精子發(fā)生過程中組蛋白修飾的研究進(jìn)展

陳強(qiáng)根，楊喆清，高 凡，曹詩雯，朱 琳，王雪楠，潘曉燕*

(1.吉林醫(yī)藥學(xué)院生殖醫(yī)學(xué)研究中心，吉林 吉林 132013；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖科，山東 濟(jì)寧 272029)

男性不育是一種由多因素引起的復(fù)雜病癥，主要為精子發(fā)生障礙和精子成熟異常，85%的男性不育癥為精子生成障礙，表現(xiàn)為精液質(zhì)量異常[1]。精子發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的、高度精準(zhǔn)調(diào)控的過程。研究發(fā)現(xiàn)在基因序列沒有發(fā)生改變的情況下，精子中僅存的5%～15%的組蛋白修飾異常也是導(dǎo)致男性不育的重要因素。組蛋白修飾可改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄，影響生精過程和男性的生育能力，是表觀遺傳學(xué)研究的重要方向之一[2]。本文就精子發(fā)生過程中的組蛋白主要修飾方展開綜述，為相關(guān)研究奠定基礎(chǔ)。

1 精子發(fā)生過程中的組蛋白甲基化修飾

組蛋白甲基化發(fā)生在組蛋白H3和H4的N端氨基酸殘基上。賴氨酸殘基能發(fā)生單、雙、三甲基化修飾，精氨酸殘基可形成單、雙甲基化修飾，這些不同程度的甲基化修飾大大地增加了組蛋白甲基化修飾的復(fù)雜性。組蛋白精氨酸甲基化修飾主要參與基因轉(zhuǎn)錄激活調(diào)控，H3和H4精氨酸甲基化丟失導(dǎo)致基因沉默；而組蛋白賴氨酸甲基化對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控與賴氨酸甲基化位點(diǎn)和甲基化程度有關(guān)[3]，H3第4位的賴氨酸甲基化參與基因激活的調(diào)控，而第9位和第27位賴氨酸甲基化與基因沉默有關(guān)[4]。這些不同位點(diǎn)和不同程度的組蛋白甲基化修飾在基因表達(dá)和染色體結(jié)構(gòu)方面起了重要調(diào)控作用。

精子發(fā)生是一個(gè)高度分化且復(fù)雜的過程。組蛋白甲基化在精子發(fā)生過程中，如生精細(xì)胞增殖、分化和精子形成的染色體動(dòng)態(tài)變化中起了重要的調(diào)控作用。敲除H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶MII2基因，將會(huì)導(dǎo)致精原干細(xì)胞不能發(fā)育分化，使睪丸失去精子發(fā)生的能力[5]。An等在未分化精原細(xì)胞和已分化精原細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)H4K20不同的甲基化修飾水平，甲基化組蛋白參與了精原細(xì)胞分化的調(diào)控[6]。Li等在精母細(xì)胞減數(shù)分裂染色體的不同區(qū)域發(fā)現(xiàn)了不同表達(dá)水平的H3K4me3、H3K9me1、H3K4me3和H4K20me3，其調(diào)控著精母細(xì)胞的分化[7]。H3K4me2表達(dá)于各類生精細(xì)胞中，參與整個(gè)生精過程的調(diào)控。小鼠睪丸中組蛋白去甲基化酶KDM1A的過表達(dá)，會(huì)造成H3K4me2丟失，使其調(diào)控的2300多個(gè)基因表達(dá)異常，嚴(yán)重影響后代的發(fā)育和存活[8]，且在后代的精子中也出現(xiàn)組蛋白甲基化的異常。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，H3K9去甲基化酶的失活可引起生殖細(xì)胞大量凋亡，干擾細(xì)長(zhǎng)精子形成，最終引起睪丸的嚴(yán)重縮小和不育[9]。而H3K9的去甲基化酶JHDM2A的失活會(huì)導(dǎo)致魚精蛋白1表達(dá)完全缺失，造成精子染色質(zhì)凝聚缺陷[10]。精母細(xì)胞中H3K27me3受組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH1和EZH2的調(diào)控，同時(shí)抑制EZH1和EZH2的表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致精母細(xì)胞中H3K27me3的缺失和減數(shù)分裂阻滯[11]。精子組蛋白甲基化修飾酶的遺傳突變，不僅會(huì)影響雄性的生殖過程，而且會(huì)遺傳給后代，影響后代的精子發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)一些有毒的環(huán)境污染物會(huì)干擾精子的發(fā)生過程，造成睪丸生精功能障礙。環(huán)境內(nèi)分泌干擾劑雙酚A會(huì)降低生精細(xì)胞中H3K9me2的修飾水平，破壞精原細(xì)胞的自我更新能力和精母細(xì)胞的減數(shù)分裂能力[12]。低劑量的多菌靈可擾亂生精細(xì)胞中的H3K27的甲基化水平，降低精子活力[13]?？諝庵械奈廴疚颒2S和NH3通過干擾生精細(xì)胞中的組蛋白甲基化和DNA甲基化，降低雌激素和睪酮的合成水平，進(jìn)而擾亂精子發(fā)生[14]。

