抗癲癇藥物減停及停藥后癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

齊自娟，黎振聲，董 李，彭凱潤(rùn)，高曲文

中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州 510010

癲癇是一類慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作(epileptic seizures)，可于各年齡段發(fā)病。最新研究表明，截至2016 年全球范圍內(nèi)約有4 600 萬原發(fā)性和繼發(fā)性癲癇患者[1]。除少量患者可通過外科手術(shù)[2]、神經(jīng)刺激療法[3]或飲食療法[4]治療，抗癲癇藥物(anti-epileptic drug，AED)是目前控制和治療癲癇疾病和癲癇發(fā)作的主要手段[5]。約2/3 的患者在接受AED 治療后，癲癇發(fā)作得到有效控制或完全無發(fā)作[6]。通常，AED 治療需堅(jiān)持至少兩年，少數(shù)患者需長(zhǎng)期服藥。但長(zhǎng)期藥物治療給患者、家庭和社會(huì)帶來一定經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；AED 還可導(dǎo)致精神、心理、行為、認(rèn)知功能和疲勞等多種不良反應(yīng)[7-9]。此外，AED 不良反應(yīng)可能具有累加效應(yīng)，多藥聯(lián)用的癲癇患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[10]。AED 在特殊人群中(如老人[11]、兒童[12]、孕婦[13]和腦部腫瘤患者[14]等)的使用和減停更需要謹(jǐn)慎對(duì)待。一般來說，當(dāng)癲癇患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或癲癇發(fā)作得到有效控制的情況下，對(duì)癲癇患者減藥或停藥是值得考慮的，且對(duì)患者生存質(zhì)量的改善具有一定幫助。比如，AED 減停對(duì)癲癇患者的神經(jīng)生理功能的改善具有促進(jìn)作用[15]。但在臨床實(shí)踐中，AED 減停是個(gè)復(fù)雜且尚無明確解決方案的臨床問題。約1/3 的患者在停藥后復(fù)發(fā)癲癇；且癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素較多，包括人口學(xué)特征差異、癲癇發(fā)作類型及家族史等[16]。因此，AED 減停前需要充分評(píng)估停藥后患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及生存質(zhì)量的收益。但基于不同臨床樣本的研究結(jié)論會(huì)有不同，使得這些研究發(fā)現(xiàn)對(duì)臨床決策的指導(dǎo)意義存疑。本文匯總、分析了近年來針對(duì)癲癇患者減藥、停藥及癲癇復(fù)發(fā)的臨床研究及主要結(jié)論，旨在為AED 減停在臨床中的決策提供有針對(duì)性的、有操作性的參考意見。

1 AED 停用后癲癇復(fù)發(fā)的人群分布特征

有項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)，患者在AED 停用后癲癇復(fù)發(fā)的總比例為46%[16]。但癲癇復(fù)發(fā)比例在不同年齡人群中顯著不同。何汝茜等[17]通過溫州癲癇隨訪隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，局灶性癲癇成人患者在無癲癇發(fā)作超過兩年后停藥的復(fù)發(fā)比例約為49.5%。而一項(xiàng)包含了癥狀性癲癇、原發(fā)性癲癇和隱源性癲癇的研究發(fā)現(xiàn)，兒童癲癇患者在停藥后復(fù)發(fā)的比例約為23.7%[16]。癲癇相關(guān)手術(shù)術(shù)后的兒童患者停藥后癲癇復(fù)發(fā)比例更低，約為12.4%[9]?？紤]到不同亞人群在行為習(xí)慣和生理指標(biāo)等方面均不同，臨床研究人員應(yīng)針對(duì)不同人群分別尋找相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，以期達(dá)到對(duì)癲癇患者在AED 臨床用藥方面的精準(zhǔn)干預(yù)。

