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    貝那普利和氨氯地平對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠促胰液素、生長(zhǎng)抑素表達(dá)的影響*

    2018-06-08 01:27:05劉志軍顏春魯劉峰林張秋菊徐厚謙胡繼宏竇榮海溫鑫洋
    關(guān)鍵詞:胰液胃竇那普利

    金 華,劉志軍,顏春魯,劉峰林,陳 麗,張秋菊,徐厚謙,胡繼宏,竇榮海,溫鑫洋

    (1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),蘭州730000;2.甘肅省中醫(yī)方藥挖掘與創(chuàng)新轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,蘭州730000)

    高血壓病不是單一疾病,而是一組臨床綜合征,也可以認(rèn)為它是一個(gè)由多種疾病組合的共同體,一個(gè)引起心腦血管疾病的癥候群。近年來(lái),胃腸激素與血壓調(diào)控的關(guān)系受到人們關(guān)注[1,2],而且在臨床上日益顯示出其重要性。遺傳與環(huán)境因素是否通過(guò)胃腸激素途徑影響血壓,即胃腸激素變化是否為高血壓病的發(fā)病機(jī)制,亦或胃腸激素變化是高血壓病引起的病理生理變化、是高血壓病發(fā)生靶器官損害前的一個(gè)重要的中間環(huán)節(jié)尚不清楚。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)促胰液素(secretin,PZ)、生長(zhǎng)抑素(somatostatin,SS)表達(dá)的研究,為闡明高血壓病的發(fā)病機(jī)制提供資料。

    1 材料與方法

    1.1 動(dòng)物

    14周齡雄性 SHR 45只,SPF級(jí),體重(350±20)g;同源雄性 WKY(Wistar Kyoto,WKY)大鼠 15只,購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司,許可證號(hào):SCXK(京)2012-0001。飼養(yǎng)于甘肅中醫(yī)藥大學(xué)SPF級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室,溫度(22±2)℃,相對(duì)濕度(55±5)%,人工光照明暗各12 h。

    1.2 實(shí)驗(yàn)分組及干預(yù)

    45只SHR大鼠常規(guī)飼養(yǎng)7日后,隨機(jī)分為3組(n=15):自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)組、貝那普利組(benazepril)、氨氯地平組(amlodipine);以 WKY大鼠作為正常對(duì)照組(WKY組)(n=15),共4組。以蒸餾水為溶劑,配制貝那普利和氨氯地平混懸液,貝那普利組灌服貝那普利 0.90 mg·kg-1·d-1;氨氯地平組灌服氨氯地平 0.45 mg·kg-1·d-1。SHR組及 WKY組每日灌服等體積蒸餾水。共干預(yù)8周。

    1.3 藥物、試劑和儀器

    鹽酸貝那普利(洛汀新,10 mg,北京諾華制藥有限公司,批號(hào):X1936),苯磺酸氨氯地平(絡(luò)活喜,5 mg,輝瑞制藥有限公司,批號(hào):1205120)。促胰液素(PZ)/(secretin)一抗,批號(hào)為 GR 80805-1;生長(zhǎng)抑素(SS)一抗,批號(hào)為 GR 80805-1;山羊抗兔(goat antirabbit)IgG(H+L),批號(hào)為 ab6702,上述均購(gòu)自 Abcam公司。免疫組化染色試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司。RNA提取試劑盒(Qiagene公司,批號(hào)74104),反轉(zhuǎn)錄試劑盒和熒光染料(Roche公司)、PCR引物(金唯智生物科技有限公司設(shè)計(jì)合成)。全自動(dòng)酶標(biāo)分析儀(Bio-Rad公司,型號(hào) i-Mark)、熒光 PCR儀(Bio-Rad公司,型號(hào) CFX96)、凝膠掃描成像系統(tǒng)(Bio-Rad公司)、電子天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司,型號(hào)FA2004N)、醫(yī)用低速離心機(jī)(金壇市恒豐儀器廠,型號(hào)LX-820)等。

    1.4 免疫組化法測(cè)定十二指腸PZ、胃竇SS的表達(dá)

