老年2型糖尿病患者糖化血紅蛋白預(yù)測(cè)模型的建立與評(píng)分表的開發(fā)

楊恒博 ，袁蓉 ，石霞 ，3，吳行偉 ，3*

隨著人口老齡化程度不斷加深，老年糖尿病的發(fā)病率在不斷增加。據(jù)2013年全國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，60歲及以上老年人糖尿病（老年糖尿?。┑幕疾÷蕿?0.9%。老年糖尿病中有95%以上是2型糖尿病，并且在未來(lái)老年2型糖尿病患者將進(jìn)一步增多，成為糖尿病的主要人群［1］?；谠絹?lái)越高的老年2型糖尿病患病率，糖尿病及其急、慢性并發(fā)癥已成為老年人死亡的主要危險(xiǎn)因素之一［2-3］。

糖化血紅蛋白（HbA1c）是紅細(xì)胞中的血紅蛋白與血清中的糖類相結(jié)合的產(chǎn)物，能反映人體過(guò)去2～3個(gè)月的平均血糖水平，是評(píng)價(jià)老年2型糖尿病患者血糖控制情況的重要指標(biāo)［3-4］。既往研究證明，HbA1c控制達(dá)標(biāo)可有效延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，使老年患者在生命質(zhì)量等方面獲益［5-6］。但在真實(shí)世界狀態(tài)下，由于老年2型糖尿病患者降糖方案各異、影響血糖控制的因素多且復(fù)雜等原因，目前我國(guó)的老年2型糖尿病HbA1c控制水平普遍較低［7-8］，在既往國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究中，關(guān)于預(yù)測(cè)模型的報(bào)道多為糖尿病預(yù)測(cè)模型以及糖尿病并發(fā)癥預(yù)測(cè)模型［9-10］，關(guān)于老年糖尿病患者的報(bào)道集中于血糖控制的危險(xiǎn)因素的探討［11-12］，未見針對(duì)老年2型糖尿病患者HbA1c控制達(dá)標(biāo)預(yù)測(cè)模型的報(bào)道。因此本研究通過(guò)分析影響老年2型糖尿病患者HbA1c控制達(dá)標(biāo)的相關(guān)因素，開發(fā)了一種HbA1c控制達(dá)標(biāo)預(yù)測(cè)模型，通過(guò)預(yù)測(cè)老年2型糖尿病患者HbA1c控制達(dá)標(biāo)概率，從而有助于制定個(gè)體化的干預(yù)措施以提高患者的血糖達(dá)標(biāo)率，為老年2型糖尿病患者的血糖預(yù)測(cè)、個(gè)體化地進(jìn)行糖尿病管理提供一種有效工具。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用面對(duì)面的問(wèn)卷調(diào)查方式收集2018年3月—2019年12月在四川省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的老年2型糖尿病患者的信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南2017版》糖尿病患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］：年齡≥60歲、有糖尿病史、目前正在服用降糖藥物者；（2）登記研究當(dāng)日已檢查HbA1c的患者；（3）使用國(guó)內(nèi)外糖尿病指南推薦藥物治療的患者；（4）愿意參加此次研究的患者并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）降糖方案維持時(shí)間＜2個(gè)月的患者（藥物治療時(shí)間不足2個(gè)月或2個(gè)月內(nèi)更換過(guò)藥物治療方案）；（2）預(yù)期壽命不長(zhǎng)的患者（如合并有惡性腫瘤和明顯心血管危象的患者）；（3）初診2型糖尿病患者；（4）因合并貧血等疾病而不適用于HbA1c檢測(cè)的患者。本課題已通過(guò)四川省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的倫理審查。

