中智中藥破壁飲片約10 000例安全性集中監(jiān)測的臨床研究

周杰，楊忠奇，成金樂，梁燕玲，張凱平，陳煒璇，歐陽岑昕

（1.廣州循證醫(yī)藥科技有限公司，廣東 廣州 510030；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；3.中山市中智藥業(yè)集團(tuán)有限公司，廣東 中山 528437）

中藥飲片作為中國中藥產(chǎn)業(yè)的三大支柱之一，是中醫(yī)臨床防病、治病的重要手段。中藥飲片的質(zhì)量優(yōu)劣對藥物療效與藥品安全問題具有重要影響。中藥破壁飲片是將傳統(tǒng)中藥飲片通過氣流粉碎技術(shù)加工至D90＜45 μm加水或不同濃度的乙醇粘合成型，制成30～100目的原飲片全成分的均勻干燥顆粒狀飲片[1]。與傳統(tǒng)中藥飲片比較，破壁飲片通過不同組織、部位充分粉碎和混勻，每個(gè)顆粒所含物質(zhì)組分均一穩(wěn)定，具有較好均勻性；破碎的細(xì)胞能夠提高藥物成分的溶出速度和溶出量，提高藥材的利用率，從而減少用量[2]；且中藥破壁飲片還具有服用便捷、攜帶方便、全成分保留等優(yōu)點(diǎn)[3]。

由于中藥破壁飲片部分成分溶出增加可能引起毒副作用或不良反應(yīng)，因此，有必要對其進(jìn)行安全性研究評價(jià)。目前，破壁飲片的安全性評價(jià)研究主要集中在單次給藥毒性研究及對胃腸道影響兩個(gè)方面。在單次給藥毒性研究方面，大量文獻(xiàn)報(bào)道了破壁飲片最大給藥量法進(jìn)行的單次給藥毒性試驗(yàn)的進(jìn)展［4-11］，與傳統(tǒng)飲片水煎液進(jìn)行比較，結(jié)果表明，破壁飲片并無明顯的急性毒性作用，與傳統(tǒng)飲片比較也無明顯差異。在破壁飲片對胃腸道影響方面，陳勇軍等[12]將三七、熟三七破壁飲片以最大給藥劑量灌入小鼠胃中，結(jié)果未見急性毒性反應(yīng)；曾桂梅等[13]觀察了丹參、紅景天破壁飲片灌入小鼠胃后的腸道微生態(tài)，發(fā)現(xiàn)破壁飲片全成分服用對腸道菌群無不良影響，且低劑量長期服用丹參破壁飲片對腸道菌群具有正向調(diào)節(jié)作用。為進(jìn)一步客觀評價(jià)中藥破壁飲片臨床應(yīng)用的安全性，本研究觀察9 999 例使用中智中藥破壁飲片的患者，并記錄其用藥情況及不良事件/反應(yīng)發(fā)生情況，通過臨床大樣本的觀測與統(tǒng)計(jì)為中智中藥破壁飲片的臨床用藥提供技術(shù)指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究采用前瞻性、多中心、大樣本集中監(jiān)測設(shè)計(jì)，根據(jù)國家《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作手冊》中藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率，并結(jié)合實(shí)際情況，擬觀察10 000 例患者。本研究作為觀察性研究，樣本代表性是衡量研究結(jié)果的重要指標(biāo)之一。本研究樣本選擇總原則是力求觀察樣本人群能代表臨床實(shí)際使用中智中藥破壁飲片人群。采取多階段抽樣方式選擇觀察的樣本藥店/醫(yī)院。

1.2 方法 本研究以廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院為牽頭單位，選擇有代表性的全國642 家大型連鎖藥店/醫(yī)院作為參研單位。因本研究為真實(shí)世界研究，對受試者納排標(biāo)準(zhǔn)不做嚴(yán)格要求，2017 年12 月至2019 年9 月在參研單位服用中智中藥破壁飲片的患者均可納入研究。本研究采用觀察性研究，在不干預(yù)患者用藥的情況下，如實(shí)記錄使用中智中藥破壁飲片患者相關(guān)信息。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察內(nèi)容主要包括：①患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：姓名、性別、年齡等；②患者既往病史、家族藥物不良事件/反應(yīng)、既往藥物不良事件/反應(yīng)、藥物過敏史等；③中智中藥破壁飲片用藥信息：包括藥品名稱、用法、用量和用藥起止時(shí)間；④合并用藥：詳細(xì)記錄合并用藥的信息，如藥品名稱、用法、用量、用藥起止時(shí)間等；⑤監(jiān)測安全性信息，包括不良事件/反應(yīng)概況名稱、描述、起止時(shí)間、嚴(yán)重程度、關(guān)聯(lián)性判斷、處理和結(jié)局，及不良事件/反應(yīng)對疾病和治療的影響。