2 AED 停用后癲癇復(fù)發(fā)相關(guān)因素

AED 停用后癲癇復(fù)發(fā)相關(guān)因素眾多。Lamberink等[18]綜合了61 個(gè)獨(dú)立研究進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，與單純藥物治療患者癲癇復(fù)發(fā)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素有25 個(gè)，與手術(shù)治療結(jié)合藥物治療患者癲癇復(fù)發(fā)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素有12 個(gè)；但Meta 分析沒有發(fā)現(xiàn)在所有獨(dú)立研究中具有相同結(jié)論的相關(guān)因素。通過進(jìn)一步整理Lamberink 等納入的獨(dú)立研究，我們發(fā)現(xiàn)在單純藥物治療的患者中，至少有5 項(xiàng)獨(dú)立研究中有相同結(jié)論的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，如下：1)癲癇發(fā)病年齡：青少年和成年時(shí)期發(fā)病患者較兒童時(shí)期發(fā)病患者容易復(fù)發(fā)。2)腦電圖(EEG)異常：采用藥物治療的癲癇患者，在任何時(shí)期(減停前、減停中和停藥后)發(fā)生癲癇樣腦電活動(dòng)，均提示癲癇復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)。3)癲癇類型：具有多種發(fā)作類型(如局灶性發(fā)作、失神性發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作等)的患者癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。4)AED 減停前癲癇無發(fā)作時(shí)間(seizure-free period，SFP) ：總體來說，SFP 越長(zhǎng)，長(zhǎng)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越低。5) 藥物種類及藥物相互作用：相對(duì)于單藥治療，AED 多藥聯(lián)用的患者停藥后更容易復(fù)發(fā)[19]；服用丙戊酸鈉和左乙拉西坦的癲癇患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[20]。6)其他疾病或病史：如發(fā)育遲緩和神經(jīng)功能缺損等與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

對(duì)于接受手術(shù)治療和藥物治療的患者，至少有3 項(xiàng)研究且至少其中2 項(xiàng)研究具有相同結(jié)論的癲癇復(fù)發(fā)相關(guān)因素，主要包括手術(shù)后到癲癇緩解的時(shí)間、術(shù)前癲癇持續(xù)時(shí)間、EEG 異常和術(shù)后停藥前的癲癇發(fā)作。

不同研究間出現(xiàn)不一致的結(jié)論，原因可能包括：不同因素間復(fù)雜的交互作用；相關(guān)因素較多或變量的效應(yīng)值較小對(duì)樣本量要求較高。但我們通過文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)單項(xiàng)研究的樣本量都偏小，并且大多數(shù)研究沒有事先對(duì)所研究問題需要的樣本量和統(tǒng)計(jì)效能進(jìn)行評(píng)估，提示將來的研究應(yīng)考慮這些問題。

3 AED 停用后癲癇復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)

結(jié)合癲癇復(fù)發(fā)相關(guān)因素對(duì)AED 停用后癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，可幫助患者和醫(yī)生進(jìn)行AED 減停決策。截至目前，共有9 個(gè)多因素回歸模型可用于預(yù)測(cè)癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Lamberink 等[18]和Yang等[21]先后對(duì)這些模型進(jìn)行了比較分析。這些模型適用的患病人群不同，納入的相關(guān)變量也有所不同。比如，Lamberink 等[16]使用癲癇發(fā)作減輕前患病時(shí)間、SFP、發(fā)病年齡、熱性驚厥史、癲癇發(fā)作頻率、無自限性癲癇綜合征、發(fā)育遲緩和停藥前EEG 異常8 個(gè)變量預(yù)測(cè)成人和兒童患者在AED停用2 年、5 年和10 年后癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；而Rathore 等[22]使用熱性驚厥史、術(shù)后1 年EEG 和癲癇患病時(shí)長(zhǎng)(＜20 年)預(yù)測(cè)顳葉癲癇患者在顳葉切除術(shù)后癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，癲癇復(fù)發(fā)相關(guān)因素較多，因此預(yù)測(cè)模型的建立和使用都應(yīng)針對(duì)特異性人群。但這些模型基于的研究樣本量偏小，模型的準(zhǔn)確性還有待考證。

