生物技術(shù)是實(shí)現(xiàn)損傷組織完美修復(fù)與再生的重要手段
——第662 次香山科學(xué)會議聚焦再生醫(yī)學(xué)新技術(shù)

文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》主筆 潘鋒 通訊員姜玉峰

再生醫(yī)學(xué)不僅是醫(yī)學(xué)問題，同時還涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、免疫學(xué)以及生物醫(yī)學(xué)工程科學(xué)等，呈現(xiàn)多學(xué)科交叉特點(diǎn)，這也使得再生醫(yī)學(xué)成為國際上生物學(xué)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)和難點(diǎn)。良好的組織再生生理微環(huán)境是任何途徑實(shí)現(xiàn)完美修復(fù)再生的基礎(chǔ)和核心，構(gòu)建和改善組織再生微環(huán)境是實(shí)現(xiàn)完美修復(fù)與再生的難點(diǎn)和突破點(diǎn)。

為進(jìn)一步探討并解決組織再生修復(fù)中的難點(diǎn)并尋找突破點(diǎn)，即利用創(chuàng)新生物材料和生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)更好地構(gòu)建和改善再生微環(huán)境，為解決“構(gòu)建和改善組織再生微環(huán)境”這一核心問題提出重大科學(xué)構(gòu)想，為各學(xué)科、不同機(jī)構(gòu)提供最廣泛的交流平臺并倡議創(chuàng)立多學(xué)科的研究平臺，促進(jìn)組織再生修復(fù)領(lǐng)域取得突破性重大成果，香山科學(xué)會議日前在北京召開了以“組織再生修復(fù)難點(diǎn)和突破點(diǎn)—通過創(chuàng)新材料與生物醫(yī)學(xué)工程構(gòu)建和改善再生微環(huán)境”為主題的第662 次學(xué)術(shù)討論會。會議由解放軍總醫(yī)院付小兵院士、南開大學(xué)曹雪濤院士、南通大學(xué)顧曉松院士、美國德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校Nicholas A.Peppas 教授，美國德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校Rena.Bizios 教授、美國匹茲堡大學(xué)William R.Wagner 教授擔(dān)任會議執(zhí)行主席，來自全國高校、科研機(jī)構(gòu)和政府部門等40 個單位的50 余位專家學(xué)者應(yīng)邀參加會議。付小兵院士在接受采訪時，介紹了此次香山科學(xué)會議取得的主要成果。

付小兵院士出席學(xué)術(shù)報(bào)告會

香山科學(xué)會議是由國家科技部（前國家科委）發(fā)起，在國家科技部和中國科學(xué)院的共同支持下于1993 年正式創(chuàng)辦，相繼得到國家自然科學(xué)基金委員會、中國科學(xué)院學(xué)部、中國工程院等部門的支持與資助，是我國科技界以探索科學(xué)前沿、促進(jìn)知識創(chuàng)新為主要目標(biāo)的高層次、跨學(xué)科、小規(guī)模的常設(shè)性學(xué)術(shù)會議。

再生醫(yī)學(xué)發(fā)展面臨諸多挑戰(zhàn)

付小兵院士介紹說，生物醫(yī)學(xué)工程以及再生材料對再生醫(yī)學(xué)的作用已得到廣泛認(rèn)可，例如利用高新生物技術(shù)使得傳統(tǒng)的戰(zhàn)創(chuàng)傷創(chuàng)面修復(fù)速度和質(zhì)量產(chǎn)生了根本性變化，無論是體內(nèi)還是體外組織再生都離不開再生微環(huán)境，細(xì)胞發(fā)育微環(huán)境是影響細(xì)胞發(fā)育、生理和病理過程中的行為和功能的關(guān)鍵因素之一，因此如何更好地在體外模擬體內(nèi)組織再生微環(huán)境是實(shí)現(xiàn)損傷組織完美修復(fù)與再生的關(guān)鍵。

付小兵院士在題為“高新生物技術(shù)與損傷組織的完美修復(fù)和再生”的主題評述報(bào)告中介紹說，近年來國內(nèi)外再生醫(yī)學(xué)不同領(lǐng)域取得的一些研究進(jìn)展，涵蓋生長因子、汗腺再生、血管再生、角膜修復(fù)、組織工程、軟骨再生、組織工程化的子宮內(nèi)膜、同種異體脫細(xì)胞神經(jīng)、肝臟治療、免疫疾病等多個領(lǐng)域。付小兵院士指出，生物技術(shù)是實(shí)現(xiàn)損傷組織完美修復(fù)與再生的重要手段，主要方法包括干細(xì)胞體外直接形成器官，通過工程化技術(shù)和3D 打印等直接定向構(gòu)建所需要的組織和器官，利用小分子物質(zhì)、生物材料、環(huán)境改變等原位誘導(dǎo)完美再生，以及上述三個主要領(lǐng)域加N 的其他途徑。付小兵院士認(rèn)為，目前中國再生醫(yī)學(xué)面臨的主要問題是技術(shù)與產(chǎn)品之爭，成熟程度與優(yōu)化，多中心評價問題，基地建設(shè)與使用，知情與倫理管理以及分級管理與評審等。