1.2 問(wèn)卷內(nèi)容 研究表均由研究者自行設(shè)計(jì)，由患者知情同意書、一般人口學(xué)資料表、降糖治療信息表、其他疾病信息表、生活方式及其他信息表五部分組成。（1）一般人口學(xué)資料表包括：性別、年齡、在崗情況、民族、婚姻狀況、文化程度、體型（根據(jù)指南標(biāo)準(zhǔn)［3］，BMI＜24 kg/m2為正?；蚱?、24 kg/m2≤BMI＜28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖）、中心性肥胖（腰圍：男性≥102 cm，女性≥88 cm）、糖尿病家族史；（2）降糖治療信息表包括：前次HbA1c、糖尿病病程、空腹血糖監(jiān)測(cè)情況、本次HbA1c檢查結(jié)果、空腹血糖、現(xiàn)階段治療方案維持時(shí)間、Morisky量表［13］得分（根據(jù)量表使用規(guī)則，8分為服藥依從性好，低于8分為服藥依從性一般或差）、使用口服藥物種類、是否使用胰島素、降糖藥物日合計(jì)費(fèi)用；（3）其他疾病信息表包括：是否高血壓、是否高脂血癥、是否合并糖尿病并發(fā)癥（糖尿病并發(fā)癥的診斷來(lái)源于臨床醫(yī)生為患者出具的診斷報(bào)告）；（4）生活方式及其他信息表包括：每日運(yùn)動(dòng)時(shí)間、是否合理控制飲食（采用食物交換份法評(píng)價(jià)［14］，首先計(jì)算出患者每日所需的總熱量，接著查找食品交換表，折算為食品及各種營(yíng)養(yǎng)素），得分＜4分為好；4～6分為一般；＞6分為差）、睡眠情況（采用阿森斯失眠量表［15］）、抑郁狀態(tài)〔采用抑郁自評(píng)量表（SDS）評(píng)價(jià)患者是否抑郁［16］，SDS評(píng)分＜53分為無(wú)抑郁癥狀，53～72分為輕中度抑郁，＞72分為重度抑郁〕。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 研究的結(jié)局指標(biāo)為患者本次測(cè)得的HbA1c，由美艾利爾AS100分析儀檢測(cè)，HbA1c＜7%的患者被認(rèn)為HbA1c控制達(dá)標(biāo)，并據(jù)此將患者分為HbA1c達(dá)標(biāo)組及HbA1c未達(dá)標(biāo)組。

1.4 質(zhì)量控制 （1）調(diào)查人員在開展患者登記研究前經(jīng)過(guò)系統(tǒng)性的培訓(xùn)與學(xué)習(xí)，具備良好的溝通技巧與扎實(shí)的糖尿病相關(guān)診療知識(shí)。（2）調(diào)查人員需核查患者攜帶的藥品是否與患者所述一致，如有必要，查詢醫(yī)院電子門診記錄。當(dāng)次血糖檢查結(jié)果依據(jù)檢查報(bào)告單收集并記錄，上次檢查結(jié)果由檢查報(bào)告或患者回憶產(chǎn)生。（3）采用Excel 2019建立電子數(shù)據(jù)庫(kù)，按照收集的時(shí)間先后順序?yàn)槊總€(gè)患者的調(diào)查問(wèn)卷編號(hào)并與電子數(shù)據(jù)庫(kù)相對(duì)應(yīng)。電子數(shù)據(jù)的錄入采用一人錄入、兩人核查的方式。對(duì)匯總到數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，檢查錯(cuò)誤值（有明顯邏輯錯(cuò)誤的值如分類變量中不存在的變量類型）、異常值（部分極端值等）與缺失值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Excel 2019軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，經(jīng)雙人核查錄入無(wú)誤后，采用R統(tǒng)計(jì)軟件和Empower Stats軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法；等級(jí)資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。依次使用單因素回歸分析、Lasso回歸分析篩選變量，Lasso回歸分析篩選準(zhǔn)則為模型錯(cuò)誤均值在最小值1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍時(shí)的模型懲罰系數(shù)λ。篩選變量后構(gòu)建Lasso-Logistic回歸模型，使用受試者工作特征曲線（ROC曲線）和校準(zhǔn)圖評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。計(jì)算出模型經(jīng)過(guò)1 000次Bootstrap方法后的ROC曲線下面積（AUC）及95%CI，并繪制校準(zhǔn)圖。Bootstrap方法通過(guò)有放回的抽樣構(gòu)建1 000個(gè)與原始樣本量相同的新樣本，并進(jìn)行1 000次的模型擬合與模型評(píng)價(jià)。