    取部分十二指腸(幽門(mén)下1.5 cm處)、胃竇部組織,作適當(dāng)修整后放入4%多聚甲醛中固定。(1)石蠟切片:40℃過(guò)夜,60℃烤片 1 h。(2)常規(guī)脫蠟至水。(3)抗原修復(fù):枸櫞酸緩沖液(pH 6.0)恒溫水浴至95℃~98℃,放入玻片,維持60 min;室溫放置自然冷卻,PBS沖洗5min×3次。(4)滴加內(nèi)源性過(guò)氧化物酶封閉液,避光室溫孵育10min;PBS沖洗5min×3次。(5)封閉:滴加正常山羊血清,37℃孵育15 min,甩干不洗。(6)滴加稀釋抗5-HT抗體,然后4℃過(guò)夜。用PBS替代一抗作為陰性對(duì)照,約12~16 h;次日取出,室溫放置 10 min,PBS洗 5 min×3次。(7)滴加二抗工作液,37℃孵育30 min;PBS洗5 min×3次。(8)滴加HRP標(biāo)記的鏈霉親和素,37℃孵育15min;PBS洗 5 min×3次。(9)DAB顯色:DAB溶液按試劑說(shuō)明書(shū)配制,鏡下觀察,至目的組織出現(xiàn)陽(yáng)性顆粒而周圍組織無(wú)非特異顯色時(shí),蒸餾水終止反應(yīng)。(10)蘇木素復(fù)染細(xì)胞核1~2min,1%鹽酸乙醇分化數(shù)秒,鏡下控制,自來(lái)水返藍(lán)10 min;脫水、透明、封片。

    1.5 RT-PCR法測(cè)定十二指腸PZ、胃竇 SSmRNA表達(dá)

    (1)總RNA提?。喝?0mg組織提取總 RNA,液氮速凍后碾磨組織,加入600μl RLT裂解液裂解組織,將所得溶液于離心機(jī)4℃、12 000 r/min離心3 min。加入70%乙醇600μl后,立即轉(zhuǎn)移700μl溶液(包括沉淀)至柱子上,4℃、12 000 r/min離心 15 s,完全濾過(guò)溶液;分別加入700μl Buffer RW1、500μl Buffer RPE,按上述條件離心,棄濾液;加入500μl Buffer RPE,4℃、12 000 r/min離心 2min,棄濾液。將柱子移至新的2 ml試管中,4℃、12 000 r/min離心1 min,干燥濾膜,將柱子移入的新的1.5 ml試管中加入 30~50μl無(wú)酶水,4℃、12 000 r/min離心1min得到RNA。同時(shí)取2μl RNA樣品,稀釋50倍后測(cè)定樣品在 260 nm和 280 nm處的吸收值,OD260/280在1.8~2.0之間視為提取的總RNA質(zhì)量純度較好。(2)逆轉(zhuǎn)錄獲得第一鏈cDNA:使用羅氏反轉(zhuǎn)錄試劑盒(No 0489686-6001),嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)反轉(zhuǎn)錄總mRNA,合成第一鏈cDNA文庫(kù),反應(yīng)產(chǎn)物在-20℃冰箱中保存?zhèn)溆?。反?yīng)條件:25℃、10 min,55℃、30 min,85℃、5 min,4℃保存。引物設(shè)計(jì)與合成:β-actin:F:AGGGAAATCGTGCGTGAC, R: CGCTCATTGCCGATAGTG; PZ:F: AGCCGCTTGCAGGACAGT, R:CCACGCTGTTCTCTGGAATATTT; SS: F: CCCCAGACTCCGTCAGTTTC, R: GTGGGCTCAGACAGCAGTTC。(3)cDNA的 PCR擴(kuò)增:使用 Fast-Start Universal SYBR Green MASTER(ROX),實(shí)驗(yàn)步驟參照其說(shuō)明書(shū),反應(yīng)體系總體積50μl,反應(yīng)條件:95℃、5 min;95℃、10 s;55℃、20 s;75℃、30 s。使用PCR儀自帶軟件算出CT值,并用2-△△CT法做相對(duì)定量分析。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    計(jì)量資料采用均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。組間比較采用方差分析,組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。

