兒童膿毒癥的診斷進(jìn)展

林小飛 顧小海 于春琳 朱紅利 吳云朵 張 軍 王玉美

1.徐州醫(yī)科大學(xué)淮安婦幼臨床學(xué)院兒科，江蘇淮安 223002；2.徐州醫(yī)科大學(xué)淮安婦幼臨床學(xué)院新生兒疾病篩查中心，江蘇淮安 223002

膿毒癥（sepsis）定義為宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙而導(dǎo)致的疾病[1]，國(guó)際上兒童膿毒癥定義于2005 年創(chuàng)立，該定義為：從正常情況下無(wú)菌的兒童體液分離出病原體，或具有病原體嚴(yán)重感染所致促炎性因子誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）表現(xiàn)的臨床綜合征。患者的早期識(shí)別和其后的數(shù)個(gè)小時(shí)內(nèi)積極的治療可能會(huì)阻止無(wú)法改變的進(jìn)展和不良結(jié)局[2-3]。最近的一項(xiàng)研究評(píng)估認(rèn)為，膿毒癥每年可導(dǎo)致全球530 萬(wàn)人死亡[4]。嚴(yán)重膿毒癥在美國(guó)每年可導(dǎo)致6500 多例兒童患者死亡[5]。在我國(guó)，兒童膿毒癥年病死率約為3.5%[6]。此外，幸存者還會(huì)承受短期影響[7]和長(zhǎng)期影響[8]。從1991 年開(kāi)始，共有3 個(gè)成人膿毒癥定義指南（Sepsis 1.0、2.0、3.0），4 個(gè)拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)（SSC）診療指南[9]，2005 年發(fā)布了第一個(gè)兒童指南，2020 年美國(guó)重癥醫(yī)師學(xué)會(huì)（SCCM）和歐洲危重病學(xué)會(huì)（ESICM）提出了新的《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)國(guó)際指南：兒童膿毒性休克和膿毒癥相關(guān)器官功能障礙管理》[10]，對(duì)兒童膿毒癥的管理提供了新的推薦。但要將其轉(zhuǎn)化為集束化標(biāo)準(zhǔn)還需要充分考慮當(dāng)?shù)蒯t(yī)療資源的可及性。所以目前迫切需要一種能有效進(jìn)行早期診斷并充分評(píng)估病情嚴(yán)重程度的方法，許多臨床及科研人員從多種生物學(xué)標(biāo)志物、多維評(píng)分方法、生理參數(shù)與變量以及膿毒癥預(yù)測(cè)系統(tǒng)等方式來(lái)進(jìn)行綜合分析，取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，現(xiàn)特作綜述如下：

1 生物標(biāo)志物

有研究報(bào)道目前已經(jīng)有170 種以上的生物標(biāo)志物應(yīng)用于膿毒癥的評(píng)估，包括C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等指標(biāo)[11]。王承娟等[12]將CRP、PCT、細(xì)胞因子（IL-6、IL-8、IL-10 等）、腎上腺髓質(zhì)素前體中間片段（mid-regional proadrenomedullin，MR-proADM）、細(xì)胞表面標(biāo)記和可溶性受體、微小RNA（microRNAs，簡(jiǎn)稱(chēng)miRNAs）、血漿游離DNA 等生物標(biāo)志物進(jìn)行了綜合分析，認(rèn)為盡管生物標(biāo)志物在兒童膿毒癥的評(píng)估與診斷中都具有重要價(jià)值，但是單獨(dú)應(yīng)用某一特定指標(biāo)時(shí)特異性和敏感性均不高，因此選用組合生物標(biāo)志物并使用動(dòng)態(tài)、連續(xù)的檢測(cè)方法并綜合其臨床特點(diǎn)，可能對(duì)兒童膿毒癥的臨床診斷、病情及預(yù)后評(píng)估提供較好的支持。曹露露等[13]對(duì)CRP、PCT、炎癥因子、CD64、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及形態(tài)、血小板等生物標(biāo)志物進(jìn)行了分析，認(rèn)為PCT、CRP、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及形態(tài)、炎癥因子、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等有利于膿毒癥的早期診斷，但任何一個(gè)特定的生物標(biāo)志物都無(wú)法精準(zhǔn)實(shí)現(xiàn)。張芳等[14]研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）不僅對(duì)膿毒癥的早期診斷有較好的臨床意義，而且根據(jù)其對(duì)膿毒癥相關(guān)炎癥因子等表現(xiàn)出來(lái)的調(diào)控作用，很可能使其成為治療膿毒癥新的分子切入點(diǎn)。其選取的與NF-κB 途徑相關(guān)的lncRNA，在健康兒童與膿毒癥患兒的血清表達(dá)比較中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），而且還能較好地鑒別嚴(yán)重膿毒癥與膿毒癥，與傳統(tǒng)指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、PCT 計(jì)數(shù)比較，特異性與敏感性均有顯著的優(yōu)勢(shì)。肖婷等[15]研究提示，全血可溶性白細(xì)胞分化抗原-14（sCD14-ST）對(duì)兒童膿毒癥早期診斷有一定的優(yōu)勢(shì)，并較白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP 更敏感。曾萍等[16]研究發(fā)現(xiàn)正常兒童內(nèi)生嗎啡幾乎檢測(cè)不到，僅個(gè)別感染患兒可能輕微增加，但膿毒癥的患兒檢測(cè)水平明顯提升，且提升的程度與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后有明顯關(guān)聯(lián)，提示不遠(yuǎn)的將來(lái)很可能會(huì)把內(nèi)生嗎啡作為膿毒癥診斷、病情評(píng)估及預(yù)后判斷的一種新的生物標(biāo)志物。最新有研究首次報(bào)道了血清載脂蛋白A-V（ApoA5）水平可以作為兒科膿毒癥患者穩(wěn)定和有效的預(yù)后預(yù)測(cè)因子，是一種新的診斷和預(yù)后指標(biāo)[17]。目前有越來(lái)越多的生物標(biāo)志物被應(yīng)用于兒童膿毒癥的早期診斷，但是大家都一致認(rèn)為在實(shí)際工作中不可依靠單一指標(biāo)來(lái)診斷，需要對(duì)相應(yīng)生物標(biāo)志物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、多指標(biāo)聯(lián)合并結(jié)合臨床癥狀、體征等早期診斷評(píng)估膿毒癥病情進(jìn)展及預(yù)后，因此，應(yīng)該更合理的結(jié)合相應(yīng)的生物標(biāo)志物來(lái)進(jìn)行膿毒癥的診斷及病情判斷。

