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    黑素瘤相關(guān)基因研究進(jìn)展

    2021-12-05 23:00:37吳建華
    實用皮膚病學(xué)雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:黑素瘤肢端雀斑

    周 韜,吳建華

    皮膚黑素瘤可能是最危險的皮膚腫瘤,其致死性占皮膚腫瘤死亡數(shù)的90%,老年人是最常見的受累人群,青少年亦可發(fā)病[1]。黑素瘤在歐洲和美國發(fā)病率高,已經(jīng)居美國腫瘤發(fā)病率第5位,在中國的發(fā)病率低于美國,但亦呈上升趨勢[2]。黑素瘤不僅發(fā)生于皮膚,還可累及眼部、黏膜,表現(xiàn)為皮膚黑素瘤、生殖器和黏膜黑素瘤,眼部黑素瘤等臨床類型。

    早期黑素瘤通過手術(shù)切除,預(yù)后較好。晚期黑素瘤預(yù)后差,中位生存期僅6~9個月[3]。國際癌癥和腫瘤基因圖譜計劃組織(The Cancer Genome Atlas,TCGA)2015年對331例黑素瘤患者基因突變進(jìn)行綜合分析,根據(jù)突變特點分為4型:鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B基因(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B,BRAF)突變型、成神經(jīng)細(xì)胞瘤鼠肉瘤癌基因(neuroblastoma ras viral oncogene homolog,NRAS)突變型、神經(jīng)纖維瘤病Ⅰ型蛋白基因(neurofibromin 1,NF1)突變型、三野型[4]。近年來,針對部分突變基因的靶向治療藥物在臨床上取得了較好的效果,免疫檢驗點抑制劑對晚期黑素瘤治療亦出現(xiàn)可喜的進(jìn)展。本文對黑素瘤相關(guān)基因及其特點進(jìn)行綜述,以期為臨床實踐提供參考。

    1 常見突變基因

    1.1 BRAF基因

    BRAF基因位于人類7號染色體上,編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,該蛋白在調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白 激 酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號通路中起作用,影響細(xì)胞分裂、分化和分泌。文獻(xiàn)報道白種人皮膚黑素瘤中該基因突變比例為40%~60%,主要突變位點是V600E,占80%~90%[3,4]。亞洲人黑素瘤中該基因突變比例較白種人低,為15%~20%,主要突變位點亦為V600E[5,6]。相對NRAS基因、NF1基因突變患者,BRAF基因突變患者較年輕,突變負(fù)荷較低,間歇日光損傷病史多見,原發(fā)病灶以軀干部位居多[7-9]。學(xué)者們對該基因突變對疾病預(yù)后的影響存在爭論。有研究表明,伴BRAF基因突變的早期患者和Ⅳ期患者,無癥狀生存期和總生存期均變短[10]。也有研究提示該基因突變時,病灶潰瘍發(fā)生率增高,診斷分期更容易在Ⅲ期以上,但患者生存率無明顯變化[11]。該基因突變在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間是否存在差異亦有爭論。Lee等[6]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性灶中BRAF突變明顯升高,Leichsenring等[12]認(rèn)為BRAF突變和NRAS突變在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶并無差別。美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)于2011年批準(zhǔn)針對BRAFV600突變的靶向治療藥物維羅非尼(vemurafenib)用于伴BRAFV600突變的晚期黑素瘤患者的治療。相對傳統(tǒng)化療藥物達(dá)卡巴嗪(dacarbazine),該藥治療的患者中位無進(jìn)展生存期明顯延長(6.9個月相對1.6個月),中位總生存期亦增加(13.6個月相對9.7個月)[13]。研究顯示該藥在伴BRAFV 600突變的中國晚期黑素瘤患者中療效與在白種人患者中相當(dāng)[14]。BRAF抑制劑單藥治療一般在6~8個月后出現(xiàn)耐藥,基因測序顯示半數(shù)以上耐藥患者存在MAPK/ERK信號傳導(dǎo)通路再激活[15]。