    2 結(jié)果

    2.1 促胰液素(PZ)在十二指腸組織中的表達(dá)

    免疫組化檢測(cè)結(jié)果顯示,PZ在各組大鼠的十二指腸均有表達(dá)。與WKY組比較,SHR組PZ的表達(dá)水平明顯升高(P<0.05);與SHR組比較,貝那普利組和氨氯地平組 PZ的表達(dá)水平明顯降低(P<0.05);與貝那普利組比較,氨氯地平組PZ的表達(dá)水平明顯降低(P<0.05)。鏡下觀察顯示,PZ在黏膜下腺體上皮內(nèi)分泌細(xì)胞的胞漿中表達(dá)較明顯,由S細(xì)胞分泌,WKY組PZ在胞漿中表達(dá)較弱,SHR組PZ在胞漿中表達(dá)增強(qiáng),貝那普利組和氨氯地平組PZ在胞漿中表達(dá)減弱(表1,圖1,圖1見(jiàn)彩圖頁(yè)Ⅰ)。

    Tab.1 The comparison of PZaverage gray value in duodenum between groups()

    Tab.1 The comparison of PZaverage gray value in duodenum between groups()

    WKY:Wistar-Kyoto;SHR:Spontaneously hypertensive rats;PZ:Secretin*P<0.05 vs WKY group;#P<0.05 vs SHR group;▲P<0.05 vs Benazepril group

    Group n Gray value WKY group 9 89.59±5.30 SHR group 9 124.51±1.18*Benazepril group 8 117.60±1.84#Amlodipine group 8 102.63±5.14?!?/p>

    2.2 生長(zhǎng)抑素(SS)在胃竇組織中的表達(dá)

    免疫組化檢測(cè)結(jié)果顯示,SS在各組大鼠的胃竇中均有表達(dá)。與WKY組比較,SHR組SS的表達(dá)水平明顯升高(P<0.05);與SHR組比較,貝那普利組和氨氯地平組SS的表達(dá)水平明顯降低(P<0.05);與氨氯地平組比較,貝那普利組SS的表達(dá)水平明顯降低(P<0.05)。鏡下觀察顯示,SS由粘膜下腺體上皮內(nèi)分泌細(xì)胞(D細(xì)胞)分泌,在D細(xì)胞胞漿內(nèi)散在分布;與SHR組比較,貝那普利組和氨氯地平組SS陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)減少。(表2,圖2,圖2見(jiàn)彩圖頁(yè)Ⅰ)。

    Tab.2 The comparison of SSaverage gray value in gastric antrum between groups()

    Tab.2 The comparison of SSaverage gray value in gastric antrum between groups()

    SS:Somatostatin*P<0.05 vs WKY group;#P<0.05 vs SHR group;▲P<0.05 vs Benazepril group

    Group n Gray value WKY group 9 78.41±4.16 SHR group 9 91.44±2.08*Benazepril group 8 82.65±2.99#Amlodipine group 8 86.03±3.38?!?/p>

    2.3 促胰液素(PZ)mRNA在十二指腸組織中的表達(dá)

    各組大鼠十二指腸組織PZmRNA表達(dá)分析,與WKY組比較,SHR組PZmRNA在十二指腸的表達(dá)明顯升高(P<0.05);與SHR組比較,貝那普利組和氨氯地平組PZmRNA在十二指腸中的表達(dá)降低(P<0.05);與貝那普利組比較,氨氯地平組 PZmRNA在十二指腸中的表達(dá)降低(P<0.05,表3)。

    Tab.3 The expression of PZmRNA in duodenum()

    Tab.3 The expression of PZmRNA in duodenum()

    PZ:Secretin*P<0.05 vs WKY group;#P<0.05 vs SHR group;▲P<0.05 vs Benazepril group

    Group n 2-△△Ct WKY group 9 0.10±0.03 SHR group 9 1.00±0.07*Benazepril group 8 0.55±0.14#Amlodipine group 8 0.35±0.13#▲