把Lasso-Logistic回歸模型中自變量的回歸系數(shù)四舍五入并取整作為評(píng)分表的賦值依據(jù)，繪制評(píng)分表的得分-HbA1c不達(dá)標(biāo)實(shí)際發(fā)生率對(duì)照?qǐng)D。通過(guò)計(jì)算最大約登指數(shù)［17］求出評(píng)分表的最優(yōu)切點(diǎn)與該切點(diǎn)下的靈敏度、特異度與準(zhǔn)確率。本研究對(duì)臨床預(yù)測(cè)模型研究?jī)?nèi)容的報(bào)告遵循TRIPOD聲明［18］。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組老年2型糖尿病患者基本情況比較 共發(fā)放問(wèn)卷500份，回收500份，無(wú)信息缺失的問(wèn)卷視為有效問(wèn)卷，排除了有信息缺失的17份問(wèn)卷，有效問(wèn)卷483份，問(wèn)卷有效回收率為96.6%。483例老年患者的中位年齡為68（64，74）歲；HbA1c達(dá)標(biāo)組224例，HbA1c未達(dá)標(biāo)組259例。兩組老年2型糖尿病患者性別、在崗情況、民族、婚姻狀態(tài)、文化程度、體型、糖尿病家族史、空腹血糖監(jiān)測(cè)情況、現(xiàn)階段治療方案維持時(shí)間、降糖藥物日合計(jì)費(fèi)用、高血壓、高脂血癥、睡眠情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組老年2型糖尿病患者年齡、中心性肥胖、前次HbA1c、糖尿病病程、空腹血糖、服藥依從性、使用口服藥物種類、使用胰島素情況、糖尿病并發(fā)癥情況、每日運(yùn)動(dòng)時(shí)間、合理控制飲食情況、抑郁狀態(tài)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

表1 兩組患者基本情況比較Tbale 1 Compared of general data between two groups

2.2 變量篩選 以HbA1c達(dá)標(biāo)情況（賦值：達(dá)標(biāo)=1，未達(dá)標(biāo)=0）為自變量，以2.1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、前次HbA1c（賦值：≤7%=0，＞7%=1）、糖尿病病程（賦值：＜2年=0，2～10年=1，＞10年=2）、空腹血糖（賦值：＜7.0 mmol/L=0，≥7.0 mmol/L=1）、服藥依從性（賦值：好=0，一般或差=1）、使用口服藥物種類（賦值：≤1種=0，2種=1，≥3種=2）、使用胰島素情況（賦值：否=0，是=1）、糖尿病并發(fā)癥情況（賦值：是=0，否=1）、每日運(yùn)動(dòng)時(shí)間（賦值：＞0.5 h=0，＞0～0.5 h=1，無(wú)運(yùn)動(dòng)=2）、合理控制飲食情況（賦值：是=0，否=1）、抑郁狀態(tài)（賦值：無(wú)=0，是=1）、中心性肥胖（賦值：否=0，是=1）為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、前次HbA1c、糖尿病病程、空腹血糖、服藥依從性、使用胰島素情況、糖尿病并發(fā)癥情況、每日運(yùn)動(dòng)時(shí)間、合理控制飲食情況、中心性肥胖情況是HbA1c達(dá)標(biāo)的影響因素（P＜0.05）。對(duì)單因素回歸分析有意義的變量進(jìn)行Lasso-Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，前次HbA1c、糖尿病病程、空腹血糖、服藥依從性、使用胰島素情況、合理控制飲食情況是老年2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)的影響因素（P＜0.05，見表2）。

表2 老年2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)影響因素的Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression and Multivariate Lasso-Logistic regression analysis of hemoglobin control achievement in elderly patients with type 2 diabetes

2.3 模型建立與評(píng)價(jià)結(jié)果 根據(jù)Lasso-Logistic分析結(jié)果構(gòu)建的模型回歸方程為L(zhǎng)ogit（P）=-3.89+1.72×〔前次HbA1c（＞7%）〕+0.97×〔糖尿病病程（2～10年）〕 +1.41×〔糖尿病病程（＞10年）〕+1.51×〔空腹血糖（≥7mmol）〕+1.02×〔服藥依從性（一般或差）〕+0.85×〔是否使用胰島素（是）〕+0.58×〔每日運(yùn)動(dòng)時(shí)間（＞0～0.5 h）〕 +1.21×〔每日運(yùn)動(dòng)時(shí)間（無(wú)運(yùn)動(dòng)）〕+1.09×〔是否合理控制飲食（否）〕（滿足〔〕中的條件為1，不滿足為0）。

