連翹防治化療性惡心嘔吐的機(jī)制研究進(jìn)展

趙耀中，聶克

（廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東廣州 510006）

化療性惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是常見的化療胃腸道不良反應(yīng)，對腫瘤患者的生活質(zhì)量及繼續(xù)接受化療的依從性產(chǎn)生極大的負(fù)面影響[1]。國內(nèi)外的止吐指南推薦以5-羥色胺-3 受體（5-hydroxytryptamine-3 receptor,5-HT3R）拮抗藥、神經(jīng)激肽-1 受體（neurokinin-1 receptor,NK-1R）拮抗藥和地塞米松聯(lián)合用藥防治CINV[2-4]。盡管止吐藥物的研究取得較大的進(jìn)展，但仍然存在不足之處，如伴有便秘、疲勞、頭暈、乏力等不良反應(yīng)[5]，而且高昂的治療費(fèi)用也會(huì)極大地增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，深入闡明CINV 的病理機(jī)制，從我國傳統(tǒng)中藥中開發(fā)安全有效、價(jià)廉易得的新型止嘔藥物具有重要的臨床意義和社會(huì)效益。

連翹為木犀科植物連翹Forsythia suspensa（Thunb.）Vahl 的干燥果實(shí)，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、疏散風(fēng)熱之功[6]。連翹的止嘔功效首次記載于日本漢醫(yī)學(xué)家湯本求真所著的《皇漢醫(yī)學(xué)》[7]。我國歷代本草雖未記載連翹的止嘔作用，但現(xiàn)代已有較多用連翹及含連翹的方劑治療嘔吐的臨床報(bào)道[8-12]。此外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，連翹對催吐藥引起的家鴿、犬、豹紋蛙、水貂等動(dòng)物嘔吐以及大鼠異食癖行為（嚙齒類動(dòng)物攝食高嶺土等非營養(yǎng)物質(zhì)的行為，可反映其惡心嘔吐的程度[13]）具有明顯的抑制作用，表明連翹具有一定的止嘔作用[14-20]。本文通過查閱文獻(xiàn)并結(jié)合本課題組的研究工作，總結(jié)歸納了連翹對化療性惡心嘔吐的止嘔作用及其機(jī)制，以期為進(jìn)一步闡明連翹止嘔作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和機(jī)制提供研究思路。

1 CINV的類型及發(fā)生機(jī)制

CINV 可以分為5 種類型：急性期嘔吐、延遲期嘔吐、預(yù)期性嘔吐、爆發(fā)性嘔吐和難治性嘔吐[21]。若以嘔吐發(fā)生的時(shí)間分類，CINV 主要分為急性期嘔吐和延遲期嘔吐。急性期嘔吐發(fā)生在患者接受化療后24 h 內(nèi)，一般在化療后5～6 h 達(dá)到嘔吐高峰期；延遲期嘔吐多發(fā)生在接受化療24 h 后，嘔吐癥狀可以維持?jǐn)?shù)天并在72 h左右達(dá)到嘔吐高峰期[22]。

CINV 的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為CINV 的發(fā)生主要與5-HT、P 物質(zhì)（substance P,SP）、多巴胺（dopamine,DA）、組胺（histamine，His）等多種神經(jīng)遞質(zhì)水平異常升高、激動(dòng)相應(yīng)的受體有關(guān)[23]。在這些神經(jīng)遞質(zhì)中，又以5-HT和SP最為重要，二者是介導(dǎo)急性期嘔吐和延遲期嘔吐的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。化療藥物通過刺激腸道嗜鉻細(xì)胞（enterochromaffin cell,EC）釋放5-HT，激動(dòng)迷走神經(jīng)末梢的5-HT3R，使迷走神經(jīng)去極化，并將神經(jīng)沖動(dòng)傳遞至下丘腦中樞化學(xué)感受區(qū)（chemoreceptor trigger zone，CTZ）和嘔吐中樞（vomiting center，VC），釋放嘔吐信號進(jìn)而導(dǎo)致嘔吐發(fā)生，急性期嘔吐主要與5-HT水平異常升高有關(guān)[24-25]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，化療藥物通過刺激SP 的合成釋放，激動(dòng)NK-1R 隨后將神經(jīng)沖動(dòng)傳遞至CTZ 和VC，可以導(dǎo)致急性期和延遲期惡心嘔吐的發(fā)生[26-27]。此外，化療藥物可以破壞胃腸道穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致胃腸道炎癥和胃腸消化功能紊亂，對CINV的發(fā)生和病理發(fā)展產(chǎn)生重要影響[28-30]。

2 連翹防治CINV的機(jī)制研究

2.1 連翹通過干預(yù)5-HT/5-HT3R途徑來防治CINV

5-HT 是介導(dǎo)CINV 發(fā)生的最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，體內(nèi)約90%的5-HT 由腸道EC 細(xì)胞釋放[31]。化療藥物通過刺激EC 細(xì)胞釋放5-HT，激動(dòng)腸道迷走神經(jīng)末梢的5-HT3R，使迷走神經(jīng)去極化，將嘔吐信號傳遞至下丘腦嘔吐反射區(qū)，導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生。因此，調(diào)控5-HT 的水平、阻斷5-HT3R 是有效防治CINV的關(guān)鍵手段。

