全羧化酶合成酶缺乏癥一例

陳安薇，任發(fā)亮，羅曉燕，王 華

臨床資料

患兒，男，2個月零29 d齡。因全身紅斑、脫屑2個月余，加重20天，于2013年11月23日入院。生后20+天，無明顯誘因患兒眉間處出現(xiàn)一粟粒大小紅斑，數(shù)量漸增多、面積增大，累及整個頭面部，紅斑表面出現(xiàn)脫屑、結痂；20 d前，紅斑迅速融合成浸潤性紅色斑片，漫延至全身，伴大量脫屑?；純鹤园l(fā)病以來，有上呼吸道感染及反復腹瀉、中度貧血、低蛋白血癥病史，無激惹、昏迷、驚厥、癲癇等?；純焊改阜墙H結婚，患兒有1姐、體健，否認家族性遺傳病史。系統(tǒng)檢查：體溫36.5℃，呼吸45次/min，脈搏130次/min。皮膚科情況：全身皮膚彌漫性潮紅斑，頭面部紅斑表面附著大片鱗屑，眉弓可見大片脂痂，軀干及四肢紅斑基礎上大面積葉狀脫屑，部分紅斑邊緣呈回狀，肛周、腋窩等皺褶部位浸漬、糜爛及滲出（圖1a）。實驗室及輔助檢查：血常規(guī)中白細胞計數(shù) 17.9×109/L[正常值（ 4～10）×109/L]，血紅蛋白 98 g/L（110～160 g/L），C反應蛋白44 mg/L（＜8 mg/L），白蛋白28.6 g/L（35～55 g/L）；血乳酸 8.7 mmol/L（0.7～2.1 mmol/L），尿酮體（+）；血氣分析：pH 7.43，HCO3-25.9 mmol/L（21.4～27.3 mmol/L），堿剩余1.6 mmol/L（-3～3 mmol/L）；糞常規(guī)中輪狀病毒抗原（+）、還原糖（+++）。血氨、血糖、血脂、微量元素、淋巴細胞分類、免疫球蛋白、補體、白細胞吞噬功能等均無明顯異常。顯微鏡下未見竹節(jié)樣頭發(fā)。在診斷未明確之前，給予注射用五水頭孢唑林鈉100 mg/(kg·d)共9 d、注射用鹽酸頭孢替安80 mg/(kg·d)共12 d靜脈滴注抗感染治療，冰凍血漿50 ml共3次及白蛋白25 ml共1次靜脈滴注對癥支持治療，外用莫匹羅星軟膏、尿素軟膏、紅霉素軟膏、四環(huán)素可的松眼膏等，療效欠佳。入院后第4天，尿液有機酸檢測回報：3-羥基-異戊酸 31.1 μmol/L（0.0～2.3 μmol/L）、3-甲基巴豆酰甘氨酸-1 6.5 μmol/L（0.0 μmol/L）、3-甲基巴豆酰甘氨酸-2 78.5 μmol/L（0.0 μmol/L）、甲基巴豆酰甘氨酸15.8 μmol/L（0.0 μmol/L）；干血濾紙片質譜示：3-羥基異戊酰肉堿9.84 μmol/L（0.06～0.6 μmol/L）?；純和庵苎淮鷾y序未發(fā)現(xiàn)生物素酶（biotinidase，BT）基因外顯子突變。診斷：全羧化酶合成酶缺乏 癥（holocarboxylase synthetase deficiency，HCSD）。因藥物購買渠道等原因，患兒在入院后第16天起口服生物素10 mg每日1次、共3 d，后調 整 為20 mg每 日1次。治療1周后，原有紅斑明顯消退，脫屑、脂痂明顯減少（圖1b）。復查尿液有機酸：3-羥基-異戊酸1.3 μmol/L、3-甲 基 巴 豆酰甘氨酸-1 0.2 μmol/L、3-甲基巴豆酰甘氨酸-2 0.0 μmol/L、甲基巴豆酰甘氨酸 0.4 μmol/L；干3-羥基異戊酰肉堿 15.79 μmol/L；血乳酸3.3 mmol/L；糞輪狀病毒及還原糖均陰性；尿酮體陰性。生物素以20 mg每日1次的劑量持續(xù)治療6周，皮損基本消退（圖1c），后患兒失訪。