2 精子發(fā)生過程中的組蛋白乙酰化修飾

乙?；揎検窃诮M蛋白乙?；?histone acetyltransferases,HATs)的作用下，在組蛋白N-末端的特定賴氨酸殘基上引入乙?；?，使得核小體的結(jié)構(gòu)松弛，有利于基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白去乙?；?histone deacetylases,HDACs)能逆轉(zhuǎn)HAT的作用，使轉(zhuǎn)錄因子無法發(fā)揮作用，基因轉(zhuǎn)錄被抑制[15]。

精子形成過程中HATs和HDACs共同調(diào)控精子組蛋白的乙?；健Ｑ芯堪l(fā)現(xiàn)精子DNA分裂指數(shù)與HATs活性呈正相關(guān)，正常精子形態(tài)比例與HDACs指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[16]。Sonnack等研究發(fā)現(xiàn)不育男性精子細(xì)胞中H4乙酰化水平顯著降低，與被損傷的精子發(fā)生有關(guān)[17]。此外，魚精蛋白P1/P2的比率也與男性的生育能力密切相關(guān)。正常情況下P1/P2比率接近0.9，一旦該比例異常，將顯著降低精子的受精能力[18]。在精子發(fā)生過程中，組蛋白乙?；蕴囟ǖ姆绞秸{(diào)控生精細(xì)胞的發(fā)育，異常的組蛋白乙酰化修飾會(huì)使得睪丸生精功能異常，引起男性生精障礙。

3 精子發(fā)生過程中的組蛋白磷酸化修飾

組蛋白磷酸化作為一類重要的翻譯后修飾，其在雄性配子的染色質(zhì)功能調(diào)控、核包裝和減數(shù)分裂進(jìn)程的調(diào)控等方面也發(fā)揮了重要作用。組蛋白上有多個(gè)位點(diǎn)可發(fā)生磷酸化修飾，主要在組蛋白H3和H4的絲氨酸殘基上。組蛋白磷酸化修飾是一個(gè)可逆過程。在有絲分裂間期，組蛋白H3的磷酸化程度很低，在G2晚期組和M期組蛋白H3開始發(fā)生磷酸化，并參與染色體折疊、壓縮和包裝。組蛋白H2A磷酸化在染色質(zhì)的濃縮和G1/S轉(zhuǎn)變過程中的轉(zhuǎn)錄激活過程中起著重要的調(diào)控作用[19]。

初級(jí)精母細(xì)胞在第一次減數(shù)分裂前期會(huì)發(fā)生組蛋白H2AX磷酸化修飾的周期性變化，共存在三波H2AX磷酸化信號(hào)的增強(qiáng)。而組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶MOF參與調(diào)控著上述三波H2AX磷酸化信號(hào)的擴(kuò)散，維持著精母細(xì)胞減數(shù)分裂的順利進(jìn)行[20]。因此，如果在精母細(xì)胞發(fā)育過程中組蛋白的磷酸化修飾異常，將會(huì)導(dǎo)致精母細(xì)胞的減數(shù)分裂失敗，睪丸生精功能紊亂。

