從濁毒理論探析輕度認(rèn)知障礙的病因病機(jī)及治療策略*

晉 瓊 賈永森 趙見(jiàn)文

輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment，MCI)是指記憶障礙或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性減退，但不影響其日常社會(huì)生活能力，尚未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，是正常老化與癡呆之間的一種過(guò)渡狀態(tài)[1]。隨著我國(guó)進(jìn)入老齡化時(shí)期，老年人認(rèn)知障礙的發(fā)病率與日俱增[2]。MCI的發(fā)病率約為14.71%[3]，其中有10%～20%的MCI患者將來(lái)可能會(huì)發(fā)展為阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，AD為癡呆病癥中最常見(jiàn)的類(lèi)型[4]。在老齡化快速發(fā)展的大趨勢(shì)中有效緩解老年人認(rèn)知功能減退，對(duì)癡呆的預(yù)防將起到關(guān)鍵作用。目前臨床上針對(duì)MCI的治療方法主要有改善腦部血液循環(huán)和促進(jìn)腦細(xì)胞代謝[5]。但治療效果不甚理想，且有一定的不良作用；乙酰膽堿酯酶抑制劑[6-9]也是MCI的主要治療藥物，但未取得可靠的臨床證據(jù)。隨著中醫(yī)藥對(duì)MCI的認(rèn)識(shí)不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)運(yùn)用化濁解毒法在改善MCI患者癥狀以及用藥安全方面有一定優(yōu)勢(shì)。本文試從“濁毒”理論來(lái)探討MCI的病因病機(jī)及治療策略。

1 濁毒的概念與致病特點(diǎn)

“濁毒”是中醫(yī)學(xué)中的“濁邪”和“毒邪”的統(tǒng)稱(chēng)。“濁邪”一詞首見(jiàn)于張仲景《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證并治》:“清邪居上,濁邪居下”。后世醫(yī)家多認(rèn)為濕邪即“濁邪”，如清代石壽堂《醫(yī)原·濕氣論》:“濕為濁邪,以濁歸濁,故傳里者居多”。而“毒邪”始見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。清代尤在涇在《金匱要略心典》中指出:“毒,邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”，即邪盛為毒?！皾岫尽庇伞皾嵝啊迸c“毒邪”相互膠著而成，既是一種致病因素，又是一種因臟腑功能失調(diào)不能排出體外的病理產(chǎn)物[10-12]?！皾岫尽庇志哂袃?nèi)外之分：外來(lái)濁毒從外侵襲人體，損傷正氣，邪盛正虛而致??；內(nèi)生濁毒直接損傷人體臟腑、氣血、陰陽(yáng)而發(fā)病。濁為陰邪，毒為陽(yáng)邪，故兩者相生互助，致使?jié)岫局虏√攸c(diǎn)既有濁邪致病的重濁、黏滯、纏綿，又有毒邪致病的迅猛、多變[11,13-15]。

2 MCI的病因病機(jī)

MCI屬于中醫(yī)學(xué)中“癡呆”“神病”“健忘”范疇。其臨床表現(xiàn)以善忘、執(zhí)行力下降為主，或伴有注意力降低、語(yǔ)言以及視空間功能減弱等癥狀。MCI的病位在腦，《備急千金要方》云：“腦為清靈之府,六腑清陽(yáng)之氣,五臟精華之血,皆會(huì)于頭,為至清至高之處……至清而不可犯也”。本病的病因病機(jī)仍在不斷探索中，最早在《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》就有:“血并于下,氣并于上,亂而善忘”的說(shuō)法，提出氣血不和則善忘。隨著時(shí)代和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，張介賓、陳士鐸、王清任等對(duì)癡呆的病因病機(jī)進(jìn)行了進(jìn)一步補(bǔ)充和闡述?！毒霸廊珪?shū)》云：“癡呆證,凡平素?zé)o痰,或以郁結(jié),或以不遂,或以思慮,或以驚恐而漸至癡呆”，指出該病是由于郁結(jié)、不遂、思慮、驚恐等病因交織、積累，發(fā)展而成；陳士鐸在《辨證錄》中提到:“痰積于胸中，盤(pán)踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”。認(rèn)為痰邪致呆；《醫(yī)林改錯(cuò)》云：“高年無(wú)記性者,腦髓漸空,及凡有瘀血也令人善忘”，指出瘀血使人善忘?？傊?，MCI的病因病機(jī)以臟腑虛損，髓減腦消為本，以氣、血、痰、瘀為標(biāo)。而隨著MCI患者的不斷增加，相關(guān)臨床研究的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)MCI的病機(jī)復(fù)雜而多變，單一用痰、瘀、氣、血等難以概括，而“濁毒”理論的提出為探索MCI的病因病機(jī)提供了新的思路和方法。