本課題組利用順鉑建立化療性大鼠異食癖惡心嘔吐模型，觀察到連翹提取物小、中、大劑量（0.875、1.750、3.500 g/kg）水提取物對順鉑所致急性期嘔吐具有顯著的止嘔作用，同時(shí)大劑量連翹水提取物還對延遲期嘔吐具有治療作用。通過機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，連翹提取物各劑量組均可以降低化療大鼠血清、腦組織和腸道中5-HT及其代謝物5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）的水平，下調(diào)化療大鼠腦組織和腸道中5-HT3AR 的陽性表達(dá)水平，提示連翹可以通過降低化療藥物引起的5-HT 水平升高、阻斷5-HT3R 來防治CINV，且具有劑量和時(shí)間依賴性[32-33]。此外，利用豚鼠離體腸管收縮實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)連翹水煎液可以顯著抑制5-HT引起的腸管張力和振幅的增加，提示連翹的止嘔作用可能與阻斷5-HT受體有關(guān)[34]。

2.2 連翹通過減輕胃腸道炎癥損傷來防治CINV

細(xì)胞毒化療藥物可以損傷胃腸黏膜上皮細(xì)胞，激活NF-κB 等炎癥信號通路，促進(jìn)多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄釋放，進(jìn)而導(dǎo)致胃腸道炎癥損傷[35-36]。越來越多證據(jù)表明，化療藥物引起的胃腸炎癥損傷與CINV 的發(fā)生關(guān)系密切[28-29，37-39]。提示，通過減輕化療患者的胃腸黏膜損傷可以在一定程度上減少CINV的發(fā)生。

連翹可以降低胃腸道內(nèi)多種炎癥因子的表達(dá)水平，具有顯著的抗炎活性[40-41]。Youn 等[42]報(bào)道，連翹可以降低結(jié)腸炎模型小鼠的TNF-α、IL-6 等炎癥因子的水平，減少上皮細(xì)胞壞死、減少炎癥細(xì)胞浸潤和黏膜腫脹，具有保護(hù)胃腸道的功能。本課題組利用順鉑建立化療性大鼠異食癖惡心嘔吐模型，發(fā)現(xiàn)順鉑誘導(dǎo)大鼠發(fā)生異食癖行為的同時(shí)激活NF-κB炎癥信號級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)TNF-α、IL-1β和COⅩ-2 等炎癥因子釋放，COⅩ-2 的水平升高進(jìn)一步導(dǎo)致PGE2 的水平升高，從而導(dǎo)致胃腸道炎癥損傷。連翹水煎液可以抑制化療大鼠的異食癖行為，降低大鼠血清中TNF-α、IL-1β和PGE2的水平、抑制胃腸組織中NF-κB 和COⅩ-2的陽性表達(dá)，提示連翹可以通過減輕胃腸道炎癥損傷發(fā)揮抗炎止嘔作用[43-44]。我們近期研究發(fā)現(xiàn)，連翹水提液可以抑制順鉑誘導(dǎo)的大鼠異食癖行為，其作用機(jī)制與抑制NLRP3炎癥小體活化以及caspase-1、IL-1β、IL-18 的成熟和釋放有關(guān)，表明抑制NLRP3炎癥小體的激活是連翹發(fā)揮抗炎止嘔作用的重要機(jī)制之一[45]。

2.3 連翹通過抗氧化作用防治CINV

腫瘤化療會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低、誘導(dǎo)胃腸道氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致惡心嘔吐、腸道炎癥、腹瀉等嚴(yán)重的消化道毒副反應(yīng)[46-48]。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，順鉑可以刺激大鼠釋放大量ROS，并降低大鼠血清超氧歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的水平，導(dǎo)致胃腸道損傷和惡心嘔吐[49]。因此，CINV的發(fā)生與化療藥物誘導(dǎo)胃腸道氧化應(yīng)激關(guān)系密切，抗氧化作用是防治CINV 的潛在手段。近年來，連翹的抗氧化活性得到廣泛的關(guān)注。Qu 等[50]利用DPPH 自由基清除活性評價(jià)連翹的抗氧化作用，并從連翹中分離得到連翹苷和連翹酯苷兩種具有抗氧化活性的化合物。Lu 等[51]利用體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究探討了連翹80% 乙醇提取物、二氯甲烷（CH2Cl2）萃取部位及正丁醇萃取部位的抗氧化活性，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果觀察到連翹80%乙醇提取物、CH2Cl2部位及正丁醇部位均具有明顯的DPPH 自由基清除能力，其中CH2Cl2部位的清除能力最強(qiáng)，并從中分離得到連翹脂素、連翹苷、連翹酯苷A 等活性成分；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明連翹CH2Cl2部位可以提高大鼠血清、肝臟及腎臟中SOD、GSH、GSH-Px 等活性，降低丙二醛（MDA）的水平，提示連翹可能具有較好的抗氧化活性。