曹雪濤院士作了題為“組織微環(huán)境與免疫治療”的主題評述報(bào)告。曹雪濤院士說，免疫治療可以從四個方面將生物醫(yī)學(xué)工程和免疫學(xué)結(jié)合到一起，一是由外至內(nèi)，如何清除外周帶有免疫殺傷的因素，進(jìn)而使T 細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤組織內(nèi)進(jìn)行清除；二是變冷為熱，通過流體內(nèi)的生物材料使腫瘤細(xì)胞內(nèi)免疫細(xì)胞活化，使致密的組織架構(gòu)變松散，從而改變腫瘤內(nèi)對T細(xì)胞不利的酸性環(huán)境；三是扶弱助強(qiáng)，突破腫瘤的包膜及內(nèi)部酸性環(huán)境，使生物材料及T 細(xì)胞聚焦到腫瘤周圍及內(nèi)部從而增加殺傷能力；四是以小搏大，研究小分子T細(xì)胞怎樣吞噬或溶解掉腫瘤細(xì)胞。

曹雪濤院士認(rèn)為，我國腫瘤免疫學(xué)與免疫治療領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)主要是亮點(diǎn)不亮，高度不高，山多峰少，表現(xiàn)為原創(chuàng)性的腫瘤免疫治療研究技術(shù)體系太少，大部分都還是追蹤性研究；腫瘤免疫治療臨床應(yīng)用不規(guī)范；針對腫瘤免疫治療開展的多中心、大規(guī)模臨床研究太少，導(dǎo)致不能產(chǎn)生具有國際業(yè)界權(quán)威性的臨床數(shù)據(jù)，具備國際影響力的腫瘤免疫治療研究項(xiàng)目與產(chǎn)品極少。曹雪濤院士指出，一個學(xué)科領(lǐng)域的發(fā)展離不開兩點(diǎn)，即未來10 年新的生長點(diǎn)和制高點(diǎn)，自主性思考和獨(dú)創(chuàng)、資源整合與突出重點(diǎn)至關(guān)重要。

Nicholas A.Peppas 教授在題為“生物材料、生物醫(yī)學(xué)工程和再生醫(yī)學(xué)的進(jìn)展”的主題評述報(bào)告中介紹說，目前生物活性支架已經(jīng)解決了供體組織和器官的主要臨床需求，未來在藥物傳遞系統(tǒng)和組織工程支架中利用天然材料和合理模板構(gòu)建的結(jié)構(gòu)隔離和傳遞有效載體將具有很大潛能，這些生物材料能夠感應(yīng)和響應(yīng)它們的環(huán)境。

在對以上三位專家的主題評述報(bào)告的討論中與會專家指出，我國組織再生材料及生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)研究發(fā)展迅速，總體勢頭非常好，無論基礎(chǔ)還是臨床研究都在迅猛發(fā)展，部分再生醫(yī)學(xué)和材料學(xué)研究已在世界處于領(lǐng)先水平。但再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域目前仍面臨著一些問題，主要體現(xiàn)在：一是學(xué)術(shù)體系的完善性問題，目前組織再生領(lǐng)域?qū)W術(shù)體系比較零散，我國生物組織工程材料、再生醫(yī)學(xué)缺乏獨(dú)創(chuàng)課題；二是核心技術(shù)問題，應(yīng)從科學(xué)發(fā)現(xiàn)、技術(shù)發(fā)明、工程創(chuàng)新等方面體現(xiàn)這一領(lǐng)域的整體實(shí)力；三是學(xué)術(shù)思想和學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，獨(dú)創(chuàng)性是一個學(xué)科領(lǐng)域賴以生存的關(guān)鍵；四是哲學(xué)思考，應(yīng)從正反兩方面思考問題，首先要了解不能再生的原因才能更好地指導(dǎo)再生，要從技術(shù)體系思考發(fā)展到哲學(xué)思考，建立具有獨(dú)創(chuàng)性的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)和正確的戰(zhàn)略性方向。未來組織再生材料與生物醫(yī)學(xué)工程發(fā)展怎樣求同存異，聚焦前沿科學(xué)難點(diǎn)及挑戰(zhàn)性問題，提出新思路，為學(xué)界發(fā)展凝聚共識和指出方向至關(guān)重要。