現(xiàn)代學(xué)者通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，MCI的危險(xiǎn)因素主要包括遺傳因素、年齡、受教育程度[16]等不可控因素和脂代謝異常、血清中高纖維蛋白原和高同型半胱氨酸(HCY)、高血糖等[17，18]可控因素。乙酰膽堿(ACh) 是中樞膽堿能系統(tǒng)中具有維持意識(shí)的清醒，參與學(xué)習(xí)和記憶功能的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。隨著年齡的增長(zhǎng)，血管硬化和粥樣斑塊逐漸形成，血管通透性降低，運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的功能受損，導(dǎo)致大腦缺血缺氧，一方面 ACh 合成減少，另一方面生成大量自由基和代謝物質(zhì)如血同型半胱氨酸和 β 淀粉樣蛋白(Amyloid β-protein，Aβ)等。大量臨床調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，MCI患者HCY水平、三酰甘油(TG)及膽固醇(TC)水平較正常同齡人均有所升高，這些物質(zhì)會(huì)造成血管內(nèi)皮損傷，增加神經(jīng)元損害及凋亡，使大腦相關(guān)區(qū)域血流灌溉受阻，造成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元等功能單位損傷甚至凋亡，最終形成MCI。與此同時(shí)，有研究[19]發(fā)現(xiàn)，可溶性 Aβ 寡聚體是產(chǎn)生神經(jīng)毒性的重要來(lái)源。 Aβ 可介導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo) Tau 蛋白異常磷酸化，破壞神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性，從而形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)沉積于細(xì)胞，影響ACh的合成和釋放，抑制記憶形成和突觸功能，造成神經(jīng)元呈慢性進(jìn)行性變性[20]，并將異常病理狀態(tài)感染到鄰近的神經(jīng)元[21]。而異常沉積的 Aβ是形成老年斑的主要成分，可激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β(一種常見(jiàn)的促炎因子)，加速小膠質(zhì)細(xì)胞增殖和活化，從而產(chǎn)生大量的炎性因子，造成神經(jīng)元變性壞死，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞又可與活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，促進(jìn)了 Aβ 的沉積，進(jìn)而形成正反饋環(huán)路[22]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中MCI的發(fā)病機(jī)制與中醫(yī)“濁毒”致病的病因病機(jī)相一致。因年齡的增長(zhǎng)，臟腑功能逐漸衰退，造成機(jī)體正氣不足。正所謂“邪之所湊，其氣必虛”。人體中HCY及其氧化產(chǎn)物作用于機(jī)體，造成血管內(nèi)皮的損傷，從而產(chǎn)生大量炎癥因子，而炎癥因子產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)是形成MCI的主要機(jī)制[23]。與此同時(shí)，TC的升高會(huì)加速 Aβ的產(chǎn)生和沉積，從而導(dǎo)致MCI的形成[24]。HCY與TC在機(jī)體內(nèi)的作用和病理性堆積結(jié)果，與外來(lái)濁毒病邪侵襲機(jī)體，蘊(yùn)結(jié)于體內(nèi)而致病的過(guò)程相一致。所以可認(rèn)為HCY、TC是形成MCI的外來(lái)濁毒病邪。外來(lái)濁毒亢盛，侵襲人體，損傷正氣，易阻滯氣機(jī)、瘀阻血脈、閉阻經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致腦絡(luò)失養(yǎng)，神明受擾，出現(xiàn)記憶力減退，認(rèn)知功能下降等腦功能減退的癥狀。而HCY、TC等外來(lái)濁毒病邪堆積會(huì)形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑、炎性因子等病理產(chǎn)物。這些病理產(chǎn)物直接作用于神經(jīng)功能單位上，造成神經(jīng)元變性，從而造成認(rèn)知功能減退。這與中醫(yī)中外來(lái)濁毒病邪在體內(nèi)不斷蓄積，臟腑功能逐步失調(diào)，機(jī)體氣血陰陽(yáng)受損而形成的內(nèi)生濁毒的機(jī)制相似。故可將神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑、炎性因子等病理產(chǎn)物視為內(nèi)生濁毒。內(nèi)生濁毒直接作用于腦絡(luò)，致使腦絡(luò)敗壞，造成MCI急性發(fā)病或病情加重。最終，正氣不足，外來(lái)濁毒不斷累積形成內(nèi)生濁毒，而內(nèi)生濁毒敗壞形體、耗傷臟腑經(jīng)絡(luò)，導(dǎo)致正氣虧虛。內(nèi)外濁毒相互為病，形成惡性循環(huán)。

3 MCI的治療策略

根據(jù)濁毒致病特點(diǎn)及病因病機(jī)，提出MCI的治療原則為化濁解毒，治療關(guān)鍵在于分離濁毒，孤立邪勢(shì)，阻斷濁毒生成，給邪以出路[25，26]，打破惡性循環(huán)?！端貑?wèn)·經(jīng)脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布”。機(jī)體內(nèi)水濕代謝與脾胃、肺、腎密切相關(guān)。濕為濁毒之源，所以從脾胃、肺、腎論治可有效阻斷濁毒的生成。