    2.4 生長(zhǎng)抑素(SS)mRNA在胃竇組織中的表達(dá)

    各組大鼠胃竇組織中SSmRNA表達(dá)分析,與WKY組比較,SHR組SSmRNA在胃竇中的表達(dá)明顯升高(P<0.05);與SHR組比較,貝那普利組和氨氯地平組 SS mRNA在胃竇中的表達(dá)降低(P<0.05);與貝那普利組比較,氨氯地平組SSmRNA在胃竇中的表達(dá)降低(P<0.05,表 4)。

    Tab.4 The expression of SSmRNA in gastric antrum()

    Tab.4 The expression of SSmRNA in gastric antrum()

    SS:Somatostatin*P<0.05 vs WKY group;#P<0.05 vs SHR group;▲P<0.05 vs Benazepril group

    Group n 2-△△Ct WKY group 9 0.56±0.13 SHR group 9 1.00±0.31*Benazepril group 8 0.74±0.40#Amlodipine group 8 0.09±0.02?!?/p>

    在高血壓病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,盡管遺傳因素很重要,在很大程度上也與不健康的生活方式相關(guān)。僅關(guān)注高血壓,忽視導(dǎo)致高血壓病的諸多代謝性危險(xiǎn)因素,也難以在高血壓病的病因?qū)W研究和臨床診療方面取得突破,而不健康的生活方式或代謝性危險(xiǎn)因素均與胃腸道關(guān)系密切。最新研究資料顯示,由血液攜帶的胃腸激素是胃腸道向腦內(nèi)傳遞的重要化學(xué)信號(hào),這些信號(hào)物質(zhì)可以通過(guò)腦干的最后區(qū)(area postrema,AP)直接入腦[3],打破了傳統(tǒng)的“血腦屏障”概念。胃腸激素可能通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)至下丘腦弓狀核,進(jìn)而參與食物攝取和能量消耗的調(diào)節(jié)[4,5]。下丘腦是壓力反射的重要整合中樞,其下行纖維投射到延髓頭端腹外側(cè)區(qū)和脊髓中間外側(cè)

    3 討論

    柱,影響交感傳出神經(jīng)活動(dòng),從而調(diào)節(jié)壓力反射功能[6]。研究認(rèn)為[7],某些感受器受到刺激后將激活迷走傳入神經(jīng),信號(hào)通過(guò)腦干的孤束核最終傳至下丘腦。而部分胃腸激素通過(guò)上述信號(hào)傳導(dǎo)通路將信號(hào)傳至下丘腦[8],這可能與機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),GAS、CCK和 SS均為應(yīng)激敏感激素[9],而促胰液素可能也是一種應(yīng)激激素[10]。

    促胰液素是一種腦腸肽,在外周是由位于十二指腸和空腸上段粘膜中的S細(xì)胞分泌,由27個(gè)氨基酸殘基組成的具有螺旋結(jié)構(gòu)的堿性多肽,具有調(diào)節(jié)胰腺外分泌、抑制胃酸分泌和胃運(yùn)動(dòng)等多種生理功能。胃竇、胃泌酸粘膜層和下丘腦也存在能分泌促胰液素的細(xì)胞,并發(fā)現(xiàn)促胰液素廣泛分布于大腦皮質(zhì)和神經(jīng)核團(tuán),參與胃腸運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言表達(dá)和行為控制等多種功能調(diào)節(jié)[11-13]。Welch MG[13]等發(fā)現(xiàn)促胰液素及其受體廣泛分布于大腦皮質(zhì)和各種神經(jīng)核團(tuán),參與中樞中各種神經(jīng)元活動(dòng)的調(diào)節(jié),因而認(rèn)為中樞的促胰液素充當(dāng)了神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用。研究顯示[14,15],促胰液素還可以調(diào)節(jié)下丘腦、垂體和腎臟的滲透壓。胃腸道功能紊亂必然引起胃腸激素的調(diào)節(jié)異常,這與腦腸軸功能受阻密切相關(guān)。作為一種腦腸肽,促胰液素及其受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道中,具有極其復(fù)雜的病理生理功能和作用途徑,而在高血壓病的發(fā)生中,促胰液素可能參與了其各個(gè)病理生理環(huán)節(jié)。本實(shí)驗(yàn)選取自發(fā)性高血壓大鼠十二指腸促胰液素的表達(dá)作為切入點(diǎn),探索高血壓病與胃腸激素的關(guān)系,進(jìn)一步通過(guò)免疫組化及RT-PCR對(duì)各組大鼠促胰液素蛋白與mRNA的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示,SHR組十二指腸促胰液素mRNA表達(dá)水平較WKY組明顯增高。給予貝那普利和氨氯地平干預(yù)8周后,SHR組十二指腸促胰液素mRNA的表達(dá)水平明顯降低,而氨氯地平組降低更明顯。這一結(jié)果提示,貝那普利和氨氯地平均能使自發(fā)性高血壓大鼠十二指腸促胰液素mRNA的表達(dá)水平降低。從免疫組化角度看,貝那普利和氨氯地平均能抑制S細(xì)胞的分泌功能,使黏膜下腺體上皮內(nèi)分泌細(xì)胞胞漿中促胰液素表達(dá)減弱,進(jìn)而降低十二指腸組織促胰液素的表達(dá)。由此推測(cè),貝那普利和氨氯地平的降壓作用很有可能是通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸激素——促胰液素mRNA的表達(dá),最終降低血壓。