圖1 HCSD患兒皮損治療前后臨床表現(xiàn)

討論

HCSD是一種少見的常染色體隱性遺傳病，與生物素代謝相關，屬于多種羧化酶缺乏癥（multiple carboxylase deficiency，MCD）的一種類型。根據起病的時間，Wolf[1]將MCD分為兩類：①新生兒型，此類多見于HCSD，新生兒患病率約為1/20萬[2]。 HCSD會影響生物素與生物素依賴的多種羧化酶結合，從而使多種羧化酶的活性降低，脂肪酸、糖原及氨基酸分解代謝過程紊亂，乳酸、3-甲基巴豆酰甘油酸等異常代謝物在體內蓄積?？捎谏髷?shù)小時至數(shù)周內出現(xiàn)神經系統(tǒng)損害、反復皮膚損害及難治性代謝性酸中毒，部分還伴有畏食、腹瀉、生長滯緩、容易感染等，病死率較高。②晚發(fā)型，此類多見于生物素酶缺乏（biotinidase deficiency，BTD），常于生后3～6個月發(fā)病，也可遲至2歲以后[3]。該型是由于位于3p25的BT基因突變后直接導致生物素酶活性下降，內源性生物素來源減少，同時影響依賴生物素的多種羧化酶活性；其臨床表現(xiàn)與HCSD相似。

本例患兒在生后不久以紅皮病為主要臨床表現(xiàn)，并伴有反復上呼吸道感染、腹瀉等癥狀，有高乳酸血癥、尿酮體陽性，臨床上通常會考慮免疫缺陷病或遺傳性皮膚病。同時，患兒無明顯的神經系統(tǒng)癥狀及酸中毒癥狀，血氣、血氨、血糖、微量元素未見異常，故首診時并未將代謝性疾病作為首要考慮。常規(guī)對癥治療后，皮損無緩解。血尿質譜檢測明確診斷后予以補充生物素，臨床癥狀及生化指標短期內得到明顯改善?；純貉獦吮镜囊淮鷾y序未發(fā)現(xiàn)BT基因突變位點，提示生物素酶活性正常，可初步排除BTD所致?；純焊改妇芙^再次抽血行HCSD二代測序，但考慮到患兒發(fā)病早，起病重，生物素治療有效，結合臨床表現(xiàn)，故診斷更傾向于新生兒型HCSD。

HCSD的早期診斷十分重要。有研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)大約86%的HCSD患兒存在產前影像學的異常，最常見的包括室管膜下囊腫（64%）、腦室擴大（45%）以及腦室出血（23%），但這些影像學檢查的敏感度及特異度暫不明確。對于有HCSD家族史的家庭來說，產前影像學檢查有指導意義，產前生物素的補充也能扭轉出生后新生兒的臨床癥狀[4]。 一旦確診后盡早補充生物素能夠有效緩解臨床癥狀。推薦起始劑量為10～40 mg/d[3]，生物素持續(xù)給藥對患兒的長期預后十分重要。但也有文獻報道，少數(shù)HCSD患者對于生物素治療反應欠佳，這部分患者的基因突變位點發(fā)生于生物素結合位點之外，故常規(guī)劑量的生物素治療無應答，而需要大劑量的生物素才能夠部分改善臨床癥狀[5]，這種現(xiàn)象提示HCSD分子診斷的必要性。臨床醫(yī)生需根據患者基因的突變情況來選擇適合個體化的生物素治療劑量，以求獲得更好的臨床療效。