2 多維評(píng)分方法及具有診斷意義的生理參數(shù)與變量

如何準(zhǔn)確、客觀地評(píng)估膿毒癥患者病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后，已經(jīng)引起了大家越來(lái)越多的關(guān)注。2000 年以來(lái)，針對(duì)危重疾病患者的病情判斷及預(yù)后評(píng)估不斷開(kāi)展了多種量化的多維評(píng)分方法，在改善重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者的預(yù)后方面，目前常用的臨床多維評(píng)分系統(tǒng)和生理參數(shù)提供了重要的支持與幫助[18]。傳統(tǒng)上，廣義疾病嚴(yán)重程度評(píng)分系統(tǒng)可用于膿毒癥檢測(cè)；然而，這些對(duì)于兒童膿毒癥來(lái)說(shuō)缺乏特異性。SIRS 標(biāo)準(zhǔn)已被用于兒科患者并納入此前兒童膿毒癥定義，旨在評(píng)估炎癥感染和其他全身原因引起的炎癥反應(yīng)[19]。APACHEⅡ評(píng)分系統(tǒng)經(jīng)過(guò)大量研究證實(shí)與危重疾病的嚴(yán)重程度呈正向關(guān)聯(lián)，因此被認(rèn)定為相關(guān)患者病情評(píng)估的經(jīng)典的參考指標(biāo)，常作為兒童膿毒癥病情變化的估計(jì)、療效評(píng)估以及一些新的指標(biāo)評(píng)估的對(duì)照[20]。2001 年國(guó)際血栓和出血學(xué)會(huì)（ISTH）提出的彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）評(píng)分系統(tǒng)分別對(duì)血小板、纖維蛋白原、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白部分標(biāo)志物進(jìn)行量化評(píng)分，綜合評(píng)定為非顯性DIC 或顯性DIC，從而判斷凝血功能的調(diào)節(jié)是否處于可控水平，對(duì)預(yù)測(cè)膿毒癥預(yù)后的真實(shí)性提供了一定的依據(jù)[21]。在某些情況下，非特定兒童疾病的嚴(yán)重程度或死亡率適用于對(duì)小兒膿毒癥加強(qiáng)認(rèn)識(shí)，如小兒邏輯器官功能障礙評(píng)分（PELOD-2）[22-23]。PELOD-2 是一個(gè)連續(xù)的允許評(píng)估多器官功能障礙綜合征（MODS）病例嚴(yán)重程度的量表，包括10 個(gè)變量[格拉斯哥昏迷評(píng)分、瞳孔反應(yīng)、乳酸血癥、平均動(dòng)脈壓、肌酐、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）比值、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、通氣、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)]，包括5 個(gè)器官功能障礙（神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、腎臟、呼吸系統(tǒng)和血液學(xué)）。于航等[24]在膿毒癥急性期小兒危重病例評(píng)分（PCIS 評(píng)分）與血清PCT、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP） 水平的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，PCIS 評(píng)分與血清PCT、hs-CRP 水平呈負(fù)相關(guān)，PCIS 評(píng)分越高，血清PCT、hs-CRP 水平越低。李娟珍等[25]在研究中發(fā)現(xiàn)，在膿毒癥不同嚴(yán)重程度分組間以及死亡組和存活組間進(jìn)行小兒多器官功能障礙評(píng)分（P-MODS）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），P-MODS 最高為膿毒性休克組，最低為膿毒癥組；死亡組較存活組明顯增高。依據(jù)P-MODS 評(píng)分與PCIS 評(píng)分以及28 d 結(jié)局預(yù)后描繪的受試者工作特征曲線顯示，P-MODS 評(píng)分與PCIS評(píng)分和對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的貧富均具有中等程度的預(yù)測(cè)價(jià)值。孫世心等[26]通過(guò)分析患兒的年齡、生命體征、感染指標(biāo)、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶、PCIS 評(píng)分以及是否存在休克、凝血功能障礙、代謝性酸中毒、高乳酸血癥等，對(duì)其高危因素進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)兒童發(fā)生膿毒癥相關(guān)性腦?。╯epsis associated encephalopathy，SAE）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分別為PCIS 評(píng)分≤80 分、凝血功能障礙與肝功能不全。2016 年成人膿毒癥定義中引入了序貫器官衰竭評(píng)分（sequential organ failure assessment，SOFA），重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)是由感染誘發(fā)產(chǎn)生失控的宿主反應(yīng)和致死性的器官功能障礙[1]。所以在積極糾正嚴(yán)重感染狀態(tài)的同時(shí)需要準(zhǔn)確對(duì)臟器功能進(jìn)行評(píng)估，今早進(jìn)行相應(yīng)臟器功能支持，從而在有效降低死亡率的同時(shí)減少其他功能障礙的新發(fā)。雖然2016 年后也有嘗試將“Sepsis 3.0”的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于兒童，提出將兒童快速序貫器官衰竭評(píng)分（qSOFA）作為診斷依據(jù)之一，但金林梅等[27]也認(rèn)為單純依賴(lài)qSOFA 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兒童膿毒癥進(jìn)行診斷時(shí)可能對(duì)不伴有血壓下降的膿毒癥及膿毒性休克兒童識(shí)別不夠及時(shí)，因此，在應(yīng)在接納“Sepsis 3.0” 新觀點(diǎn)的同時(shí)更要關(guān)注其他有助于臨床判斷的指標(biāo)。

