Janus 激酶抑制劑治療特應(yīng)性皮炎的研究進(jìn)展

楊立婷 吳黎明

南京醫(yī)科大學(xué)附屬杭州市第一人民醫(yī)院皮膚科，浙江杭州 310006

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病，影響兒童和成人。近年來(lái)，研究顯示[1]，無(wú)論在兒童還是成人，AD 患病率都呈逐步上升趨勢(shì)，部分患者還同時(shí)患有哮喘和過(guò)敏性鼻炎。AD 帶來(lái)的醫(yī)療、社會(huì)心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益加重。AD 治療取決于疾病嚴(yán)重程度，輕中度患者通常只需局部外用藥物治療，如保濕霜、糖皮質(zhì)激素（GC）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（TCI）。光療和系統(tǒng)治療用于病情嚴(yán)重且局部治療不易控制的中重度患者[2]，但以上治療均存在局限性，研發(fā)新的有效治療藥物十分必要。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)JAK-STAT 信號(hào)通路在AD 發(fā)病中起重要作用，本文就JAK-STAT 信號(hào)通路在AD 發(fā)病中的機(jī)制及JAK 抑制劑治療AD 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 JAK-STAT 信號(hào)通路概述

JAK-STAT 信號(hào)通路是多種細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-13、IL-31 等]的經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)途徑，主要由JAK、STAT 蛋白和JAK 相關(guān)受體組成。JAK是一種存在于胞內(nèi)的非受體酪氨酸激酶，廣泛存在于人體組織、細(xì)胞中，JAK 家族由JAK1、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2 組成，STAT 家族包括7 種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白：STAT1、STAT 2、STAT 3、STAT 4、STAT 5A、STAT 5B、STAT 6。細(xì)胞因子結(jié)合對(duì)應(yīng)受體，激活JAK 形成二聚體后募集相應(yīng)STAT 分子，使其磷酸化?；罨腟TAT易位至細(xì)胞核內(nèi)，與靶基因上的特定DNA 序列結(jié)合后誘導(dǎo)或抑制相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄[3]，從而參與多種疾病的發(fā)病。

2 JAK-STAT 信號(hào)通路在AD 病程中的作用機(jī)制

不同T 細(xì)胞亞群激活、表皮屏障破壞、皮膚表面微生物群失調(diào)共同參與AD 發(fā)病[4]。皮損中存在多種炎癥細(xì)胞因子水平升高，如Th1（γ-干擾素）、Th2（IL-4、IL-13、IL-31）、Th22（IL-22）細(xì)胞因子[5]。已知Th1 細(xì)胞因子在AD 慢性期過(guò)表達(dá)，IL-22 可誘導(dǎo)表皮增厚[6]，Th2 細(xì)胞因子抑制關(guān)鍵蛋白的表達(dá)和干擾角質(zhì)形成細(xì)胞（KC）間的連接[7-8]，使穿透皮膚屏障的病原體增加；同時(shí)IL-4、IL-13 下游信號(hào)通路阻止天然免疫應(yīng)答基因的表達(dá)，增加AD 患者對(duì)病原體的易感性[9]，病原體通過(guò)表達(dá)多種毒力因子作用于免疫細(xì)胞和KC促進(jìn)AD 發(fā)病和進(jìn)展[10]。