4 精子發(fā)生過程中的組蛋白泛素化修飾

組蛋白泛素化修飾是組蛋白翻譯后修飾的一種。泛素是由76個(gè)氨基酸組成的小分子蛋白質(zhì)，其在泛素化酶的作用下對(duì)翻譯后的蛋白質(zhì)進(jìn)行泛素化修飾。泛素連接酶HR6B底物泛素化失調(diào)是導(dǎo)致男性不育的重要原因之一[21]。Baarends等發(fā)現(xiàn)在粗線期精母細(xì)胞中組蛋白泛素化修飾增強(qiáng)，尤其在X染色體和Y染色體上，該修飾與染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄抑制密切相關(guān)[22]。泛素連接酶在性腺細(xì)胞、精原細(xì)胞和精母細(xì)胞等生殖細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，其中泛素連接酶Huwe1可通過調(diào)節(jié)γ-H2AX的表達(dá)水平和防止DNA損傷反應(yīng)的過度激活來維持精原細(xì)胞的特性[23]。如果將雄性生殖細(xì)胞中Huwe1進(jìn)行特異性失活，將會(huì)引起性腺細(xì)胞組蛋白泛素化修飾異常，影響性腺細(xì)胞的有絲分裂，抑制其向精原細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[24]。另外，在精原細(xì)胞分化過程中，Huwe1的特異性失活會(huì)導(dǎo)致精原細(xì)胞的耗竭和前細(xì)線期精母細(xì)胞的增多，破壞精原干細(xì)胞庫的建立和維持，從而導(dǎo)致成年睪丸中精原細(xì)胞減少，無法形成正常數(shù)量的精子，最終導(dǎo)致無精子癥或少弱精子癥等[24]，引起男性不育。

5 精子發(fā)生過程中巴豆?；揎?/h2>

在精子發(fā)生過程中，除了受組蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化修飾的調(diào)控，巴豆?；揎検且环N新型的組蛋白翻譯后修飾方式[25]。在精子發(fā)生過程中組蛋白巴豆?；揎椄患诓G丸特異性基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)，是性染色體相關(guān)基因活躍轉(zhuǎn)錄的標(biāo)志[25]。CDYL(chromodomain Y-like transcription corepressor)為巴豆酰輔酶的水合酶，對(duì)組蛋白巴豆?；揎椷M(jìn)行負(fù)調(diào)控，在CDYL過表達(dá)的小鼠中發(fā)現(xiàn)其組蛋白巴豆?；较陆担∈蟾讲G精子數(shù)量顯著減少、精子活力明顯降低[26]。有研究表明，組蛋白H3和H4的賴氨酸殘基乙?；揎椗c巴豆?；揎椢稽c(diǎn)有所重疊。當(dāng)這兩種修飾標(biāo)記都存在時(shí)，二者會(huì)協(xié)同作用，增強(qiáng)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控；而當(dāng)它們單獨(dú)進(jìn)行修飾時(shí)，各自會(huì)有特異的選擇性結(jié)合位點(diǎn)[26]。它們?cè)谛坌陨臣?xì)胞減數(shù)分裂期間和減數(shù)分裂后的精子細(xì)胞中，激活與發(fā)育相關(guān)的基因，使其擺脫性染色體的轉(zhuǎn)錄抑制狀態(tài)，調(diào)控和維持著生精細(xì)胞發(fā)育。

研究發(fā)現(xiàn)在基因序列不變的情況下，父系生精細(xì)胞表觀遺傳異常不僅會(huì)影響精子生成而導(dǎo)致男性不育，而且直接會(huì)影響到受精后的胚胎發(fā)育，導(dǎo)致早期流產(chǎn)、胚胎發(fā)育異常和出生缺陷等遺傳表型。組蛋白的翻譯后修飾在生精細(xì)胞發(fā)育和精子形成等過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，在精子發(fā)生過程中組蛋白修飾異常會(huì)引起精子缺失、精子畸形或少弱精子等病癥。進(jìn)一步加深對(duì)精子發(fā)生過程中組蛋白修飾調(diào)控作用的研究，將對(duì)男性不育的預(yù)防和治療以及一些遺傳性疾病的診治提供重要的理論依據(jù)。

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