3 自行開(kāi)發(fā)的機(jī)器膿毒癥預(yù)測(cè)系統(tǒng)

由于膿毒癥患者感染微生物的具體類(lèi)型和感染途徑、來(lái)源存在差異，機(jī)體不穩(wěn)定的宿主反應(yīng)也存在復(fù)雜多變的特點(diǎn)，同時(shí)包含了機(jī)體炎癥、組織損傷、凝血、免疫等眾多環(huán)節(jié)，因此膿毒癥病情的進(jìn)展不是固定不變的，因此從個(gè)體來(lái)說(shuō)其異質(zhì)性很高，個(gè)性化的治療策略難以尋找。因此，由于沒(méi)有專(zhuān)門(mén)用于兒童的膿毒癥評(píng)分，部分醫(yī)院自行開(kāi)發(fā)了一些電腦智能化的膿毒癥預(yù)測(cè)系統(tǒng)，電腦智能化的預(yù)測(cè)系統(tǒng)和常規(guī)應(yīng)用的廣義評(píng)分系統(tǒng)比較，具有令人信服的優(yōu)勢(shì)。預(yù)測(cè)系統(tǒng)利用膿毒癥患兒豐富的臨床表型數(shù)據(jù)，結(jié)合先進(jìn)的醫(yī)學(xué)知識(shí)，以及通過(guò)自編碼降維、語(yǔ)言處理和無(wú)監(jiān)督聚類(lèi)方法等對(duì)膿毒癥進(jìn)行準(zhǔn)確的分型，從而結(jié)合不同亞型的臨床和藥物反應(yīng)特點(diǎn)來(lái)確定特定的治療方案，最終呈現(xiàn)更優(yōu)質(zhì)更精確的治療效果?；跈C(jī)器學(xué)習(xí)（ML）的方法具有潛力通過(guò)膿毒癥訓(xùn)練來(lái)提高敏感性和特異性患者的數(shù)據(jù)[28-30]，并且可以使用相關(guān)網(wǎng)站輕松進(jìn)行自定義或了解特定人群的數(shù)據(jù)，從而相對(duì)于通用評(píng)分系統(tǒng)提高性能[31-33]。Le 等[34]在研究中發(fā)現(xiàn)基于ML 的膿毒癥預(yù)測(cè)系統(tǒng)在這些實(shí)驗(yàn)中檢查的結(jié)果優(yōu)于傳統(tǒng)的表格評(píng)分系統(tǒng)并展示出卓越的性能，可預(yù)測(cè)小兒嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)作。劉廣建等[35]通過(guò)深度自編碼器、自然語(yǔ)言處理與K-meaas 聚類(lèi)，成功地在6708例膿毒癥患兒中識(shí)別出4 個(gè)亞型，各個(gè)亞型臨床特征鮮明，最后也體現(xiàn)了與臨床特征相一致的結(jié)局，將聚類(lèi)結(jié)果的可靠度和合理性進(jìn)一步增強(qiáng)。陳瀟等[36]同上海兒童醫(yī)學(xué)中心重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）合作，建成了一個(gè)具有實(shí)際臨床指導(dǎo)意義并充分貼近臨床實(shí)際的膿毒癥患兒數(shù)據(jù)庫(kù)，提出了一種基于因子分解機(jī)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合的膿毒癥診斷框架NN&FM，該算法框架能夠充分合理利用膿毒癥患兒電子病歷中的相關(guān)隱含信息，對(duì)患兒的臨床化驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果和化驗(yàn)指標(biāo)的參考范圍的相互關(guān)系進(jìn)行有序的處理，將患兒的診斷結(jié)果準(zhǔn)確率明顯提高，尤其是在各類(lèi)別間的診斷準(zhǔn)確率上提升顯著，將醫(yī)學(xué)知識(shí)（正常參考范圍）通過(guò)稀疏編碼的方式與該模型進(jìn)行相互結(jié)合與補(bǔ)充，提升了模型的可解釋性。