對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，包括校準(zhǔn)度（校準(zhǔn)圖）評(píng)價(jià)和區(qū)分度（ROC曲線）評(píng)價(jià)。經(jīng)1 000次Bootstrap后，校準(zhǔn)圖顯示模型的校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)線接近（見圖1），說(shuō)明模型預(yù)測(cè)的一致性較好；經(jīng)1 000次Bootstrap后，模型AUC平均值為0.86，95%CI為（0.83，0.89）（見圖2），說(shuō)明模型的區(qū)分度較好。2.4 評(píng)分表建立及最佳切點(diǎn)結(jié)果 將Lasso-Logistic回歸方程中自變量的回歸系數(shù)四舍五入、取整為評(píng)分表賦值，形成了總分為9分的HbA1c預(yù)測(cè)評(píng)分表（見表3）。使用評(píng)分表對(duì)483例老年2型糖尿病患者評(píng)分，評(píng)分表0～9分對(duì)應(yīng)的HbA1c控制不達(dá)標(biāo)發(fā)生概率為3.7%～100.0%（見圖3）。最大約登指數(shù)為0.56時(shí)評(píng)分表切點(diǎn)為5分（得分高于5分的患者被認(rèn)為會(huì)發(fā)生HbA1c不達(dá)標(biāo)事件，低于5分則不發(fā)生），該分值下評(píng)分表的靈敏度為79.54%、特異度為76.79%、準(zhǔn)確率為78.26%，說(shuō)明在最佳切點(diǎn)下評(píng)分表具有較好的預(yù)測(cè)性能，混淆矩陣見表4。

表3 基于多因素Logistic回歸構(gòu)建HbA1c預(yù)測(cè)評(píng)分表Table 3 HbA1c predictive scale based on Multivariate Logistic regression analysis

表4 切點(diǎn)為5分時(shí)的混淆矩陣（例）Table 4 Confusion matrix with a score of 5 points

圖1 模型校準(zhǔn)度曲線Figure 1 Calibration plot of the model

圖2 模型ROC曲線Figure 2 ROC curve of the model

圖3 評(píng)分-HbA1c控制不佳實(shí)際發(fā)生概率對(duì)照?qǐng)DFigure 3 The risk for the HbA1c outcome at different point levels

例：某患者測(cè)得HbA1c為8%，糖尿病病程2年，使用胰島素，合理進(jìn)食，服藥依從性差，每日運(yùn)動(dòng)時(shí)間＜0.5 h，空腹血糖8 mmol/L，那么該患者評(píng)分表得分為6分（評(píng)分表切點(diǎn)為5分），則該患者兩個(gè)月后的HbA1c控制將不達(dá)標(biāo)。

3 討論

由于老年2型糖尿病的復(fù)雜性，不同學(xué)術(shù)組織列出的HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)也有所不同，盡管不主張籠統(tǒng)的推薦老年2型糖尿病的HbA1c控制目標(biāo)，但可以根據(jù)病情分層和社會(huì)因素的差異建議相對(duì)合理的HbA1c。從病情因素考慮，若老年患者臟器功能和認(rèn)知能力良好、預(yù)期生存期＞15年，可控制HbAlc＜7%［3］，而這種有條件管理好糖尿病的患者占我國(guó)老年糖尿病中的多數(shù)［2］。因此本研究選擇了無(wú)顯著并發(fā)癥與合并癥的門診老年2型糖尿病患作為研究對(duì)象，選擇了HbA1c＜7%作為血糖控制達(dá)標(biāo)的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。

為了維持良好的HbA1c控制，老年2型糖尿病患者的治療方案應(yīng)隨著病程的延長(zhǎng)與病情的改變進(jìn)行不斷調(diào)整，但在實(shí)際的診療過(guò)程中，醫(yī)生由于難以得知患者未來(lái)的HbA1c控制情況而無(wú)法及時(shí)施加干預(yù)，只有當(dāng)患者出現(xiàn)HbA1c控制不達(dá)標(biāo)或糖尿病各種急、慢性并發(fā)癥時(shí)才調(diào)整治療方案，這種滯后的調(diào)整方式不僅使患者發(fā)生高危事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)也提升了治療成本［19］。因此，可以使用HbA1c預(yù)測(cè)模型來(lái)減少這一現(xiàn)象的發(fā)生。HbA1c預(yù)測(cè)模型能預(yù)測(cè)患者未來(lái)的HbA1c控制風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行提前干預(yù)，以期在已診斷的患者中預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生或延緩已發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展，這樣不僅改善了患者的生存質(zhì)量，還節(jié)省了醫(yī)療資源。