1.4 不良事件/反應(yīng) 不良事件（adverse event，AE）的觀察從開始服用中智中藥破壁飲片為起點(diǎn)，服用結(jié)束為終點(diǎn)。AE發(fā)生情況主要通過服藥結(jié)束后患者回訪或電話隨訪收集一次。任何AE 需研究者立即采取措施保護(hù)患者安全，并如實(shí)記錄AE 發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的有效措施和轉(zhuǎn)歸，并交由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院專家審評組進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價(jià)。關(guān)聯(lián)性評價(jià)采用《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》[14]中制定的6級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價(jià)、無法評價(jià)），并將其中關(guān)聯(lián)性評價(jià)為肯定、很可能、可能的病例評定為藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）病例。所有不良事件/不良反應(yīng)都應(yīng)當(dāng)追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定，患者應(yīng)根據(jù)情況24 h、7 d、14 d內(nèi)復(fù)診。

1.5 質(zhì)量保證 在開展研究前已對研究人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)；組織人員定期監(jiān)查本研究情況；為保證調(diào)查數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性，所有調(diào)查表均進(jìn)行核查（自核、他核）和驗(yàn)收；對觀察表格數(shù)據(jù)的一般情況、相關(guān)項(xiàng)目的一般邏輯關(guān)系和資料完整性進(jìn)行檢查；由專業(yè)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)工作者承擔(dān)統(tǒng)計(jì)分析任務(wù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“”表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；影響因素采用Logistic 回歸，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究病例人口學(xué)信息 本研究參研單位為全國642家大型連鎖藥店/醫(yī)院，共收集10 003例病例，其中大型連鎖藥店入組人數(shù)占比70.08%，醫(yī)院入組人數(shù)占比29.02%。其中4例未服用中智中藥破壁飲片，實(shí)際使用中智中藥破壁飲片例數(shù)為9 999 例。納入統(tǒng)計(jì)分析的9 999 例病例中，女性占56.00%；漢族人占97.88%；服用中智中藥破壁飲片患者的中位年齡為45 歲。病史分析情況顯示，無疾病史患者占65.57%，有疾病史患者主要疾病為高血壓（占34.10%）、糖尿?。ㄕ?2.55%）、胃腸道疾病（占8.57%）、婦科?。ㄕ?.63%）、冠心?。ㄕ?.17%）及其他疾病；絕大部分患者無既往藥物不良反應(yīng)、無家族藥物不良反應(yīng)；2.22%患者有過敏史。患者主要為中老年人，且絕大部分患者無既往不良事件/反應(yīng)、無過敏史，較符合臨床上真實(shí)使用中智中藥破壁飲片的人群特征，見表1。因此，對入組人群數(shù)據(jù)進(jìn)行破壁飲片安全性評估具有較高客觀性和真實(shí)性。

2.2 研究病例 藥品使用情況中智中藥破壁飲片服用時(shí)長因人而異，使用時(shí)長為1～757 d，中位服用時(shí)間為11 d，服用時(shí)間均值為（14.99±16.51）d，符合臨床中藥常規(guī)服用時(shí)長；共使用了33種破壁飲片，其中黃芪破壁飲片的使用率最高，占比27.91%，排名前6位的中藥破壁飲片分別是黃芪、丹參、魚腥草、當(dāng)歸、茯苓、三七（見圖1）；大部分患者僅使用單種破壁飲片，占比41.88%，其余患者多種破壁飲片聯(lián)合使用（圖1 內(nèi)嵌圖）；有36.94%患者存在合并使用其他藥物的情況，見表2。

2.3 安全性評估

2.3.1 不良事件/反應(yīng)發(fā)生情況 AE 發(fā)生情況主要通過服藥結(jié)束后患者回訪或電話隨訪收集，共收集到9 999 例患者的AE情況，其中發(fā)生14例AE，AE發(fā)生率為0.14%。AE人群的年齡、性別、民族等因素與總服藥人群未見明顯差異。用藥后至發(fā)生AE的間隔時(shí)間較短，最快60 min就發(fā)生AE，中位時(shí)間為120 min。數(shù)據(jù)顯示AE 多為胃腸道癥狀，其中腹脹占30.77%，反胃占15.38%，嘔吐占15.38%，腹瀉占7.69%，胃部不適占7.69%，其余AE 為頭暈、皮疹、上火等。上述AE 的嚴(yán)重程度全部評為一般。關(guān)聯(lián)性評價(jià)中只有1例（7.69%）評價(jià)結(jié)果為AE 與破壁飲片肯定有關(guān)，有12 例（92.31%）評價(jià)結(jié)果為可能有關(guān)，1例無法評價(jià)。故共有13例與中智中藥破壁飲片相關(guān)的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.13%，見表3。