    1.2 NRAS基因

    鼠肉瘤癌基因(ras viral oncogene homolog,RAS)在進(jìn)化中高度保守,家族有3個成員,分別是H-ras、K-ras、N-ras,其編碼產(chǎn)物為P21蛋白。文獻(xiàn)報道黑素瘤RAS基因突變主要是N-ras,常見位點是61號密碼子處的谷氨酰胺被亮氨酸取代,導(dǎo)致NRAS編碼蛋白的過度激活,使細(xì)胞不受控制增殖。白種人皮膚黑素瘤NRAS基因突變率在20%左右[4]。Zaremba等[16]研究發(fā)現(xiàn)肢端雀斑痣樣黑素瘤NRAS基因突變率為28%(14/50)。亞洲人黑素瘤患者NRAS基因突變率低于白種人。Lee等[11]發(fā)現(xiàn)韓國黑素瘤患者NRAS基因突變率為12.6%(20/159),其中肢端雀斑痣樣黑素瘤該基因突變率為15.8%(13/82)。與BRAF基因突變相比,NRAS基因突變常見于有慢性日光照射損傷病史、年齡偏大的患者,臨床類型上更常見于結(jié)節(jié)型黑素瘤,該基因突變提示原發(fā)病灶較厚、有絲分裂活性較高[7]。學(xué)者們對該基因突變對疾病預(yù)后的影響存在爭論。一些學(xué)者認(rèn)為原發(fā)病灶的NRAS基因突變對疾病預(yù)后沒有影響,在轉(zhuǎn)移灶發(fā)現(xiàn)該基因突變的患者預(yù)后較BRAF基因突變或三野型突變患者要好[7]。也有學(xué)者認(rèn)為該基因突變提示預(yù)后不良。Yan等[17]對NRAS基因亞型突變的意義進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)亞型2與黑素瘤類型相關(guān),亞型4與腫瘤的厚度和臨床分期有關(guān),亞型3和亞型5提示預(yù)后不良。針對該基因相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的靶向治療藥物絲裂原細(xì)胞外激 酶(mitogen-activated protein kinase kinase-MAPKK,MEK1/2)1/2抑制劑單獨應(yīng)用效果并不理想,臨床上多推薦與BRAF抑制劑聯(lián)用治療伴BRAF基因突變的晚期黑素瘤患者[7,18]。數(shù)據(jù)顯示,相對于BRAF抑制劑單獨使用,聯(lián)用MEK1/2抑制劑可進(jìn)一步延長患者無進(jìn)展生存期和總生存期,降低單藥治療不良反應(yīng),延緩耐藥的產(chǎn)生。BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合治療伴BRAF基因突變的晚期黑素瘤患者,中位無進(jìn)展生存期約為12個月[13]。2017年美國FDA已推薦3組BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合用于伴BRAFV600突變的晚期黑素瘤患者的治療,分別是維羅非尼+考比替尼(vemurafenib+cobimetinib)、達(dá)拉非尼+曲美替尼(dabrafenib+trametinib)、康奈非尼+比美替尼(encorafenib+binimetinib)[19]。

    1.3 肥大細(xì)胞/干細(xì)胞因子受體(mast/stem cell growth factor receptor Kit,KIT)基因

    KIT基因是表達(dá)于細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體家族成員,在黑素細(xì)胞的正常發(fā)育過程中發(fā)揮作用,其突變和過度表達(dá)是肢端雀斑痣樣黑素瘤和黏膜黑素瘤的發(fā)病機制之一。Gong等[20]對32項研究共5 224例患者進(jìn)行meta分析,發(fā)現(xiàn)KIT基因突變率為9.5%(497/5224),老年患者中該基因突變率明顯增高。該作者還發(fā)現(xiàn)KIT基因突變與黏膜黑素瘤、肢端雀斑痣樣黑素瘤、慢性日光損傷病史正相關(guān),與非慢性日光損傷病史負(fù)相關(guān),與腫瘤分期無關(guān)。作者比較了種族間該基因突變差異,發(fā)現(xiàn)白種人突變率高于亞洲人,但兩組在臨床特征方面沒有顯著差異。針對KIT突變的藥物已經(jīng)進(jìn)行臨床試驗,16%~26%的患者對第一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(imatinib)有反應(yīng),無進(jìn)展生存期在2.8~3.7個月,第二代酪氨酸激酶抑制劑尼洛替尼(nilotinib)效果與第一代差別不大,總體療效不佳[21]。KIT突變位點并不集中,這可能是酪氨酸激酶抑制劑效果不佳的原因之一。

