2019年尋常痤瘡研究的新進(jìn)展

羅帥寒天，毛夢平，龍 海，張桂英

尋常痤瘡（acne vulgaris）是一種常見的累及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性疾病，好發(fā)于青少年[1,2]。根據(jù)在我國青春期人群中的統(tǒng)計，95%的男性和85%的女性患過不同程度的尋常痤瘡[3,4]。目前認(rèn)為毛囊皮脂腺的炎癥是痤瘡病理生理過程中的主要因素[5]，痤瘡早期“微粉刺”的發(fā)生也是一種炎癥反應(yīng)，其中痤瘡丙酸桿菌增殖[6]、皮脂過度分泌[5]、皮脂腺對雄激素親和力增加[7,8]以及毛囊口異常的角化[9]在尋常痤瘡炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。近年來隨著研究的深入，尋常痤瘡新的發(fā)病機(jī)制和易感因素被發(fā)現(xiàn)，也有越來越多的新型藥物被開發(fā)出來。本文就2019年尋常痤瘡有代表性的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中國人群重型痤瘡的遺傳易感基因研究進(jìn)展

同大多數(shù)皮膚病一樣，痤瘡的發(fā)生也與易感基因有關(guān)。2014年，He等[10]運(yùn)用全基因組關(guān)聯(lián)分析（genomewide association analysis, GWAS），首次在中國人群中發(fā)現(xiàn)了兩個和重型痤瘡相關(guān)的易感基因SELL和DDB2，這兩個基因分別與雄激素代謝通路、炎癥過程及瘢痕形成有關(guān)。傳統(tǒng)的GWAS研究針對的是人群中常見的變異，然而一些疾病相關(guān)的少見變異類型可能局限在一些特定的患者中而較難發(fā)現(xiàn)。幸運(yùn)的是，特定患者中這些少見突變的單倍型沒有被重組事件打斷，導(dǎo)致單倍型的同源一致性（identity by descent，IBD）片段在此類患者中分布要大于正常人群?；诖?，Yang等[11]運(yùn)用IBD定位的策略，對中國人群重型痤瘡GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行了深度挖掘。除了檢測到此前報道的DDB2基因外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了2個新的重型痤瘡相關(guān)的風(fēng)險基因F13A1（6p25, rs435048）和ADH7（4q23，rs1154469）。已 有的研究表明，F(xiàn)13A1突變可導(dǎo)致白細(xì)胞介素6水平升高，從而參與痤瘡發(fā)病過程中的免疫應(yīng)答反應(yīng)[12,13]。這一研究結(jié)果豐富了中國人群重型痤瘡易感性基因的圖譜，為進(jìn)一步闡明痤瘡的發(fā)病機(jī)制奠定了分子基礎(chǔ)，也為痤瘡的精準(zhǔn)化治療提供了潛在的靶點。

2 高體重指數(shù)和痤瘡發(fā)病風(fēng)險的關(guān)系

體重指數(shù)（body mass index，BMI）的增加和尋常痤瘡發(fā)病是否存在風(fēng)險，目前還沒有一致性的結(jié)論，既往的研究多認(rèn)為高BMI與胰島素抵抗和代謝綜合征關(guān)系密切[14,15]，胰島素抵抗可使血清胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factors 1，IGF-1）水平升高，通過誘導(dǎo)脂肪生成基因的表達(dá)使皮脂腺細(xì)胞增殖分化，皮脂分泌增多，從而誘發(fā)加重痤瘡[16,17]。然而，近日Snast等[18]開展的迄今為止規(guī)模最大的一項痤瘡調(diào)查研究卻得到了相反的結(jié)果。該研究共收集了以色列600 404名青少年人群的數(shù)據(jù)，其中男299 163人（49.9%），女301 241人（50.1%）。多變量分析的結(jié)果顯示，重度肥胖在痤瘡發(fā)生的所有風(fēng)險因素中比值比最低（男性aOR為0.53，女性aOR為0.5）。該研究還發(fā)現(xiàn)尋常痤瘡的發(fā)病率與BMI的增加呈負(fù)相關(guān)，隨著BMI的增加，尋常痤瘡的風(fēng)險反而逐漸降低。盡管研究結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義，但這一研究沒有深入分析潛在的混雜因素，沒有建立BMI和痤瘡之間的因果關(guān)系，也沒有表明體重增加是減少尋常痤瘡發(fā)生適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，因此存在一定的局限性。關(guān)于尋常痤瘡和高BMI的關(guān)系還需要進(jìn)一步深入的研究。

