基于WHO國際臨床試驗注冊平臺重癥哮喘臨床試驗注冊現(xiàn)狀分析

屠新敏，王明航，2*，趙歡歡，楊江，林曉紅

哮喘是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，全世界約有3億患者，其中3%～10%為重癥哮喘，產(chǎn)生的治療費用約占哮喘的50%［1-2］。重癥哮喘指在過去的1年中，需要使用全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）建議的第四級或第五級哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現(xiàn)為“未控制哮喘”［3］。重癥哮喘表現(xiàn)為控制水平差，嚴重影響患者生活質(zhì)量，占用巨額醫(yī)療資源，加重社會經(jīng)濟負擔，是哮喘致殘、致死的主要原因［4］。重癥哮喘治療需使用高劑量吸入性或口服糖皮質(zhì)激素以及長效β2受體激動劑（LABA），但仍有相當比例的重癥哮喘患者未能實現(xiàn)良好的疾病控制，需要額外治療［5-6］。雖然大量研究對重癥哮喘的控制和管理已經(jīng)做出極大貢獻，但是針對重癥哮喘仍有很多問題亟需更多研究去探索和解決。

臨床試驗注冊是試驗實施前的重要步驟，可提高臨床試驗的透明化、減少發(fā)表偏倚，更有利于保障臨床研究的質(zhì)量、增加研究過程的規(guī)范性和研究結(jié)果的可信度，已成為當今臨床研究發(fā)展的主流趨勢［7-8］。國際臨床試驗注冊平臺（ICTRP）是由世界衛(wèi)生組織（WHO）牽頭成立，由一級注冊機構(gòu)及合作注冊中心組成，目前包含的注冊機構(gòu)有：美國臨床試驗注冊中心（ClinicalTrials.gov）、歐盟臨床試驗注冊中心（EU-CTR）、日本臨床試驗注冊中心（JPRN）、中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）等21個［9］。該平臺向全球注冊者分配的唯一識別號，供使用者檢索［10］。本文基于ICTRP建立的一站式檢索入口，檢索重癥哮喘疾病臨床試驗注冊數(shù)量、研究進展、試驗分期、病種等，并進行統(tǒng)計分析，全面把握該領域的臨床試驗注冊現(xiàn)狀，以期為重癥哮喘的相關(guān)研究提供參考和證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標準 納入標準：所有重癥哮喘疾病相關(guān)試驗，不限發(fā)表語言、所屬國家、疾病類型、適用對象、招募情況等。排除標準：輕度哮喘、中重度哮喘以及重復注冊的試驗。

1.2 檢索策略 計算機檢索WHO ICTRP數(shù)據(jù)庫，搜集從建庫起至2019-12-15的重癥哮喘疾病相關(guān)臨床試驗。研究檢索式為“severe asthma NOT moderate to severe asthma”。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，排除明顯不符合研究標準的文獻后，進一步查看內(nèi)容以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：（1）注冊試驗的基本信息：試驗題目、研究人、注冊時間、來源機構(gòu)及地域等；（2）試驗類型及設計方案；（3）注冊試驗的相關(guān)特征。

1.4 統(tǒng)計學描述 采用Excel 2019軟件錄入、整理數(shù)據(jù)并進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2.1.1 篩選流程及結(jié)果 初篩共獲得443個注冊試驗，其中288個臨床試驗，排除重復及不符合納入標準試驗，最終納入重癥哮喘相關(guān)注冊試驗235個，篩選流程見圖1。

圖1 重癥哮喘臨床試驗注冊篩選流程圖Figure 1 Screening flow chart for clinical research registration of Severe Asthma

2.1.2 申請時間分布情況 該平臺首次重癥哮喘臨床試驗注冊見于2004年，2004—2016年重癥哮喘疾病臨床試驗注冊數(shù)量呈增長趨勢，2016—2019年有下降趨勢，見圖2。