表1 入組人群人口學(xué)信息統(tǒng)計(jì)Table 1 Demographics statistics

表2 入組人群破壁飲片使用情況Table 2 Analysis of drug used

2.3.2 不良事件/反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸 發(fā)生AE 后有9 例進(jìn)行停藥處理，3例進(jìn)行減藥處理，1例未作處理，其余AE病例處理措施不詳。在停藥或減量后，所有AE癥狀全部減輕或消失，未見長久、持續(xù)功能損傷。AE人群最終有11例痊愈，2例好轉(zhuǎn)。有8例受試者在發(fā)生AE后未再次使用破壁飲片，3例再次使用后未再次出現(xiàn)AE，僅1例（8.33%）再次使用后再次出現(xiàn)AE。

圖1 各種類破壁飲片使用率、聯(lián)用情況Figure 1 Utilization rate and combined useof various kinds ofultrafine granular powder

2.3.3 不良事件危險(xiǎn)因素分析 為了分析發(fā)生AE的原因，本研究統(tǒng)計(jì)了AE人群的藥物服用情況。AE人群破壁飲片使用時(shí)間在1～16 d之內(nèi)，其中使用黃芪破壁飲片的人數(shù)最多，占35.71%，排名前七位的破壁飲片種類為黃芪、丹參、川芎、茯苓、三七、山藥、魚腥草。發(fā)生AE 的破壁飲片種類與使用率高的破壁飲片種類基本一致，因此，AE的發(fā)生可能與破壁飲片種類無關(guān)。破壁飲片聯(lián)用情況統(tǒng)計(jì)顯示，大部分AE 患者僅使用一種破壁飲片，破壁飲片的聯(lián)合使用不會(huì)增加AE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。為更好的分析AE 危險(xiǎn)因素，我們進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。以性別、年齡、民族、既往AE、家族AE、過敏史、家族過敏史、合并用藥、破壁飲片聯(lián)合使用作為自變量，是否發(fā)生AE 為因變量，納入二分類Logistic 回歸模型中，見表4。根據(jù)OR 值可知既往存在不良事件/反應(yīng)的人群AE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無既往史人群的12.674 倍,有合并用藥的人群AE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無合并用藥人群的2.139倍。AE人群中合并用藥有鹽酸二甲雙孤緩釋片、尼莫地平片、氯吡格雷片、消渴丸、復(fù)方金銀花顆粒等，主要用于治療合并疾病，用藥種類無重復(fù)、無明顯規(guī)律。

3 討論

本研究為真實(shí)世界研究，不限制患者年齡、既往史、用藥種類、劑量、合并用藥等，研究人群真實(shí)反映了服用中藥破壁飲片的人群特征。AE 的收集與轉(zhuǎn)歸源于服藥結(jié)束后患者回訪或電話隨訪的真實(shí)記錄，故統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)具有較高真實(shí)性和客觀性。本研究結(jié)果顯示，總納入統(tǒng)計(jì)分析9 999 例，其中AE 發(fā)生率0.14%，其中12 例為可能相關(guān)，1 例為肯定相關(guān)，1 例無法評價(jià)。因此，本項(xiàng)目的ADR 發(fā)生率為0.13%，根據(jù)國家《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作手冊》[15]中藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率劃分，十分常見：≥1/10；常見：≥1/100～＜1/10；偶見：≥1/1 000～＜1/100；罕見：≥1/10 000～＜1/1 000；十分罕見：＜1/10 000，中智中藥破壁飲片的不良反應(yīng)發(fā)生率屬于罕見范疇。

表3 AE發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸Table 3 The situation and outcome of AE

表4 不良事件Logistic回歸分析結(jié)果Table 4 Results of logistic regression analysis of AE

AE/ADR人群的年齡、性別、民族等因素與總服藥人群未見明顯差異，Logistic 關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果也證實(shí)這些因素并非導(dǎo)致AE的重要因素。總?cè)虢M人群和AE/ADR人群服用破壁飲片情況大致相近。AE/ADR 癥狀主要為腹脹、反胃、嘔吐、腹瀉、胃部不適等胃腸道癥狀，另外也存在少數(shù)頭暈、皮疹、上火等癥狀。但以上癥狀嚴(yán)重程度均評為一般，在停藥或減藥處理后，絕大部分患者癥狀減輕或消失，說明破壁飲片臨床應(yīng)用有較高安全性。Logistic回歸分析結(jié)果表明中智中藥破壁飲片AE/ADR發(fā)生主要與既往存在AE/ADR以及有合并用藥相關(guān)。

綜上所述，在臨床上使用中智中藥破壁飲片具有較高安全性。既往有發(fā)生過藥物相關(guān)AE/ADR或者有合并用藥的人群相對更容易發(fā)生AE/ADR，因此，在推動(dòng)中藥破壁飲片發(fā)展的進(jìn)程中有必要進(jìn)一步規(guī)范中藥破壁飲片的合理使用。