    1.4 G蛋白亞單位αq/G蛋白亞單位α 11(G protein subunit alpha q/G protein subunit alpha 11,GNAQ/GNA11)基因

    GNAQ/GNA11基因編碼G蛋白(G protein)偶聯(lián)受體的α亞基,在皮膚黑素瘤中突變比例低(0.01%,3/318)[4],在葡萄膜黑素瘤中突變率高且為驅(qū)動突變基因。Hou等[22]報道中國葡萄膜黑素瘤中GNAQ /GNA11基因突變率為80%(68/85),同時發(fā)現(xiàn)該突變與腫瘤轉(zhuǎn)移無明顯關(guān)聯(lián)。Lee等[11]對韓國12例葡萄膜黑素瘤患者進(jìn)行了基因測序,結(jié)果顯示66.6%(8/12)的患者有該基因突變。目前尚無針對該突變基因有效的靶向治療藥物[7]。

    1.5 NF1基因

    TCGA報道14%的黑素瘤有NF1基因突變,其中50%左右是功能缺失突變[4]。Cirenajwis等[23]報道該基因突變的黑素瘤患者突變負(fù)荷高,具有明顯的紫外線損傷突變特征,老年男性多見,預(yù)后差。有學(xué)者稱NF1基因缺失與腫瘤對BRAF抑制劑治療的抵抗相關(guān)[12]。文獻(xiàn)對亞洲人黑素瘤NF1基因突變報道較少。

    1.6 其他基因

    第10號染色體缺失的磷酸酶與張力蛋白同源等位基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10,PTEN)為抑癌基因,主要作用是調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)信號通路,其突變參與黑素瘤的形成,突變方式包括錯義突變、插入、刪除、表觀遺傳沉默等。該基因功能缺失被認(rèn)為是BRAF抑制劑治療先天抵抗的原因之一[7]。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A基因(cyclin-dependent kinase inhibitor 2A,CDKN2A)編碼腫瘤抑制蛋白,在家族黑素瘤中突變比率較高,擁有該突變基因的黑素瘤患者發(fā)病更年輕,易發(fā)生多發(fā)性原發(fā)性黑素瘤[3]。融合基因在黑素瘤患者中被廣泛檢測到,常見的是BRAF基因、NRAS基因、NF1基因、 KIT基因和GNAQ基因之間的融合。>50%的斯皮茨黑素瘤可見融合基因,這種融合基因在該病的發(fā)生中扮演驅(qū)動基因[24]。黑素瘤中存在大量非編碼基因突變,其中最常見的是端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptas,TERT)啟動子突變,可見于50%的進(jìn)展期黑素瘤患者。該突變可能與端粒長度縮短和疾病預(yù)后變差相關(guān),TERT基因過度表達(dá)可能提示肢端雀斑痣樣黑素瘤預(yù)后不良[25]。

    2 突變特點

    2.1 MAPK信號傳導(dǎo)通路上關(guān)鍵基因突變

    皮膚黑素瘤常見的突變基因為BRAF基因、NRAS基因、NF1基因,這些突變基因通常發(fā)生在疾病進(jìn)展的早期,編碼產(chǎn)物在MAPK信號傳導(dǎo)通路上發(fā)揮關(guān)鍵作用。黑素瘤不同臨床類型間基因突變存在差異,如黏膜黑素瘤和肢端雀斑痣樣黑素瘤、淺表擴散性黑素瘤之間基因突變特征各不相同,但突變大都影響MAPK信號傳導(dǎo)通路功能[7]。研究表明BRAF抑制劑治療耐藥的患者中,50%的患者出現(xiàn)MAPK信號傳導(dǎo)通路的再激活,耐藥是多基因突變而非單基因突變的結(jié)果,可能的機制包括MAPK/ERK信號傳導(dǎo)通路多次繼發(fā)突變、突變BRAF基因拷貝數(shù)增加、突變BRAF基因選擇性剪接等[13]。聯(lián)用MEK抑制劑可延遲BRAF抑制劑耐藥的產(chǎn)生,可能的作用機制是抑制MAPK信號傳導(dǎo)通路的再激活,恢復(fù)黑素瘤抗原表達(dá),促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞滲入病灶[19]。