圖2 重癥哮喘臨床試驗注冊趨勢Figure 2 Trend of clinical trials registration of Severe Asthma

2.1.3 申請國家分布 申請國家主要有美國、英國和日本等36個國家。注冊個數(shù)≥5個的國家注冊試驗情況見表1。從申請國家分布來看，位居前三的是美國、英國和日本。從2004年開始，美國和英國均持續(xù)注冊，2004—2008年以英國注冊居多，2009年之后以美國注冊居多；日本2008年開始注冊。據(jù)兒童哮喘和過敏性疾病國際研究（ISAAC）調(diào)查，在澳大利亞、歐洲和北美以及拉丁美洲的部分地區(qū)，兒童哮喘患病率最高（≥20%），重癥哮喘的患病率以新西蘭、北歐和西歐以及南美最高（≥7.5%）；成人（18～45歲）哮喘以澳大利亞、北歐、西歐、巴西患病率最高（≥20%）［11］。而至2019年底，檢索到澳大利亞共7個注冊試驗，巴西共4個注冊試驗，新西蘭共2個注冊試驗。

表1 重癥哮喘臨床試驗注冊申請國家分布情況（n=235）Table 1 National distribution of applications for clinical trials of Severe Asthma

2.1.4 注冊中心分布情況 全世界主要有美國、歐盟、日本、澳大利亞與新西蘭等14個臨床試驗注冊中心，見表2。注冊試驗數(shù)量較多的中心是美國、歐盟、日本。美國臨床試驗注冊中心試驗數(shù)最多，有129個，不僅數(shù)量多，而且來源廣，28個國家在此中心注冊，其中注冊試驗數(shù)最多的國家是美國，有57個，占44.19%（57/129）；歐盟注冊庫有35個試驗，來自11個國家，其中注冊最多的國家是英國，占34.29%（12/35）；日本注冊中心有19個試驗，均來自日本，無其他國家注冊情況；中國注冊平臺有8個，7個試驗來自中國。從注冊試驗來源看，各中心大部分臨床試驗來自本國，小部分來自國外。

表2 重癥哮喘臨床試驗注冊中心分布情況（n=235）Table 2 Distribution of clinical trials registration center for Severe Asthma

2.1.5 試驗完成情況 最終納入重癥哮喘相關(guān)臨床試驗注冊235個，其中進展情況不詳?shù)挠?0個（38.30%）；已經(jīng)完成的有62個（26.38%），其中58個上傳其試驗成果；正在進行的有76個（32.34%）；尚未開始的有7個（2.98%）。已完成試驗的申請國家分布情況見表3。

表3 已完成重癥哮喘臨床試驗注冊申請國家分布情況（n=62）Table 3 Distribution of applications for clinical trials of Severe Asthma in countries

2.1.6 招募狀態(tài) 納入235個試驗中，招募狀態(tài)分為以下幾類：完成、招募中、尚未開始、不詳、撤回。顯示完成的有145個（61.70%），仍在招募中的有54個（22.98%），招募狀態(tài)不詳?shù)挠?2個（9.36%），尚未開始的有7個（2.98%），撤回的有7個（2.98%），其中5個試驗描述了撤回原因，見圖3。

圖3 重癥哮喘臨床試驗注冊招募狀態(tài)Figure 3 Enrollment of clinical trials of severe Asthma

2.1.7 經(jīng)費物資來源 研究資金來源途徑有：單位自籌、企業(yè)、基金支持、國家。重癥哮喘研究以單位自籌、企業(yè)資助居多，分別占比43.83%（103/235）、36.17%（85/235）。

2.2 臨床試驗設計

2.2.1 研究對象 目前重癥哮喘可能的臨床表型有早發(fā)過敏性哮喘、晚發(fā)持續(xù)嗜酸粒細胞炎癥性哮喘、頻繁急性發(fā)作性哮喘、持續(xù)氣流受限性哮喘和肥胖相關(guān)性哮喘［3］。注冊研究涉及的病種有：重癥哮喘210個（89.36%），重癥急性哮喘9個（3.83%），重癥嗜酸粒細胞炎癥性哮喘8個（3.40%），重癥過敏性哮喘6個（2.55%），重癥真菌性哮喘2個（0.85%），見表4。招募對象以成人為主213個（90.64%），兒童及青少年（≤19歲）僅有22個（9.36%）。

表4 重癥哮喘臨床試驗研究病種分布情況Table 4 Disease types distribution of clinical trials of Severe Asthma