    生長(zhǎng)抑素(SS)是一種由14肽組成的環(huán)狀腦腸肽,廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中。研究證明[16],SS具有調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和多種激素的雙重作用。黃衛(wèi)[17]等證實(shí),SS存在于下丘腦視前區(qū)第三腦室腹側(cè)壁上。Liddle[18]研究發(fā)現(xiàn),SS除參與認(rèn)知、痛覺(jué)、行為、胃腸運(yùn)動(dòng)等外,還參與血壓的調(diào)節(jié)。本實(shí)驗(yàn)采用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)各組大鼠生長(zhǎng)抑素mRNA的表達(dá),結(jié)果顯示,SHR組胃竇生長(zhǎng)抑素mRNA表達(dá)水平較WKY組明顯增高;灌服貝那普利或氨氯地平干預(yù)8周后,SHR組胃竇生長(zhǎng)抑素mRNA表達(dá)明顯降低,而氨氯地平組降低更明顯。這一結(jié)果提示,貝那普利和氨氯地平均能使自發(fā)性高血壓大鼠胃竇生長(zhǎng)抑素mRNA的表達(dá)降低。從免疫組化角度看,SS由粘膜下腺體上皮內(nèi)分泌細(xì)胞(D細(xì)胞)分泌,在D細(xì)胞胞漿內(nèi)散在分布;貝那普利組和氨氯地平組SS陽(yáng)性的細(xì)胞數(shù)較SHR組減少。由此推測(cè),貝那普利和氨氯地平的降壓作用很有可能是通過(guò)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)抑素mRNA的表達(dá),最終降低血壓。本次實(shí)驗(yàn)中氨氯地平組胃竇生長(zhǎng)抑素的表達(dá)明顯低于模型組,這一結(jié)果尚需深入研究。

    高血壓病的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜。有研究認(rèn)為,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是高血壓病體液調(diào)節(jié)機(jī)制中的重要組成部分,RAS的成員ACE基因多態(tài)性與高血壓病關(guān)系密切[19]。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)促胰液素和生長(zhǎng)抑素這兩項(xiàng)指標(biāo)研究,初步揭示高血壓病與胃腸激素具有相關(guān)性,尚不能完全解釋胃腸激素變化是否為高血壓病發(fā)病機(jī)制亦或是高血壓病引起的病理生理變化,尚需逐步深入探討胃腸激素通過(guò)哪種方式和(或)環(huán)節(jié)(一定是血液?jiǎn)幔浚﹨⑴c或影響高血壓病的發(fā)病或靶器官損傷,包括RAS的變化是否與胃腸激素的釋放有關(guān),從而為闡明高血壓病的發(fā)病機(jī)制增添新的內(nèi)容。

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