    2.2 皮膚黑素瘤突變負(fù)荷遠(yuǎn)高于常見實體腫瘤

    在常見的腫瘤中,皮膚黑素瘤突變負(fù)荷最高。有慢性日光損傷病史的黑素瘤患者基因突變以紫外線介導(dǎo)的基因突變?yōu)樘卣?,突變?fù)荷明顯高于非慢性日光損傷的患者[7]。有學(xué)者認(rèn)為腫瘤的高突變負(fù)荷會增強其對免疫檢驗點抑制劑的反應(yīng),其原因可能是高突變負(fù)荷增加了新抗原的暴露[26]。免疫檢驗點抑制劑用于晚期黑素瘤治療以來,取得了較好的臨床效果。免疫檢驗點抑制劑包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4抗體(anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 antibody,CTLA-4 antibody),如易普利姆瑪(ipilimumab)和程序性死亡 蛋 白1 (programmed cell death protein 1,PD-1)抑制劑與程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制劑,如納武單抗(nivolumab)和帕博利珠單抗(pembrolizumab)。Hodi等[27]使用免疫檢驗點抑制劑進(jìn)行一項大樣本、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗。該試驗使用易普利姆瑪和納武單抗聯(lián)合或各自單藥治療18歲以上、未經(jīng)治療、不可切除的Ⅲ期以上黑素瘤患者。經(jīng)過4年的隨訪觀察,發(fā)現(xiàn)易普利姆瑪和納武單抗聯(lián)合治療組、納武單抗治療組、易普利姆瑪治療組的中位無進(jìn)展生存期分別是11.5個月、6.9個月、2.9個月,中位總生存期分別是尚在觀察中、36.9個月、19.9個月。同時還發(fā)現(xiàn)免疫檢驗點抑制劑治療效果與患者是否擁有BRAF基因突變無關(guān)。該研究為晚期黑素瘤患者的長期生存帶來了希望。免疫檢驗點抑制劑與BRAF抑制劑+MEK抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗正在進(jìn)行中,結(jié)果值得期待。

    2.3 不同種族和組織學(xué)類型間基因突變差異大

    白種人黑素瘤最常見的組織學(xué)類型是淺表擴散性黑素瘤,占70%,最常見的突變基因是BRAF基因52%、RAS基因28%、NF1 基因14%[4]。亞洲人黑素瘤組織學(xué)類型與白種人存在明顯差異。韓國人黑素瘤中肢端雀斑痣樣黑素瘤和黏膜黑素瘤占比達(dá)63.8%(肢端雀斑痣樣黑素瘤47.3%、黏膜黑素瘤16.5%),檢測BRAF基因、RAS基因突變比率分別為17.6%、12.6%[11]。不同組織學(xué)類型黑素瘤基因突變差異大。有慢性日光損傷病史的黑素瘤患者以大量紫外線介導(dǎo)的突變?yōu)樘卣?,BRAF基因、RAS基因、NF1基因突變比例高;肢端雀斑痣樣黑素瘤有大量拷貝數(shù)改變;黏膜黑素瘤患者有大量染色體結(jié)構(gòu)異常,突變負(fù)荷較慢性日光損傷型黑素瘤和肢端雀斑痣樣黑素瘤低;葡萄膜黑素瘤突變負(fù)荷最低[7]。區(qū)分種族和組織學(xué)類型進(jìn)行研究有利于發(fā)現(xiàn)不同種族和類型黑素瘤基因突變的特點,選擇針對性的治療方案。

    3 結(jié)語

    黑素瘤基因突變復(fù)雜,不僅存在大量關(guān)鍵基因突變,還存在大量結(jié)構(gòu)突變和未編碼基因突變,這些突變的臨床意義值得進(jìn)一步探討。不同種族黑素瘤發(fā)病率不同,黑素瘤組織學(xué)類型構(gòu)成存在差異,區(qū)分種族和組織學(xué)類型進(jìn)行研究有利于發(fā)現(xiàn)不同種族和組織學(xué)類型黑素瘤基因突變的特點,選擇針對性的治療方案。靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用延長了具有靶基因突變患者的總生存期,免疫檢驗點抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用為晚期患者長期生存帶來了希望,正在進(jìn)行的靶向治療藥物和免疫檢驗點抑制劑聯(lián)合使用的臨床試驗結(jié)果值得期待。

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