2.2.2 試驗類型和試驗設計 主要有干預性臨床研究和觀察性臨床研究兩種，注冊個數(shù)分別為155個（65.96%）、80個（34.04%）；相關(guān)因素研究、診斷性研究、基礎科學和其他各1個。對于試驗設計，干預性研究中隨機試驗104個（67.10%）；觀察性研究中隊列研究31個（38.75%），病例對照研究11個（13.75%），橫斷面研究5個（6.25%），前瞻性研究32個（40.00%），回顧性研究3個（3.75%）。實施單位為多中心的有63個（26.81%）。

報道隨機方法的有9個（3.83%），具體方法是：SAS軟件隨機1個、隨機數(shù)字表2個、計算器隨機1個、置換組隨機1個、Randomer網(wǎng)站隨機1個、隨機系統(tǒng)2個、采用檢查日期單雙數(shù)隨機1個。盲法記錄情況分為單盲、雙盲、三盲、四盲、開放和未注明，44.26%的試驗未注明盲法，報道盲法的有131個（55.74%），以雙盲為主。具體見表5。

表5 重癥哮喘臨床試驗盲法使用情況Table 5 Blind method in clinical trials of Severe Asthma

2.2.3 試驗分期情況 試驗分期對應的狀態(tài)是“Not Applicable（N/A）”的，主要指設備、行為干預及機制研究等；將未描述分期及描述不清楚的試驗歸為其他，共43項。全球235項臨床試驗中，除43項其他、77項N/A外，Ⅲ期試驗最多（20%），其次Ⅱ期和Ⅳ期，表明已有一定數(shù)量藥物臨床應用處于治療作用確認階段或已獲審批上市，但0期和Ⅰ期試驗占據(jù)極少數(shù)，說明目前新藥研發(fā)仍較少，見表6。

表6 重癥哮喘臨床試驗注冊階段分布情況Table 6 Registration stage distribution of clinical trials of Severe Asthma

2.2.4 干預措施 已經(jīng)注冊的重癥哮喘臨床試驗中干預性臨床研究有155個，相關(guān)的干預措施主要有西藥（Mepolizumab、benralizumab、tezepelumab、皮質(zhì)固醇類、白三烯受體拮抗劑等）、設備（Alair系統(tǒng)、溫控層流設備、Aeroneb霧化器）、肺康復（呼吸訓練、瑜伽、康復訓練）和行為干預（護士管理、藥師干預、綜合護理）、氧療等，見表7。

表7 重癥哮喘臨床試驗干預措施分布情況Table 7 Intervention measures distribution of clinical trials of Severe Asthma

2.2.5 結(jié)局指標 已注冊的臨床試驗結(jié)局指標包括主要結(jié)局指標和次要結(jié)局指標，主要結(jié)局指標主要以肺功能、哮喘加重情況、生存質(zhì)量評價、激素、不良反應為主，其注冊個數(shù)分別為59個（25.11%）、54個（22.98%）、31個（13.19%）、18個（7.66%）、7個（2.98%）；次要結(jié)局指標中主要以生存質(zhì)量評價、肺功能、哮喘加重情況、血細胞及生化指標、激素、不良反應、急救藥物使用為主，其注冊個數(shù)分別為171個（72.77%）、109個（46.38%）、53個（22.55%）、44個（18.72%）、26個（11.06%）、22個（9.36%）、13個（5.53%）。其中肺功能主要檢測指標為：第1秒用力呼吸末容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、呼氣流量峰值（PEF）等；哮喘加重情況主要包括哮喘急性加重率、急性加重次數(shù)、首次加重時間等；生活質(zhì)量評價主要以相關(guān)量表和問卷為主，常用的量表和問卷有：哮喘控制測試（ACT）、哮喘控制問卷（ACQ）、生活質(zhì)量（AQLQ）、歐洲五維健康量表（EQ-5D）等；激素主要包括口服或吸入激素劑量變化情況；血細胞及生化指標有嗜酸粒細胞、中性粒細胞、白介素、IgE、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。

