中心的患者隊列中，并未進行其他模型的驗證。

眾多以Logistic回歸方法建立的預測模型所納入的獨立預測因素有許多不同。2019年，張凱等[32]對于基于國內人群的肺癌惡性概率預測模型進行了一項meta分析，共回顧了2010年‐2018年的18項研究，結果顯示，人口學特征4個變量（年齡、家族史、既往腫瘤史、吸煙史）、影像學特征8個變量（毛刺癥、結節(jié)直徑、分葉、毛玻璃樣、邊界模糊、胸膜凹陷征、短毛刺、最大標準攝取值（Maximum standardized uptake value,SUVmax）、血清學1個變量（CYFRA21‐1）為導致SPN惡性的危險因素，影像學特征2個變量（鈣化、邊界清楚）為SPN惡性的保護因素。但該meta的文獻檢索策略欠完善，可能存在漏檢。盡管如此，該研究結果中出現(xiàn)了多個人口學變量和影像學變量，這些變量出現(xiàn)在部分模型中，但在另一些模型中未出現(xiàn)。這說明這些變量對于肺部結節(jié)惡性程度預測事實上的貢獻無巨大差異，而不同肺結節(jié)惡性預測模型的不同結果主要來自于樣本來源相關偏倚。因此，以更少的變量構建準確的、普適的肺結節(jié)惡性概率預測模型可能存在較大困難。

4 各種預測模型在臨床中的實用情況

將預測模型和臨床醫(yī)生判斷的準確程度加以比較是衡量模型實用性的另一角度。國內有一項研究[33]比較了放射科醫(yī)生和Mayo模型、Brock模型、退伍軍人模型診斷肺結節(jié)效能。研究納入了277例患者，惡性率為74.7%，以病理學結果或隨訪兩年有無變化作為良惡性診斷依據(jù)。放射科醫(yī)生將結節(jié)風險評估為5個等級：良性、可能良性、不確定、可能惡性、高度懷疑惡性。放射科醫(yī)生、Mayo模型、Brock模型的ROC曲線下面積無顯著差異，但退伍軍人模型顯著低于三者。決策曲線分析顯示放射科醫(yī)生評估比三個模型均帶來更高的獲益。國外此類研究稍多[34‐36]，但預測模型的表現(xiàn)均不優(yōu)于臨床醫(yī)生。

目前，國內外不同肺結節(jié)診治指南均在其臨床路徑中提到惡性概率模型[37‐42]。指南和共識提供肺結節(jié)診治的臨床路徑，首先應用少量危險因素（如年齡、吸煙史、結節(jié)直徑、是否是實性結節(jié)）將患者進行風險分層，并對每一分層提出相應的、具有可操作性的臨床管理路徑（如：3個月后隨訪、6個月后隨訪、年度隨訪、活檢明確診斷、手術治療等）。與之不同，惡性概率模型選擇更多的危險因素、以定量方式評估該結節(jié)的惡性概率，進一步指導臨床醫(yī)生對每個個案做出臨床決策。

通過肺結節(jié)診治路徑的危險分層后，仍有部分患者的臨床決策在惡性風險和有創(chuàng)操作風險的衡量之間難以取舍。對于此類患者，指南或共識推薦臨床醫(yī)生可使用肺結節(jié)惡性概率預測模型為臨床決策提供參考。結合目前預測模型的外部驗證情況，指南還強調模型選擇問題和臨床醫(yī)生判斷的價值。

美國胸科醫(yī)師協(xié)會（A merican College of Chest Physicians,ACCP）2013年肺結節(jié)診治指南[37]，提到包括梅奧模型、VA模型等多個模型，但表明模型整體準確率并不高于?？漆t(yī)生，建議依據(jù)目標人群特點、易用性及外部驗證程度選擇模型，但未推薦具體選擇哪個模型。同時，由于模型與臨床醫(yī)生判斷間相關性較差，指南指出模型可能能為臨床醫(yī)生提供獨特的信息。

美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）2021年更新的肺結節(jié)篩查指南中[38]，惡性概率預測模型僅僅作為多學科團隊對于中高風險結節(jié)評估的一部分，最終由多學科團隊共同決定患者是繼續(xù)進行3個月或6個月的影像學隨訪還是進行活檢或手術治療。這些患者包括：部分首發(fā)≥8 mm的實性結節(jié)、部分首發(fā)且實性成分≥6 mm的部分實性結節(jié)、隨訪無增大的≥15 mm的實性結節(jié)、隨訪有變化的≥8 mm的部分實性結節(jié)。指南同時強調多學科團隊的重要性，強調模型不能取代多學科團隊的作用。

亞洲肺結節(jié)診治共識[39]中，臨床醫(yī)生對結節(jié)惡性風險的判斷會影響直徑>8 mm實性結節(jié)的處理方式。共識指出，歐美模型并不一定能適用于亞太地區(qū)。專家組建議，無論是否使用模型，臨床醫(yī)生應當決定后續(xù)策略。