本研究的老年糖尿病的HbA1c控制率為46.4%，低于既往相關(guān)研究報(bào)道［20-21］，說(shuō)明與國(guó)內(nèi)外一些經(jīng)濟(jì)比較發(fā)達(dá)的地區(qū)相比，西部地區(qū)的糖尿病管理水平還有進(jìn)一步提升的空間。本研究使用了Lasso回歸篩選預(yù)測(cè)變量，Lasso回歸是一種在原有損失函數(shù)的基礎(chǔ)上增加懲罰回歸系數(shù)λ的正則項(xiàng)來(lái)進(jìn)行變量篩選的方法，隨著λ值的增大，部分自變量的回歸系數(shù)收縮至0，從而提高了模型的可解釋性［22］。篩選出的預(yù)測(cè)變量為前次HbA1c、糖尿病病程、是否使用胰島素、是否定量合理進(jìn)食、服藥依從性、每日運(yùn)動(dòng)時(shí)間與空腹血糖，說(shuō)明這些因素與HbA1c控制具有較強(qiáng)的相關(guān)性。（1）2型糖尿病是由胰島素抵抗引起的糖尿病類型，既往研究證明胰島素抵抗發(fā)生時(shí)，人體無(wú)法有效利用胰島素，最初會(huì)促使胰島素的分泌增多以減少血糖的升高，但隨著病程的增加，胰島素分泌相對(duì)不足的狀況可能會(huì)進(jìn)展，胰島素抵抗的作用增強(qiáng)，使得人體越來(lái)越依賴外來(lái)胰島素降低血糖的手段，因此HbA1c控制風(fēng)險(xiǎn)也增加［23-24］；（2）既往研究證明合理進(jìn)食、服藥依從性與運(yùn)動(dòng)時(shí)間是2型糖尿病患者HbA1c控制管理的重要手段［3-4］；（3）空腹血糖是直接反映血糖濃度的指標(biāo)，和患者的血糖控制密切相關(guān)，與既往報(bào)道相符［25］；（4）前次HbA1c與患者未來(lái)的血糖控制密切相關(guān)，說(shuō)明既往HbA1c控制不達(dá)標(biāo)的患者未來(lái)HbA1c控制不達(dá)標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)也較高；（5）是否使用胰島素與血糖控制密切相關(guān)，推測(cè)是由于使用胰島素的患者胰島素抵抗程度相對(duì)嚴(yán)重，比一般的2型糖尿病患者HbA1c控制風(fēng)險(xiǎn)高。

本研究使用了Bootstrap方法來(lái)進(jìn)行模型的內(nèi)部驗(yàn)證，模型的內(nèi)部驗(yàn)證可以檢驗(yàn)?zāi)Ｐ烷_發(fā)過(guò)程的可重復(fù)性，并能防止模型過(guò)度擬合。本研究通過(guò)Logistic回歸方程各自變量的回歸系數(shù)構(gòu)建了臨床評(píng)分表，評(píng)分表的指標(biāo)易收集、臨床應(yīng)用簡(jiǎn)便，并且相比于復(fù)雜的回歸公式，評(píng)分表更易理解［26-27］。評(píng)分表的不同得分也反映了風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生概率，得分低的患者血糖控制風(fēng)險(xiǎn)較低、得分高的患者血糖控制風(fēng)險(xiǎn)較高，同時(shí)通過(guò)評(píng)分表也可以找出患者現(xiàn)存的血糖控制不達(dá)標(biāo)因素，有利于采取針對(duì)性的預(yù)防與控制措施，盡早降低患者的血糖不達(dá)標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究基于Logistic回歸模型開發(fā)的HbA1c評(píng)分表能聯(lián)合前次HbA1c、糖尿病病程、是否使用胰島素、是否定量合理進(jìn)食、服藥依從性、每日運(yùn)動(dòng)時(shí)間與空腹血糖對(duì)老年2型糖尿病患者未來(lái)2～3個(gè)月的血糖控制情況做出有效預(yù)測(cè)，為患者下一步的血糖管理提供臨床依據(jù)，具備一定的臨床推廣和應(yīng)用價(jià)值。但本研究也有不足之處，由于受到臨床實(shí)際限制，部分指標(biāo)如患者運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度等信息未能收集；研究樣本來(lái)自西部地區(qū)單中心的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，研究結(jié)論外推受到一定限制。

作者貢獻(xiàn)：楊恒博進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析與解釋，撰寫論文；楊恒博、袁蓉、石霞進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；楊恒博、石霞進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；袁蓉、吳行偉進(jìn)行可行性分析；吳行偉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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