JAK-STAT 通路介導(dǎo)多種細(xì)胞因子的胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)[11]，包括和AD 相關(guān)的細(xì)胞因子，AD 發(fā)病與其受體觸發(fā)下游JAK-STAT 通路有關(guān)[12-13]。IL-4、IL-13 與IL-4 受體α 和γ、IL-13 受體α1 結(jié)合后激活JAK1/3，使STAT3/6 磷酸化。STAT3 下調(diào)與KC 分化相關(guān)的蛋白，使皮膚屏障更易被病原體穿透；STAT6 可上調(diào)參與AD 發(fā)病的趨化因子，Th0 細(xì)胞通過(guò)JAK1/3-STAT6 途徑分化為T(mén)h2 細(xì)胞致AD 發(fā)病。AD 皮損中常有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，嗜酸性粒細(xì)胞是AD 最重要的效應(yīng)細(xì)胞之一。在嗜酸性粒細(xì)胞中IL-5 與其受體β 鏈結(jié)合，通過(guò)JAK2-STAT1/5 途徑調(diào)控參與嗜酸性粒細(xì)胞增殖、存活和效應(yīng)功能的基因。激活的嗜酸性粒細(xì)胞被高Th2 免疫環(huán)境中表皮細(xì)胞釋放的參與AD發(fā)病的趨化因子吸引到皮膚，進(jìn)一步加重AD 病情[14]。胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）與由TSLP 受體和IL-7α 受體組成的二聚體結(jié)合，誘導(dǎo)JAK1/JAK2 -STAT5 激活，使樹(shù)突狀細(xì)胞高表達(dá)OX40L，刺激幼稚CD4+T 細(xì)胞向Th2 細(xì)胞分化[15]，導(dǎo)致AD 發(fā)病。此外，IL-31 與KC 中的受體結(jié)合后誘導(dǎo)STAT3 活化，介導(dǎo)β-內(nèi)啡肽產(chǎn)生，這可能與AD 的外周瘙癢有關(guān)。因此，抑制細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子以及激素受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑或可有效治療AD。

3 JAK 抑制劑在AD 中的應(yīng)用

近年來(lái)，已開(kāi)發(fā)出多種具有不同亞型選擇性的JAK 抑制劑，其中一些已被批準(zhǔn)用于各種適應(yīng)證[16]。托法替尼、巴瑞替尼在美國(guó)、瑞士和歐盟率先獲得臨床批準(zhǔn)，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）。托法替尼還被批準(zhǔn)用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和關(guān)節(jié)病型銀屑病。另外，日本、美國(guó)分別批準(zhǔn)培非替尼和烏帕替尼用于RA的臨床治療。JAK 抑制劑是目前AD 研究的焦點(diǎn)。針對(duì)人類AD 患者的口服或局部治療，目前多種JAK 抑制劑正處于臨床前或臨床試驗(yàn)階段，其中一種（Corectim乳膏）已在日本獲批上市用于局部治療成人輕中度AD。

3.1 口服JAK 抑制劑

3.1.1 托法替尼 Levy 等[17]在2015 年首次報(bào)道JAK 抑制劑有助于治療AD，對(duì)6 例標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的中重度AD 患者進(jìn)行口服托法替尼研究，第14 周平均特應(yīng)性皮炎評(píng)分（SCORAD）較基線降低54.8%（P＜0.05）；29 周時(shí)平均SCORAD 評(píng)分較第8 周降低66.6%（P＜0.05），同時(shí)所有患者瘙癢和睡眠情況明顯改善。托法替尼治療中重度AD 效果顯著，但該研究樣本量小，缺乏安慰劑對(duì)照，尚需更多樣本進(jìn)一步評(píng)估托法替尼在中重度AD 中的安全性和有效性。

3.1.2 烏帕替尼 對(duì)167 例口服烏帕替尼的中重度成人AD 患者進(jìn)行療效評(píng)估[18]，每天1 次30 mg 烏帕替尼治療組第1 周就顯示瘙癢減輕，第2 周時(shí)皮損嚴(yán)重程度有改善，16 周時(shí)濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）評(píng)分較基線降低74%，其中50%的患者達(dá)到研究者總體評(píng)分（IGA）應(yīng)答，而安慰劑組僅2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。烏帕替尼在研究中表現(xiàn)出顯著療效，被FDA 授予治療成人中重度AD 的突破性治療稱號(hào)。