我國肺結節(jié)診治專家共識（2018版）[40]也強調模型的適用性問題。比如，亞太地區(qū)為結核高發(fā)地區(qū)，而結核亦好發(fā)于上葉，因此肺結節(jié)位于上葉作為一個預測因素并不適合亞太地區(qū)使用。該共識亦未推薦具體模型，并建議依據(jù)目標人群特點、易用性及驗證程度選擇模型。然而，根據(jù)本文總結，實際上在國內經過一般性檢查（即病史采集和CT檢查）的患者中，并無經過驗證仍較理想的模型可供選擇。肺癌篩查與管理中國專家共識[41]中提到Yang等在2018年經多中心研究建立的模型，適用于中國高風險人群。然而，該模型本身尚未經過更多的外部驗證。

Fleischner學會作為放射科學會[42]，其肺結節(jié)指南中并未提到臨床惡性概率預測模型。

5 基于人工智能的肺結節(jié)惡性概率預測

應用人工智能進行肺結節(jié)惡性預測研究近幾十年來均在持續(xù)進行。人工智能主要基于兩種策略完成結節(jié)分類，一是經典機器學習技術，二是深度學習。深度學習整合了肺結節(jié)特征提取和分類兩個步驟，直接從CT影像得出良惡性分類結論，為頭到頭的黑箱學習形式。目前，深度學習表現(xiàn)優(yōu)于機器學習，不少研究顯示出優(yōu)良的準確率[43,44]。卷積神經網絡（convolutional neural network,CNN）是深度學習中用來預測惡性肺結節(jié)的主要類型。

關于人工智能在肺結節(jié)良惡性判斷上的應用，有以下幾方面不足。

首先，機器學習的目標是良惡性二分類，除了采用Logistic回歸方法等特定算法以外，均只給出良惡性分類結果，不能給出惡性概率。Logistic回歸方法作為統(tǒng)計學及經典機器學習方法，可在經典機器學習策略中應用，但此策略在建模方法上無本質變化，難以帶來模型準確性的突破性提高。目前表現(xiàn)更加突出的深度學習方法只能得出分類結果。

其次，迄今為止，無論是基于經典機器學習策略或是深度學習，絕大多數(shù)研究僅僅提取了影像學特征作為預測因子，而未考慮病史和血清學資料。國內有一此類研究[45]，但亦僅僅給出分類結果。該研究使用了包括Logistic回歸在內的5種傳統(tǒng)深度學習方法[Logistic回歸（Logisticregression,LR）、人工神經網絡（artificial neural network,ANN）、k‐鄰近算法（k‐nearest neighbor,KNN）、支持向量機（support vector machines,SVM）、隨機森林（random forest,RF）]，以388例患者的病史信息、CT表現(xiàn)和血清腫瘤標志物為基本資料，構建了5種惡性概率預測模型。這5種模型在驗證集中的曲線下面積均高于Mayo模型，其中SVM模型和LR模型表現(xiàn)較好。

最后，機器學習提取的影像學特征不同于傳統(tǒng)臨床影像學征象。傳統(tǒng)影像學征象可從病理學角度理解，因此能夠在實際和其他良性結節(jié)鑒別時有鑒別診斷意義，所以可通過較小樣本量的學習獲得較可靠診斷模型。人工智能圖像識別的影像學特征尚無明確病理意義，當相應模型應用于未能被訓練集大量覆蓋的良性結節(jié)病例時，誤判可能較大。

基于人工智能進行肺結節(jié)惡性概率預測，可從以下幾方面設想：①影像學特征選擇：尋找適合于人工智能的影像學特征，可以訓練人工智能識別傳統(tǒng)影像學征象，或從目前人工智能常用的影像學特征中篩選可理解的特征；②將影像學特征與其他臨床信息共同納入模型開發(fā)；③應用其他概率模型。

6 未來研究方向

肺結節(jié)惡性概率預測模型，旨在幫助臨床對于肺結節(jié)患者權衡隨訪或有創(chuàng)檢查的獲益，指導肺結節(jié)診治。綜上，無論是初診肺結節(jié)患者還是肺結節(jié)術前患者，目前國內尚無經過可靠外部驗證、可應用于國內各地區(qū)、預測準確性良好的模型。仍有大量研究值得進一步深入，包括：①尚無惡性程度更低的肺結節(jié)患者中模型的建立和驗證研究，如體檢人群，在此類群體中，Brock模型的驗證仍值得期待；②尚無理想的覆蓋國內多地域的多中心研究，包括模型的建立和驗證；③模型和臨床醫(yī)生預測能力的探索仍需進行，尤其是與基層醫(yī)療中心執(zhí)業(yè)醫(yī)師、全科醫(yī)師等對比研究十分重要，這將明確此類模型在指導廣泛基層醫(yī)療、而非肺結節(jié)中心醫(yī)療的意義；④現(xiàn)有基于Logistic統(tǒng)計回歸方法開發(fā)的模型，前景并不樂觀，基于人工智能、應用其他方法的模型值得嘗試。