因此這些自行開(kāi)發(fā)的機(jī)器膿毒癥預(yù)測(cè)系統(tǒng)有效投入臨床后有望能夠協(xié)助減輕醫(yī)生負(fù)擔(dān)，加快完成膿毒癥患兒的診斷尤其是早期診斷，使患者及時(shí)得到精準(zhǔn)的治療，從而達(dá)到最終改善疾病預(yù)后、降低死亡率的目的。

4 小結(jié)

膿毒癥是兒科重癥監(jiān)護(hù)病房里眾多患兒的主要死亡原因之一，來(lái)勢(shì)兇險(xiǎn)，死亡率高，對(duì)家庭和社會(huì)都造成了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及不良后果，尤其是兒童有其獨(dú)特的病理生理特點(diǎn)，部分患兒早期癥狀并不典型，相應(yīng)的生物標(biāo)志物等檢查結(jié)果也難以第一時(shí)間提供明確診斷的證據(jù)，因此就需要臨床醫(yī)生具有一雙發(fā)現(xiàn)膿毒癥的火眼金睛，對(duì)膿毒癥能做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，所以進(jìn)一步尋找敏感的早期診斷指標(biāo)并實(shí)現(xiàn)對(duì)膿毒癥兒童的早期干預(yù)就特別重要，生物標(biāo)志物對(duì)兒童膿毒癥的診斷及病情評(píng)估、預(yù)后判斷都具有重要的臨床價(jià)值，但是單獨(dú)應(yīng)用時(shí)特異性與敏感性均不高。因此需選用組合生物標(biāo)志物并使用動(dòng)態(tài)、連續(xù)的檢測(cè)方法并綜合其臨床特點(diǎn)，才能更好地做出兒童膿毒癥診斷、病情評(píng)估和預(yù)后判斷。常用的臨床多維評(píng)分系統(tǒng)如PELOD-2、PCIS 評(píng)分、P-MODS 等和患兒的部分生理參數(shù)及變量相結(jié)合來(lái)進(jìn)行分析評(píng)估將有助于改善PICU 膿毒癥患兒的預(yù)后。近些年以來(lái)，隨著人工智能的推進(jìn)及大數(shù)據(jù)研究的推廣，電腦化的膿毒癥預(yù)測(cè)系統(tǒng)較之手動(dòng)應(yīng)用廣義評(píng)分系統(tǒng)也為臨床醫(yī)生提供了令人信服的替代方案，提示此類(lèi)預(yù)測(cè)系統(tǒng)優(yōu)于傳統(tǒng)的表格評(píng)分系統(tǒng)并展示出卓越的性能，可預(yù)測(cè)小兒嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)作。因此使用以上這些工具并將之有機(jī)地結(jié)合，會(huì)給臨床醫(yī)生提供更多的幫助，臨床醫(yī)生將能更好地分配有限的臨床資源，在小兒患者病情惡化之前盡早診斷與發(fā)現(xiàn)，采取積極的干預(yù)措施，以避免嚴(yán)重不良后果的產(chǎn)生。