正所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”。胃為后天之本、氣血生化之源，脾虛則水谷不化，濕邪內(nèi)生，濕凝成濁，濁邪日久釀毒，最終呈濁毒內(nèi)蘊(yùn)之勢(shì)。內(nèi)蘊(yùn)之濁毒循經(jīng)損傷腦絡(luò)，造成認(rèn)知功能障礙。因此運(yùn)用健脾除濕法可有效阻斷濁毒的生成，為化濁解毒的治本之法。臨床常用藥物有人參、黨參、厚樸等。人參具有補(bǔ)脾益氣、安神益智之功效?，F(xiàn)代研究表明人參的主要成分人參皂苷Rg1可以抑制Aβ25-35導(dǎo)致的凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)變化[27],其主要代謝產(chǎn)物Rh1中劑量(10 mg/kg)可改善小鼠認(rèn)知障礙,且效果與石杉?jí)A甲相當(dāng)[28]。黨參具有健脾益肺、養(yǎng)血生津之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黨參含有多糖和構(gòu)成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的多種氨基酸，對(duì)記憶的獲得、再現(xiàn)和鞏固具有促進(jìn)作用[29,30]。厚樸具有燥濕化痰、下氣除滿(mǎn)之功效。結(jié)合現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)厚樸中分離厚樸酚對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用顯著，具有一定的抗衰老和抗認(rèn)知障礙作用[31]。

脾胃同居中焦，“以膜相連”，由足陽(yáng)明胃經(jīng)與足太陰脾經(jīng)相互絡(luò)屬，互為表里,構(gòu)成氣機(jī)升降之樞，奏升清降濁之功。當(dāng)濁毒蓄積于胃時(shí)，清陽(yáng)不升，濁陰不下，致使水谷精微不能上榮于頭目而濁毒循脾經(jīng)和胃經(jīng)上行，從而使髓海失養(yǎng)，腦絡(luò)受損。故治療時(shí)宜可采用通瀉藥物排除六腑濁邪，通暢腑氣，給邪以出路，使?jié)岫緩拇蟊愣觥ＥR床治療時(shí)常用方劑為升降散等[32]。常用藥物為大黃、厚樸、枳實(shí)等。其中大黃為通腑泄?jié)嶂?，《藥品化義》謂：“大黃氣味重濁，直降下行，走而不守，有斬關(guān)奪門(mén)之力，故號(hào)將軍”。武海霞等[33]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大黃中含有的大黃酚可以減少腦一氧化氮含量,降低腦內(nèi)一氧化氮和酶活性,對(duì)Aβ所致記憶力障礙有保護(hù)作用。

肺主行水，主宣發(fā)肅降，通調(diào)水道。腎主水，升清降濁，司膀胱開(kāi)闔。肺腎功能正常，則水液代謝協(xié)調(diào)平衡，從而使?jié)岫净鸁o(wú)源，打破濁毒化生的惡性循環(huán)。因此通過(guò)補(bǔ)肺腎可達(dá)化濁解毒治療MCI的目的。臨床常用方劑有六味地黃湯[34]、加減薯蕷丸[35，36]等。臨床試驗(yàn)[35，36]表明加減薯蕷丸能顯著改善輕度認(rèn)知障礙患者的臨床癥狀,提高簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分，改善患者血液流變學(xué)，提高患者生活質(zhì)量。常用藥物有山藥、銀杏葉、遠(yuǎn)志、淫羊藿等。銀杏葉歸心、肺經(jīng)，具有斂肺平喘、化濁降脂之功效。大量實(shí)驗(yàn)研究表明銀杏葉提取物具有改善記憶及認(rèn)知功能障礙的作用[37-39]。遠(yuǎn)志具有安神益智、交通心腎的功效。倪潔等[40]發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)志皂苷可以提高注射Aβ誘導(dǎo)的模型大鼠海馬低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP1)的表達(dá)水平,促進(jìn)Aβ的轉(zhuǎn)運(yùn)和清除，達(dá)到改善其學(xué)習(xí)記憶能力的目的。

4 小結(jié)與展望

輕度認(rèn)知障礙是癡呆的早期階段，對(duì)MCI患者進(jìn)行有效的干預(yù)，可以達(dá)到延緩、控制甚至康復(fù)的目的，為癡呆這一不可逆疾病的預(yù)防提供了一個(gè)方向。濁毒致病理論是在繼承傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)病機(jī)原則、辨證原則的基礎(chǔ)上引進(jìn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基本概念，揭示了疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的基本病理變化。深入了解濁毒病邪的致病規(guī)律，將傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的預(yù)防原則和現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)的具體措施結(jié)合為一個(gè)整體，可達(dá)到有效預(yù)防疾病發(fā)生和阻止疾病發(fā)展的目的。所以濁毒致病理論溝通了傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，豐富了現(xiàn)代中醫(yī)病因?qū)W說(shuō)，也為中醫(yī)探索MCI的病因病機(jī)提供了新思路，更提高了中醫(yī)治療MCI的說(shuō)服力。本文將濁毒致病特點(diǎn)與輕度認(rèn)知障礙發(fā)病特征相結(jié)合，對(duì)MCI濁毒證病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)及治療策略進(jìn)行了論述，進(jìn)一步驗(yàn)證了中醫(yī)從濁毒論治MCI的可行性和有效性。