4 AED 減停方案的制定

AED 停用后癲癇復(fù)發(fā)和繼續(xù)用藥可能發(fā)生的不良反應(yīng)，是進(jìn)行AED 管理的主要問題。一旦做出AED 減停決策，停藥時(shí)間和停藥速度是主要考慮問題；對(duì)于多藥聯(lián)用的患者，還要考慮停藥順序問題。

在無嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者中，SFP 是確定AED減停時(shí)間的主要參考。目前臨床上多采取SFP 2～3 年開始逐漸減停的經(jīng)驗(yàn)性治療。但有研究發(fā)現(xiàn)，癲癇癥狀緩解 ≥ 2 年的成人患者停藥后癲癇復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比繼續(xù)用藥的患者高近2 倍；對(duì)于成人局灶性癲癇患者，SFP ≥ 5 年后停藥，癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與不停藥組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。因此對(duì)于成人局灶性癲癇患者，在條件許可時(shí)，可將SFP ≥5 年作為AED 減停時(shí)間起點(diǎn)。對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，在確定AED 為誘因后，一般考慮立即減停AED。

確定減停時(shí)間后，需考慮停藥速度。停藥速度是指藥物以怎樣的劑量梯度減少和在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)完全停用。AED 停藥過快可導(dǎo)致停藥性發(fā)作，且停藥后發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度較治療前更高[24]。因此臨床上通常采用緩慢減藥方案。但關(guān)于停藥速度至今未達(dá)成統(tǒng)一的參考標(biāo)準(zhǔn)。如楊山和王青銀[25]在成人患者中發(fā)現(xiàn)，減藥時(shí)間＜6 個(gè)月的患者癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。但一項(xiàng)針對(duì)57 名16 歲以下兒童患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，1 個(gè)月內(nèi)停藥和6 個(gè)月內(nèi)停藥的癲癇患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。另一項(xiàng)針對(duì)149 名兒童患者的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，9 個(gè)月停藥和6 周內(nèi)停藥在隨訪期間癲癇復(fù)發(fā)比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。這些研究多基于單中心和小樣本量開展，目前仍缺乏對(duì)于此問題的多中心前瞻性的大型隨機(jī)對(duì)照研究。

采用多藥治療的癲癇患者的停藥過程相對(duì)復(fù)雜?，F(xiàn)階段針對(duì)多藥聯(lián)用患者減停藥的研究仍相對(duì)較少。一般認(rèn)為，針對(duì)這類患者的減藥問題需要考慮各藥減藥的順序以及各自減藥的速度，同時(shí)多藥治療患者的停藥過程持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

5 特殊人群的AED 減停

大多數(shù)關(guān)于AED 停用后癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究會(huì)避開特殊人群，如老年人、懷孕或準(zhǔn)備懷孕的女性、患有其他疾病(如腦部腫瘤、免疫性腦炎等)的患者等。但這一類患者由于其生理?xiàng)l件的改變導(dǎo)致器官功能及藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)的變化，AED 的使用和減停都有所不同，應(yīng)格外謹(jǐn)慎。

老年人由于器官功能減退、血漿蛋白結(jié)合能力的下降導(dǎo)致藥效學(xué)的改變，使得老年人在相同劑量的AED 下更易發(fā)生藥物不良反應(yīng)，且預(yù)后較差[28]。一般建議，老年癲癇患者的給藥應(yīng)優(yōu)先考慮不良反應(yīng)小的單藥治療方案，比如拉莫三嗪[29]、低劑量托吡酯[30]等。考慮AED 減停時(shí)，在無嚴(yán)重不良反應(yīng)的前提下，可適當(dāng)延長(zhǎng)SFP，同時(shí)對(duì)減藥速度進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。