3.1.3 Abrocitinib Abrocitinib 治療成人中重度AD 的3 期臨床試驗(yàn)已完成[19]，這項(xiàng)研究對(duì)來(lái)自全球115 個(gè)醫(yī)學(xué)中心的391 例中重度AD 患者進(jìn)行試驗(yàn)。第12 周時(shí)與安慰劑組比較，每天口服100、200 mg abrocitinib 組中有更高比例患者達(dá)到IGA 應(yīng)答（38.4%、28.4%、9.1%，P＜0.001）和EASI-75（61.0%、44.5%、10.4%，P＜0.001）。此外，因不良反應(yīng)退出試驗(yàn)者比例低于安慰劑組，提示其安全性良好。Abrocitinib 有望在近幾年內(nèi)成為治療中重度AD 的新藥。

3.1.4 巴瑞替尼 Guttman 等[7]對(duì)巴瑞替尼在中重度AD患者中的療效進(jìn)行研究，期間允許使用GC。第4 周時(shí)每天1 次4 mg 巴瑞替尼用藥組與安慰劑組表現(xiàn)出明顯療效差異；16 周時(shí)巴瑞替尼治療組中有61%達(dá)到EASI-50，遠(yuǎn)高于安慰劑組的37%（P=0.027）。巴瑞替尼聯(lián)合GC 治療中重度AD 有效，但該研究存在局限性，聯(lián)合使用GC 可能產(chǎn)生混雜效應(yīng)，目前尚需要更多研究對(duì)單獨(dú)使用巴瑞替尼進(jìn)行療效評(píng)估。

3.1.5 ASN002 ASN002 是雙重JAK（酪氨酸激酶2 和脾酪氨酸激酶）抑制劑。研究數(shù)據(jù)顯示[20]，每天1 次口服40 mg ASN002 的所有患者在第29 天可實(shí)現(xiàn)EASI-50，71%可達(dá)到EASI-75，而安慰劑組僅為22%。ASN002 治療AD 效果顯著，盡管樣本量小，但炎癥關(guān)鍵參數(shù)迅速改善且耐受性良好。ASN002 在治療AD方面可展開(kāi)進(jìn)一步研究。

3.1.6 奧拉替尼 奧拉替尼[21]可安全有效地治療犬類AD。2015 年國(guó)際動(dòng)物過(guò)敏性疾病委員會(huì)發(fā)布的最新犬類AD 治療指南[22]中提到可短期口服奧拉替尼，推薦劑量為每天2 次，每次0.4～0.6 mg/kg，最多連續(xù)14 d。Haugh 等[23]曾報(bào)道1 例常規(guī)治療無(wú)效的AD 患者口服奧拉替尼后皮損情況和瘙癢迅速緩解。但目前尚無(wú)奧拉替尼在人類AD 的臨床研究。

3.2 局部外用JAK 抑制劑

3.2.1 托法替尼 Bissonnette 等[24]研究發(fā)現(xiàn)每天兩次2%托法替尼軟膏治療組4 周后EASI 評(píng)分較基線降低81.7%，賦形劑軟膏組僅為29.9%（P＜0.01），EASI評(píng)分顯著改善，且局部應(yīng)用部位沒(méi)有單純/帶狀皰疹、機(jī)會(huì)性感染或惡性腫瘤的報(bào)道。托法替尼起效早，局部耐受性和安全性良好，值得進(jìn)一步研究。

3.2.2 Momelotinib Jin 等[25]發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用Momelotinib 可有效改善AD 模型小鼠皮損嚴(yán)重程度評(píng)分和血清總IgE 水平，組織病理學(xué)切片顯示用藥處皮損表皮厚度變薄、肥大細(xì)胞明顯減少。此外，還發(fā)現(xiàn)皮損處炎性細(xì)胞因子IL-4、IL-5 等表達(dá)下調(diào)。以上顯示，Momelotinib 治療AD 有效，具有進(jìn)一步開(kāi)發(fā)的重要價(jià)值。Momelotinib 的氘代衍生化學(xué)物鹽酸杰克替尼乳膏也在臨床前研究中顯示出良好的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)，目前關(guān)于其治療輕中度AD 的臨床研究正在展開(kāi)。