2.4 連翹通過調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力防治CINV

胃腸動(dòng)力是機(jī)體消化道生理功能，胃腸功能紊亂會(huì)導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙的發(fā)生[52]。化療藥物可以損傷胃腸黏膜，導(dǎo)致胃排空延緩、小腸推進(jìn)異常、食欲不振和惡心嘔吐等癥狀[22]。有學(xué)者[53]報(bào)道，缺乏嘔吐反射的嚙齒類動(dòng)物，可以用“胃排空率”作為間接反映其惡心嘔吐程度的指標(biāo)。提示胃腸動(dòng)力障礙可能是導(dǎo)致惡心嘔吐的原因之一。

連翹可以通過改善化療藥物引起的胃腸動(dòng)力障礙來發(fā)揮止嘔作用。趙江紅等[54]利用順鉑建立小鼠化療性胃腸動(dòng)力障礙模型，觀察到連翹水煎液對化療小鼠的小腸炭末推進(jìn)亢進(jìn)具有顯著的抑制作用。左艇[55]觀察了連翹對化療小鼠胃腸運(yùn)動(dòng)功能的影響，發(fā)現(xiàn)連翹水煎液可以促進(jìn)化療小鼠的胃排空、降低胃泌素（GAS）的水平。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，連翹改善化療性胃腸動(dòng)力障礙作用與調(diào)節(jié)胃動(dòng)素（MTL）、GAS和生長抑素（SS）等胃腸激素水平有關(guān)[56]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，連翹酯苷A 同樣具有調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)作用，作用機(jī)制與改善化療小鼠胃腸激素紊亂、上調(diào)胃竇和回腸中乙酰膽堿酯酶（AChE）的活性和蛋白表達(dá)、降低總一氧化氮合酶（tNOS）的活性和iNOS的蛋白表達(dá)水平相關(guān)[57]。此外，本課題組利用DA、腎上腺素（Adr）、阿托品（Atr）建立小鼠胃腸運(yùn)動(dòng)抑制模型，利用新斯的明建立小鼠胃腸運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)模型，觀察到連翹水煎液可以加快DA、Adr 和Atr 引起的小鼠胃排空和小腸推進(jìn)延緩，同時(shí)又可以減緩新斯的明引起的小鼠胃排空及腸推進(jìn)亢進(jìn)，提示連翹水煎液可以使紊亂的胃腸運(yùn)動(dòng)狀態(tài)恢復(fù)到正常水平，具有雙向調(diào)節(jié)作用，相關(guān)機(jī)制可能與阻斷M 受體、DA 受體及腎上腺素受體等有關(guān)[58]；利用大鼠離體腸管收縮實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了連翹水煎液對胃腸動(dòng)力的雙向調(diào)節(jié)作用[59]。

3 總結(jié)與展望

CINV 的病理機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為主要涉及多種嘔吐相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)與受體之間的相互作用、胃腸道炎癥損傷及胃腸運(yùn)動(dòng)功能紊亂等。目前的止嘔藥物如5-HT3R阻斷藥（昂丹司瓊等）、NK-1R阻斷藥（阿瑞吡坦等）防治CINV 以阻斷嘔吐相關(guān)受體為主，而缺少對CINV 的胃腸道炎癥機(jī)制的關(guān)注。胃腸炎癥與CINV 的發(fā)生關(guān)系密切，因此，在常規(guī)治療手段的基礎(chǔ)上，開發(fā)具有改善腸道炎癥損傷的多靶點(diǎn)止嘔藥物對有效防治CINV意義重大。

連翹是臨床上常用的一種清熱解毒中藥，具有一定的抗炎止嘔作用。水貂嘔吐模型和大鼠異食癖模型證實(shí)了連翹防治CINV 的療效確切，其止嘔作用機(jī)制與阻斷5-HT3R、改善胃腸運(yùn)動(dòng)功能和減輕胃腸道炎癥損傷等有關(guān)。連翹的止嘔作用確切，且價(jià)廉易得、毒副作用小，具有廣泛的開發(fā)前景，但仍然有相關(guān)問題需要解決。一方面，連翹具有明顯的抗炎止嘔作用，但具體的作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究闡明，后續(xù)研究可以繼續(xù)深入挖掘連翹發(fā)揮抗炎止嘔作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，為進(jìn)一步拓展CINV 的胃腸炎癥機(jī)制提供理論依據(jù)。另一方面，目前有關(guān)連翹防治CINV 的研究多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺少大型臨床研究數(shù)據(jù)，后續(xù)研究應(yīng)該在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，逐步開展臨床研究以進(jìn)一步明確連翹的臨床療效和安全性，以期為連翹的綜合開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。