3 4%米諾環(huán)素泡沫治療痤瘡的療效

米諾環(huán)素（minocyline）是一種半合成的第二代四環(huán)素類抗生素，同時具備抗菌與抗炎的特性，目前已作為中重度尋常痤瘡的一線治療藥物[4,19]。但系統(tǒng)使用米諾環(huán)素存在很多不良反應(yīng)，如誘發(fā)自身免疫疾病、胃腸道反應(yīng)等[20]。近日，一種新型的外用米諾環(huán)素泡沫制劑能有效的避免系統(tǒng)使用米諾環(huán)素所產(chǎn)生的不良反應(yīng)[21]。Gold等[22]進(jìn)行了2項相同的隨機(jī)、雙盲Ⅲ期臨床試驗研究，該研究共納入961例尋常痤瘡患者。按2:1比例隨機(jī)將受試者分配至4%米諾環(huán)素泡沫治療組或泡沫空白劑對照組，每日1次，連續(xù)12周。結(jié)果顯示，與對照組相比4%米諾環(huán)素泡沫制劑外用可使炎癥性及非炎癥性皮損數(shù)目顯著減少，2項試驗結(jié)果匯總分析后均具有統(tǒng)計學(xué)意義。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已經(jīng)批準(zhǔn)4%米諾環(huán)素泡沫制劑治療＞9歲中重度尋常痤瘡患者，有望在2020年初上市銷售。

4 新一代外用維A酸類藥物trifarotene乳膏獲批上市

維A酸類藥物是治療尋常痤瘡的有效藥物，自從20世紀(jì)60年代Stuettgen[23]開始使用維A酸治療皮膚疾病，相繼發(fā)展出了3代的維A酸類藥物。雖然維A酸類化合物已經(jīng)有＞2 000種，但臨床使用的藥物種類卻非常有限，外用維A酸類藥物種類更是很少。2019年10月，美國FDA批準(zhǔn)了0.005% trifarotene乳膏上市，用于≥9歲尋常痤瘡患者的治療，trifarotene乳膏的獲批成為近20年以來第一個被批準(zhǔn)用于治療痤瘡的外用維A酸類藥物[24]。trifarotene作為選擇性視黃酸受體γ（retinoic acid receptor，RAR）-γ受體激動劑，沒有激動RAR-β受體的效應(yīng)，從而避免了RAR-β受體激活所介導(dǎo)的皮膚刺激反應(yīng)[25]。在Tan等[26]進(jìn)行的2項Ⅲ期臨床試驗中，2 420例＞9歲、面部及軀干中度尋常痤瘡的患者按1:1的比例使用0.005% trifarotene乳膏和安慰劑治療12周，結(jié)果顯示0.005% trifarotene乳膏可以顯著減少中度尋常痤瘡患者面部及軀干的炎性和非炎性皮損，研究者總體評分（investigator"s global assessment，IGA）和醫(yī)師總體評分（physician"s global assessment，PGA）結(jié)果也顯著優(yōu)于安慰劑組。2項試驗中，分別只有1.9%和1.2%受試者因為局部刺激或過敏性皮炎中斷治療。這一結(jié)果證實了trifarotene乳膏的有效性和安全性，Trifarotene乳膏有希望成為未來治療尋常痤瘡?fù)庥镁SA酸的一線選擇。