聚焦關(guān)鍵科學(xué)問題

付小兵院士介紹，本次會議設(shè)置了3 個中心：包括一、用于誘導(dǎo)組織完美修復(fù)與再生創(chuàng)新材料研發(fā)的關(guān)鍵科學(xué)問題；二、生物醫(yī)學(xué)工程改善再生微環(huán)境的創(chuàng)新理論與關(guān)鍵技術(shù)；三、材料與工程學(xué)結(jié)合用于構(gòu)建微環(huán)境的重點(diǎn)與難點(diǎn)。

在第一個中心議題環(huán)節(jié)，Rena.Bizios 教授以“組織工程與再生醫(yī)學(xué)時期的植入式生物材料”為題做了中心議題評述報(bào)告，與會專家分別作了“為軟組織應(yīng)用而設(shè)計(jì)和加工的生物材料：可生物降解的注射劑和彈性體”、“材料環(huán)境與再生”、“硅酸鹽生物活性材料對組織再生微環(huán)境的調(diào)控”、“復(fù)合損傷的組織修復(fù)與再生”、“復(fù)雜界面組織再生修復(fù)難點(diǎn)與突破：3D 打印仿生微環(huán)境構(gòu)建與應(yīng)用”以及“肝臟微組織/器官的工程化構(gòu)建與驗(yàn)證”的專題報(bào)告。Rena.Bizios 教授介紹，目前具有巨大潛力和希望的植入式生物材料主要有仿生材料、免疫調(diào)節(jié)材料、納米生物材料、“記憶”材料和“智能”材料等，未來植入式生物材料應(yīng)具備以下特點(diǎn)：一是非惰性材料；二是在時間和空間方面復(fù)制生物學(xué)/生理學(xué)細(xì)胞外基質(zhì)；三是必須與周圍特定的生物學(xué)/生理學(xué)環(huán)境積極相互作用才能促進(jìn)新組織的形成。

在第二個中心議題環(huán)節(jié)，顧曉松院士在題為“組織工程創(chuàng)新與復(fù)雜器官構(gòu)建”的評述報(bào)告中從可降解材料殼聚糖、干細(xì)胞及細(xì)胞基質(zhì)和MicroRNA 等方面，介紹了組織工程神經(jīng)與神經(jīng)缺損修復(fù)新技術(shù)的應(yīng)用和進(jìn)展，闡述了神經(jīng)再生的分子機(jī)制，提出了周圍神經(jīng)再生的分子調(diào)控學(xué)說，即神經(jīng)再生分為早期應(yīng)激階段、第二期再生準(zhǔn)備期以及第三期再生期。與會專家還分別作了題為“脫細(xì)胞基質(zhì)材料的研發(fā)”“血管重建的力學(xué)生物學(xué)機(jī)制”“自組裝心肌驅(qū)動MEMS 芯片研究心臟再生修復(fù)機(jī)制”以及“力學(xué)微環(huán)境對細(xì)胞群體極化、排列和遷移的影響”的專題報(bào)告。

與會專家討論中分析認(rèn)為，從現(xiàn)有研究來看由于疾病譜非常復(fù)雜再加上整合了各種生物材料，使得再生微環(huán)境也變得十分復(fù)雜，由于對微環(huán)境的理解還不充分造成對生物力學(xué)與微環(huán)境相互作用的研究還十分局限，在正常生理情況下量化微環(huán)境中各種參數(shù)尤其是力學(xué)參數(shù)的變化對生物力學(xué)甚至再生醫(yī)學(xué)具有重要意義；同時衰老對微環(huán)境影響也有十分重要的重要性，細(xì)胞內(nèi)部衰老后微環(huán)境也將會隨之發(fā)生改變，應(yīng)用常規(guī)模型研發(fā)的產(chǎn)品用于衰老后的組織或器官效果將不理想，研究衰老對微環(huán)境的影響可以極大地提升再生療法在老年人群的療效。

在第三個中心議題環(huán)節(jié)，北京航空航天大學(xué)樊瑜波教授做了題為“組織修復(fù)與再生：植入材料與宿主間的相互作用”的評述報(bào)告，其他與會專家分別作了“組織工程軟骨的研究進(jìn)展”“生長因子與再生”“異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療難治性免疫病”“再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管”等專題報(bào)告。