3.2.3 蘆可替尼 研究發(fā)現(xiàn)[26]蘆可替尼的有效性明顯優(yōu)于GC 和賦形劑。最早在治療開(kāi)始后2 d 內(nèi)觀察到瘙癢數(shù)字評(píng)分下降，并在此后持續(xù)降低。蘆可替尼治療組在第4 周時(shí)EASI 評(píng)分顯著改善，IGA 應(yīng)答者也明顯多于賦形劑組。蘆可替尼治療組在第4 周達(dá)到EASI-50/75/90 的比例均高于GC 治療組，同時(shí)達(dá)到IGA 應(yīng)答的患者比例也更高。蘆可替尼是首個(gè)在AD患者群體中作為局部單一療法表現(xiàn)出陽(yáng)性結(jié)果的JAK 抑制劑。蘆可替尼的3 期臨床試驗(yàn)已完成，數(shù)據(jù)將在未來(lái)的學(xué)術(shù)會(huì)議上公布。

3.2.4 迪高替尼 研究顯示[27]，迪高替尼療效與他克莫司相當(dāng)，且局部耐受性好，沒(méi)有他克莫司引起的刺激和燒灼感，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。迪高替尼在人體臨床試驗(yàn)中被證明是安全有效的，目前Corectim（主要成分為0.5%迪高替尼）乳膏已在日本被批準(zhǔn)用于局部治療成人輕中度AD，這是全球首款局部治療AD 的JAK 抑制劑。

4 JAK 抑制劑的安全性

JAK 抑制劑的安全性數(shù)據(jù)來(lái)自巴瑞替尼、托法替尼和蘆可替尼在RA 和骨髓纖維化疾病中的應(yīng)用?？傮w而言，JAK 抑制劑與一些生物制劑的安全性相當(dāng)，患肺結(jié)核及帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)略有增加，但最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是鼻咽炎和上呼吸道感染。研究中可出現(xiàn)血清肌酸磷酸激酶輕度升高以及一過(guò)性的血象變化。值得注意的是，使用JAK 抑制劑并沒(méi)有增加惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[28-30]。這些藥物的副作用可能受劑量、JAK 抑制程度或特定JAK 異構(gòu)體抑制的影響。目前AD 的安全性數(shù)據(jù)仍有限，因?yàn)槎鄶?shù)二期試驗(yàn)正在進(jìn)行或尚待發(fā)表，但迄今為止，AD 患者中無(wú)結(jié)核、帶狀皰疹或惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的報(bào)道。

JAK 抑制劑是治療AD 的新興藥物，與傳統(tǒng)免疫抑制劑比較靶向性更強(qiáng)，相比通過(guò)注射給藥的生物制劑，患者接受度更高，同時(shí)可降低因免疫原性導(dǎo)致反應(yīng)缺失的風(fēng)險(xiǎn)，解決生物制劑的局限性。目前，尚待確定的是選擇性還是非選擇性JAK 抑制劑將提供療效與副作用的最佳平衡，以及局部JAK 抑制劑在治療階梯中的位置，盡管目前AD 局部治療存在不能滿足的需求，需要廣大研究者進(jìn)一步深入探索JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)AD 的調(diào)控層次，通過(guò)對(duì)該信號(hào)調(diào)節(jié)位點(diǎn)及其下游細(xì)胞因子的分析研究，從而開(kāi)發(fā)出更多、效果更強(qiáng)、治療更全面的JAK 抑制劑用于AD 的治療?，F(xiàn)階段的臨床研究局限于成人AD 患者，未來(lái)兒科患者無(wú)疑將成為研究重點(diǎn)，已有一些招募兒科患者的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)成人試驗(yàn)和兒科試驗(yàn)的差距將會(huì)逐步縮小。在提倡廣泛使用JAK 抑制劑治療AD 前仍需要在成人和兒童中進(jìn)行多次大型安全性和有效性試驗(yàn)。