5 局部雄激素受體抑制劑clascoterone乳膏已申請上市

雄激素在尋常痤瘡的發(fā)病中有重要作用，其中尋常痤瘡皮損中二氫睪酮（dihydrotestosterone, DHT）的作用是尋常痤瘡病變發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動因素[27]。clascoterone乳膏是一種外用雄激素受體抑制劑，可選擇性作用于皮膚雄激素受體，抑制性激素特別是二氫睪酮的局部作用，從而抑制皮脂腺的分泌，并減少受雄激素影響的促炎細(xì)胞因子和遞質(zhì)[28]。2019年公布的2項Ⅲ期臨床試驗的初步數(shù)據(jù)顯示，1% clascoterone 乳膏劑在所有主要臨床終點數(shù)據(jù)有顯著改善[29]。試驗期間未記錄到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，且2019年公布的安全性結(jié)果，在一項長達(dá)1年的開放標(biāo)簽安全性研究中得到了證實，該研究擴(kuò)大了藥物應(yīng)用范圍，包括面部和軀干[30]。延長局部用藥時間和覆蓋范圍并沒有增加顯著不良反應(yīng)的發(fā)生率。美國FDA已受理1% clascoterone乳膏用于治療痤瘡的新藥申請，如果獲批上市將是近40年來針對尋常痤瘡發(fā)病機(jī)制治療的首個新型藥物。

6 大麻二酚有望成為治療痤瘡的新藥

大麻素（cannabinoids）是從大麻中提取出的一大類物質(zhì)，其中大麻二酚（cannabidiol，CBD）是一類具有復(fù)雜的抗炎作用的物質(zhì)，CBD沒有任何精神活性作用，也不會上癮[31]。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)CBD用于治療Lennox-Gastaut綜合征和Dravet綜合征[32]。CBD是一種高效的皮脂抑制劑，可抑制皮脂腺分泌多種脂類化合物。CBD可激活瞬時受體電位V4（transient receptor potential vanilloid 4，TRPV4）離子通道，激活的TRPV4通過細(xì)胞外蛋白激酶1/2（extraellular regulated protem kinase 1/2，ERK1/2）-絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路引起核受體相互作用蛋白-1（nuclear receptor interaction protein-1，NRIP1）的表達(dá)下調(diào)，從而抑制皮脂細(xì)胞脂肪的生成[33]。目前CBD正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗，如果成功將是尋常痤瘡治療的又一新機(jī)制藥物。

7 aczone凝膠擴(kuò)大了適用人群范圍

氨苯砜（dapsone）具有抗炎和抗菌活性，在維A酸類藥物出現(xiàn)之前，小樣本的臨床試驗曾發(fā)現(xiàn)口服氨苯砜對尋常痤瘡有效[34-36]，但相關(guān)的不良反應(yīng)明顯，尤其在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥患者中更加嚴(yán)重。為了解決這一問題，Allergan公司開發(fā)了一種局部外用的氨苯砜凝膠aczone，利用溶劑微粒子技術(shù)提高了氨苯砜的溶解度和吸收率[35,36]，并于2016年2月獲得FDA的批準(zhǔn)，用于12歲及以上尋常痤瘡患者的治療。2019年Almirall公司完成的一項臨床試驗（NCT02959970）評估了Aczone 7.5%凝膠在101例9～11歲尋常痤瘡患者中的安全性和有效性。結(jié)果顯示，7.5% aczone 凝膠在該患者群體中安全有效[37]。目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)將9～11歲尋常痤瘡患者納入7.5% aczone 凝膠的適用人群。

8 結(jié)論

尋常痤瘡發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，通過鑒定易感基因位點，有助于進(jìn)一步闡明發(fā)病機(jī)制和實現(xiàn)精準(zhǔn)化治療。BMI與尋常痤瘡發(fā)病的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。治療尋常痤瘡的藥物包括抗菌藥物、維A酸類藥物、抗雄激素和皮脂分泌的藥物等，通過改變這些藥物的劑型和用藥途徑、提高藥物選擇性等方法開發(fā)出來的新藥，既提高了治療藥物的療效同時也避免了系統(tǒng)用藥的不良反應(yīng)。相信隨著對尋常痤瘡進(jìn)一步深入的研究，未來一定會有更多有效性高、安全性好的新藥上市，實現(xiàn)對尋常痤瘡精細(xì)化、個體化的治療。