AED 停用會(huì)導(dǎo)致孕婦的癲癇病情得不到有效控制[31]。孕期癲癇發(fā)作的暴力性肢體動(dòng)作可能導(dǎo)致胎兒窘迫、流產(chǎn)等嚴(yán)重后果。一項(xiàng)新西蘭妊娠期AED 使用的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，服用過AED 的孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較高[32]。某些AED 具有明確致畸風(fēng)險(xiǎn)，比如丙戊酸鈉[33]。盡管有研究報(bào)道，新型AED(如拉莫三嗪和左乙拉西坦)不會(huì)增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)[33]，但宮內(nèi)接觸AED 的胎兒可能面臨發(fā)育遲緩，出現(xiàn)早產(chǎn)、出生體質(zhì)量較輕等問題[34-35]。因此，對(duì)于孕婦或準(zhǔn)備懷孕女性的AED 的使用和減停要極其謹(jǐn)慎。對(duì)于已經(jīng)懷孕的女性，避免使用具有明確致畸作用的AED，如果有多藥聯(lián)用，建議在監(jiān)測(cè)藥物血清濃度前提下，可考慮調(diào)整為單藥治療。對(duì)于準(zhǔn)備懷孕的女性，可告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，建議推遲或取消懷孕計(jì)劃。

某些疾病，如腦部腫瘤或自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)，會(huì)累及特定腦區(qū)，導(dǎo)致癲癇癥狀。比如，位于大腦皮質(zhì)的腫瘤更易發(fā)生癲癇[36]。AE 多在急性發(fā)作期使用AED 控制癲癇發(fā)作，AE 總體預(yù)后良好[37]。AE 中AED 早期停用患者與延遲停用患者癲癇復(fù)發(fā)比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[38]，提示伴發(fā)癲癇的AE 患者無需長(zhǎng)期服用AED。80% 的腦部腫瘤(如腦膠質(zhì)瘤)患者會(huì)伴發(fā)癲癇，一般需要長(zhǎng)期使用AED 治療。AED 劑量建議為控制癲癇發(fā)作的最小劑量，以避免不良反應(yīng)和減少藥物相互作用；AED 的選擇建議使用左乙拉西坦，相比于其他AED，該藥不良反應(yīng)最少，因此被認(rèn)為是相對(duì)安全的[39]。在AED 的預(yù)防性使用中，對(duì)于術(shù)后及術(shù)前無癲癇發(fā)作史的患者，建議第1 次手術(shù)1 周后減停AED[40-41]。

6 AED 減停后的干預(yù)和指導(dǎo)

AED 的管理要求患者具有較高的依從性。在考慮AED 減停時(shí)，醫(yī)生應(yīng)充分評(píng)估繼續(xù)藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處，告知患者或監(jiān)護(hù)人在停藥后可能出現(xiàn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及可采取的干預(yù)手段。除藥物控制外，在減藥中或停藥后，醫(yī)生應(yīng)做好可促進(jìn)癲癇控制的宣教。研究表明，不良生活方式(如飲酒)可能會(huì)破壞癲癇控制的效果，甚至直接誘發(fā)癲癇發(fā)作[42]。因此，應(yīng)建議患者長(zhǎng)期保持良好的生活習(xí)慣、營養(yǎng)均衡、忌煙酒、適度運(yùn)動(dòng)、可有效促進(jìn)癲癇控制[43-44]。

如果患者在停藥前已發(fā)生不良反應(yīng)，停藥后應(yīng)定期復(fù)診，做好藥物不良反應(yīng)的觀察和控制等。AED 會(huì)導(dǎo)致營養(yǎng)相關(guān)不良反應(yīng)，如骨骼問題、糖代謝和脂質(zhì)代謝問題、維生素失衡等，醫(yī)生應(yīng)給出預(yù)防性或治療性建議。此外，由于AED 停藥后的前兩年是癲癇復(fù)發(fā)的高峰期，建議對(duì)于AED 完全停藥患者的隨訪應(yīng)至少兩年。隨訪期間，監(jiān)測(cè)具有臨床提示意義的生理指標(biāo)對(duì)于患者的病情控制和治療效果的評(píng)估具有促進(jìn)意義。比如，AED 減停過程中異常EEG 信號(hào)對(duì)癲癇復(fù)發(fā)具有很好的預(yù)測(cè)作用[45]。因此定期門診腦電圖檢查是臨床上可行的監(jiān)測(cè)癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的方案。