樊瑜波教授說，植入體材料及其周圍組織細(xì)胞中的應(yīng)力和應(yīng)變分布對于細(xì)胞組織的生長和改重建有重要的影響，加強(qiáng)植入體材料與組織細(xì)胞相互作用的生物力學(xué)和力學(xué)生物學(xué)機(jī)理研究，加強(qiáng)可降解修復(fù)材料與組織細(xì)胞相互作用研究，對于探索植入體材料構(gòu)型優(yōu)化設(shè)計(jì)原理具有重要意義。在生物材料領(lǐng)域應(yīng)力對植入材料的降解速度具有不可忽視的作用，包括可降解植入體、組織工程支架以及載藥體降解過程等方面，通過研究植入材料的生物力學(xué)作用對宿主細(xì)胞以及材料的降解性影響，有利于提出個性化植入假體增材制造關(guān)鍵技術(shù)，如通過改重建生物力學(xué)分析快速建模，應(yīng)用生物相容性材料等。

共識與建議

付小兵院士介紹，與會專家指出當(dāng)前我國再生醫(yī)學(xué)面臨的問題主要可歸納為思維、共性、應(yīng)用、監(jiān)管四個方面。思維指導(dǎo)行動，沒有創(chuàng)新的思維很難在該領(lǐng)域取得突破，基礎(chǔ)研究應(yīng)關(guān)注前沿共性的臨床需求，有了基礎(chǔ)研究才能指導(dǎo)將來在臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化即基礎(chǔ)與應(yīng)用的整合。張凱教授指出，組織再生研究的目的最終是通過醫(yī)療產(chǎn)品來實(shí)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)過程中其安全性和有效性是重點(diǎn)，因此只有監(jiān)管人員懂科學(xué)，科研工作者懂監(jiān)管才能實(shí)現(xiàn)科學(xué)監(jiān)管。與會專家認(rèn)為，再生醫(yī)學(xué)在中國已經(jīng)形成了幾個突出的亮點(diǎn)，如顧曉松院士的神經(jīng)組織工程，盧世璧院士的骨關(guān)節(jié)與軟骨再生，付小兵院士的皮膚及附屬器再生等，盡管已有的研究解決了一些產(chǎn)品應(yīng)用的關(guān)鍵問題，但仍缺乏突出的創(chuàng)新理論和關(guān)鍵技術(shù)。專家分析認(rèn)為目前損傷組織的完美修復(fù)與再生所面臨的主要問題有：一是組織細(xì)胞生存的微環(huán)境中哪些因素起了主導(dǎo)作用，什么是組織修復(fù)的最佳微環(huán)境，病理情況下微環(huán)境如何改變，以及生物材料、細(xì)胞因子等用于創(chuàng)面治療之后其微環(huán)境到底發(fā)生了怎樣的變化等，上述問題目前均無系統(tǒng)清晰的概述；二是材料學(xué)專家和醫(yī)學(xué)專家缺乏針對某一問題的深層次探討及合作；三是研究論文多但臨床應(yīng)用產(chǎn)品及引領(lǐng)性技術(shù)較少，研究與應(yīng)用脫節(jié)。針對上述問題與會專家提出誘導(dǎo)組織完美修復(fù)與再生創(chuàng)新材料研發(fā)應(yīng)總結(jié)和凝練一些指導(dǎo)性的思想以及創(chuàng)新思路和方向，設(shè)立重大科學(xué)問題交叉研究項(xiàng)目，成立中國組織修復(fù)與再生相關(guān)學(xué)會，重視基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、關(guān)鍵技術(shù)和產(chǎn)品研發(fā)的結(jié)合以及醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、材料學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程的融合。

顧曉松院士在報(bào)告中提出未來組織工程與再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展方向是：一、國家在組織工程與再生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化應(yīng)用領(lǐng)域設(shè)立重大專項(xiàng)計(jì)劃，給予重點(diǎn)的、穩(wěn)定的、持續(xù)的支持；二、國家藥監(jiān)局加強(qiáng)監(jiān)管政策研究，制定配套的政策、條例給予支持，使組織工程與再生醫(yī)學(xué)新技術(shù)新產(chǎn)品在科學(xué)監(jiān)管下發(fā)展得更快更好；三、培養(yǎng)能應(yīng)對挑戰(zhàn)，推動全球事業(yè)可持續(xù)發(fā)展的青年科學(xué)家與工程技術(shù)人員；四、組建跨國家-跨地區(qū)的國際聯(lián)合創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室或聯(lián)盟，推進(jìn)協(xié)同創(chuàng)新與交流。