3 討論

3.1 結(jié)論 （1）臨床試驗注冊數(shù)量從2004年以后逐漸增長，發(fā)展較為迅速，近4年注冊數(shù)量呈下降趨勢。（2）試驗申請國家分布不均，美國、英國占比較大，重癥哮喘疾病高發(fā)國家申請數(shù)量極少。（3）注冊數(shù)量以美國、歐盟注冊中心最多，各注冊中心大部分臨床試驗來自本國家。（4）試驗完成情況除進展情況不詳之外，以試驗完成和正在進行為主。（5）試驗經(jīng)費物資主要來源單位和企業(yè)，國家和社會基金資助較少。（6）研究病種以重癥哮喘為主，病種分布不均，缺少重癥哮喘其他病種（急性、過敏性、嗜酸性、真菌性等）相關(guān)研究；研究對象以成年人為主。（7）試驗類型中以干預性研究為主，試驗設計以隨機雙盲為主；觀察性研究中以隊列研究為主。（8）試驗分期除N/A和其他外，以Ⅲ期為主，其次為Ⅱ期和Ⅳ期。（9）干預措施目前仍以西藥干預為主。（10）主要結(jié)局指標位居前三位的次序是肺功能、哮喘加重情況、生存質(zhì)量評價為主，次要結(jié)局指標位居前三位的次序是生存質(zhì)量評價、肺功能、哮喘加重情況。

3.2 問題及建議 （1）該結(jié)果僅反應在WHO ICTRP發(fā)布的試驗情況，由于臨床試驗注冊并非強制要求，臨床試驗注冊數(shù)量仍少于實際開展的數(shù)量，因此研究人員仍需提高臨床試驗注冊意識。（2）部分試驗的注冊信息不規(guī)范，如注冊信息填寫有誤，未說明研究類型及試驗方法，未提及隨機化分組方法、盲法，試驗數(shù)據(jù)未及時更新等，一定程度上增加了研究結(jié)果的偏倚風險，降低研究質(zhì)量，因此應增強注冊信息的規(guī)范性和完整性，加強對注冊信息和試驗數(shù)據(jù)的管理，促進試驗的高質(zhì)量實施，及時更新研究進展。（3）當前重癥哮喘試驗未出現(xiàn)如前幾年的大幅上升，甚至有下降趨勢，若無持續(xù)增長表現(xiàn)，可能會進入平臺期，應注重相關(guān)試驗的人才質(zhì)量和創(chuàng)新性培養(yǎng)。（4）重癥哮喘患病率較高的國家，病源較廣，但注冊數(shù)量極少，應加強國家之間的合作，促進其他國家共同發(fā)展，加大開展多中心試驗，從而帶動患病率高而研究較少的國家積極開展重癥哮喘臨床試驗。（5）試驗經(jīng)費物資主要來源單位和企業(yè)，國家和社會基金資助較少，說明重癥哮喘試驗得到了單位和企業(yè)的重視，但仍缺乏國家和社會的關(guān)注，故應呼吁國家和社會對重癥哮喘臨床研究的關(guān)注。（6）試驗涉及病種較局限，應增強在重癥急性哮喘、過敏性哮喘、嗜酸粒細胞性和真菌性哮喘方面的研究；加大以兒童及青少年為對象的研究。（7）干預措施應多元化發(fā)展，加大非藥物干預的研究，探索新療法，如肺康復，研究顯示肺康復可改善重癥哮喘患者癥狀、運動耐力和生活質(zhì)量［12-13］；而中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗尚未出現(xiàn)，中醫(yī)辨證治療重癥哮喘能明顯改善肺功能，中西醫(yī)結(jié)合治療重癥哮喘，可顯著緩解患者咳嗽、氣促和咳痰等癥狀，提高治療總有效率［14-15］。因此對于重癥哮喘，研究設計可考慮在西醫(yī)治療的基礎上，聯(lián)合中醫(yī)藥治療。

綜上所述，本研究通過對重癥哮喘的臨床試驗注冊情況進行多角度分析，有助于了解重癥哮喘臨床試驗注冊的全球發(fā)展態(tài)勢，為重癥哮喘研究提供新的研究視角。

作者貢獻：屠新敏、王明航進行文章的構(gòu)思與設計，負責文章質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理；屠新敏、趙歡歡負責文章數(shù)據(jù)整理與分析、文獻/資料收集；屠新敏撰寫論文；楊江、林曉紅負責數(shù)據(jù)核對及分析。

本文無利益沖突。