7 結(jié)語與展望

癲癇發(fā)作及癲癇相關(guān)疾病是全球范圍內(nèi)常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病情和病因復(fù)雜?？偟膩碚f，AED 能有效控制癲癇發(fā)作，但AED 停用后癲癇復(fù)發(fā)是癲癇治療的主要問題。癲癇復(fù)發(fā)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素較多，現(xiàn)階段比較明確的風(fēng)險(xiǎn)因素包括青少年或成年時(shí)期發(fā)病、EEG 異常、多種癲癇發(fā)作類型、停藥過早(停藥前癲癇無發(fā)作時(shí)間＜5 年)、多藥聯(lián)用和神經(jīng)功能發(fā)育不全或缺損等。臨床醫(yī)生應(yīng)格外注意AED 在特殊患者中的使用和管理，對(duì)AED 減?；颊邞?yīng)做好全方位的宣教以促進(jìn)癲癇控制。

通過文獻(xiàn)調(diào)研，我們也發(fā)現(xiàn)諸多問題，對(duì)臨床實(shí)踐和將來的臨床研究具有一定提示意義。1)由于癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素眾多，在研究設(shè)計(jì)階段，研究者應(yīng)充分考慮可能涉及的變量，盡量剔除混雜因素，如藥物種類、癲癇類型、性別等；并根據(jù)可獲得的先驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)樣本量和統(tǒng)計(jì)效能進(jìn)行評(píng)估，以提高研究結(jié)論的質(zhì)量和可信度。此外，各種癲癇復(fù)發(fā)相關(guān)因素的交互作用有待深入分析，如癲癇發(fā)作類型、年齡、聯(lián)合用藥及不同藥物種類等因素之間的聯(lián)合分析。2)癲癇病因復(fù)雜，包括創(chuàng)傷、感染、腫瘤、腦卒中、發(fā)育異常和部分遺傳因素[46]。但當(dāng)前針對(duì)AED 停用后癲癇復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究仍未考慮遺傳因素，對(duì)其他病因也未作細(xì)致劃分。3)現(xiàn)階段，臨床上可供選擇的AED 種類繁多(＞15 種)，主要分為傳統(tǒng)藥物(如卡馬西平、苯巴比妥和丙戊酸鈉等)和新型藥物(如左乙拉西坦、拉莫三嗪和奧卡西平等)。Powell 等[47]通過回顧性分析4388 例癲癇患者的AED 使用情況發(fā)現(xiàn)2003 -2016 年卡馬西平和苯妥英的使用顯著減少，而左乙拉西坦和拉莫三嗪的使用顯著增多。這說明了隨著新型藥物的出現(xiàn)，不同AED 的臨床使用情況發(fā)生顯著變化。因此隨著臨床用藥種類的變化，癲癇患者停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有待更新研究。4) 隨著對(duì)該類疾病研究的深入，ILAE 制定并多次更新癲癇診斷的臨床指南和分類標(biāo)準(zhǔn)，我國抗癲癇協(xié)會(huì)也發(fā)布了《臨床診療指南·癲癇病分冊(cè)》(2015 修訂版)。臨床指南和分類標(biāo)準(zhǔn)的修改對(duì)癲癇的臨床工作具有重要指導(dǎo)意義，但對(duì)循證醫(yī)學(xué)提出了挑戰(zhàn)。這是由于不同時(shí)間段的臨床隊(duì)列研究采用了不同版本的臨床指南和分類標(biāo)準(zhǔn)，使得研究結(jié)論難以直接比較和循證。在Meta 分析研究中，應(yīng)該注意到臨床指南的變化，對(duì)所納入研究中的患者的原始診斷進(jìn)行分析，以保證所有入選患者的診斷結(jié)果和疾病分型基于相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)。5)以上這些問題提示了臨床醫(yī)生在臨床循證時(shí)應(yīng)認(rèn)真研讀文獻(xiàn)的具體研究方法和內(nèi)容，判斷研究結(jié)論的可靠性和指導(dǎo)意義。