付小兵院士說，經(jīng)過交流與深入討論與會專家進(jìn)一步完善了對完美修復(fù)與再生的認(rèn)識，強(qiáng)調(diào)了再生微環(huán)境在整個再生醫(yī)學(xué)的重要性，同時提出了急需解決的關(guān)鍵科學(xué)問題：一、創(chuàng)新理論的提出。學(xué)術(shù)思想和學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，特別是獨(dú)創(chuàng)性的理論是一個學(xué)界賴以生存的關(guān)鍵，我國在再生領(lǐng)域缺乏原創(chuàng)和主導(dǎo)性的理論且研究不夠深入。在創(chuàng)新理論或核心技術(shù)提出以后，申請專利可以有效地保護(hù)原創(chuàng)性理論并走在領(lǐng)域的前沿。

二、完整體系的建立。目前再生領(lǐng)域研究涉及的范圍很廣，但國家的投入以及研究的方向都比較散，特別是在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域缺乏對某一方面系統(tǒng)、深入、成體系的可以起到引領(lǐng)和示范作用的研究。

三、關(guān)鍵技術(shù)的突破。我國目前再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域缺乏自己的核心技術(shù)，應(yīng)加強(qiáng)對優(yōu)勢和重點(diǎn)需求領(lǐng)域的研究以及與其他學(xué)科的交流合作，不斷探索和改進(jìn)組織再生研究的方法和技術(shù)。

四、臨床轉(zhuǎn)化的應(yīng)用?；A(chǔ)與應(yīng)用的整合是損傷組織完美修復(fù)與再生的突破點(diǎn)，研究的最終目的是應(yīng)用于臨床，服務(wù)于患者。加強(qiáng)多學(xué)科領(lǐng)域結(jié)合與深入研究，才能構(gòu)建更適宜的組織再生微環(huán)境，從而研發(fā)出更有效的治療產(chǎn)品，才能加速臨床轉(zhuǎn)化的應(yīng)用。

五、科學(xué)有效的監(jiān)管。加強(qiáng)相關(guān)法律、法規(guī)、準(zhǔn)則、標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)；對再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品/療法分類界定；開發(fā)可用于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品安全、有效、性能、質(zhì)量評價的新方法、新工具和新標(biāo)準(zhǔn)；創(chuàng)新醫(yī)療產(chǎn)品走向臨床的基礎(chǔ)和前提是安全有效，應(yīng)加強(qiáng)循證研究和后市場監(jiān)管；推動傳統(tǒng)中醫(yī)藥中經(jīng)過多年臨床驗(yàn)證、行之有效的經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)、藥物與現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)結(jié)合，成立再生醫(yī)學(xué)監(jiān)管辦公室或協(xié)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)小組并在政策方面給予一定的扶持和支持。

付小兵院士最后介紹說，2020年12 月20 日解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心組織再生與創(chuàng)面修復(fù)科正式開科運(yùn)行，標(biāo)志著解放軍總醫(yī)院一個新的研究型的科室誕生，解放軍總醫(yī)院徐迪雄院長到會代表醫(yī)院表示熱烈祝賀并在巡視病房時就研究型科室建設(shè)與發(fā)展提出具體要求。

付小兵院士介紹，組織再生與創(chuàng)面修復(fù)科是面向新的軍事斗爭對戰(zhàn)創(chuàng)傷救治緊迫需求以及和平時期疾病譜變化成立的研究型科室。根據(jù)國家衛(wèi)健委有關(guān)創(chuàng)面修復(fù)科收治范圍的通知精神并結(jié)合軍隊(duì)醫(yī)院備戰(zhàn)打仗的特殊要求，科室主要收治各種戰(zhàn)創(chuàng)傷導(dǎo)致的慢性難愈合創(chuàng)面、骨髓炎創(chuàng)面、糖尿病足、壓力性損傷（壓瘡、褥瘡）、血管性（動脈、靜脈）潰瘍、癌性潰瘍、放射性潰瘍以及醫(yī)源性創(chuàng)面等幾十種難愈合創(chuàng)面。2014 年付小兵院士倡導(dǎo)在解放軍總醫(yī)院門診建立了創(chuàng)面修復(fù)中心。2019 年在付小兵院士及其團(tuán)隊(duì)的努力下，國家衛(wèi)生健康委員會正式批準(zhǔn)在我國有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立創(chuàng)面修復(fù)科，這是我國醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域新增的一個三級學(xué)科。