視黃醇結(jié)合蛋白4、內(nèi)脂素與代謝綜合征的相關(guān)性研究

劉欣欣，鐘 新，虞哈娜，全貞玉

(延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)教研部,吉林 延吉 133000)

根據(jù)調(diào)查研究[1]，全球代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)患病率呈上升趨勢(shì)，發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)。世界上大約四分之一的成年人是MS患者。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)和內(nèi)脂素水平與MS及其組分之間的相關(guān)性研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議。Li研究[2]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人群中胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、2型糖尿病、高甘油三酯血癥、高血壓患者體內(nèi)RBP4水平更高。但也有研究顯示[3]在校正了體質(zhì)指數(shù)(BMI)、年齡和體力活動(dòng)后，RBP4與MS無(wú)相關(guān)。Koceak[4]發(fā)現(xiàn)與男性相比，女性MS組分的數(shù)量與血漿內(nèi)脂素水平升高之間存在更強(qiáng)的相關(guān)性。Hosseinzadeh-Attar[5]研究發(fā)現(xiàn)MS和內(nèi)脂素水平?jīng)]有相關(guān)性。

延邊地區(qū)人群中MS患病率逐年增加，然而RBP4和內(nèi)脂素水平與MS及其組分的相關(guān)研究尚未見開展。本研究的目的是評(píng)估RBP4和內(nèi)脂素與MS及其組分之間的關(guān)聯(lián)，為MS及相關(guān)疾病的預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì) 象

選取2011年在某醫(yī)院參加健康體檢的人群，排除內(nèi)脂素、RBP4等體檢信息不完整的對(duì)象，最終共有300名男性(38.46%)和480名女性(61.54%)納入研究。

1.2 一般資料

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)的基本資料(如性別、年齡、既往史等)通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查的形式獲得。要求所有受檢者在禁食過(guò)夜后次日早上進(jìn)行人體測(cè)量。專業(yè)人員對(duì)穿著輕便衣服且脫掉鞋子、帽子的受試者分別測(cè)量身高和體重，精確度分別為0.1 cm和0.1 kg，并計(jì)算BMI，BMI=體重(kg)/[身高(m)2]。于安靜狀態(tài)下測(cè)量血壓。

1.3 生化指標(biāo)測(cè)定

禁食8 d后使用速凝管采靜脈血3 mL，部分離心取血清，采用德國(guó)羅氏(Roche)PPI全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)測(cè)定血糖(GLU)、谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)。另一部分血清存放在-80 ℃低溫冰柜，備測(cè)RBP4、內(nèi)脂素。RBP4、內(nèi)脂素嚴(yán)格依照說(shuō)明書采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)提出的適合中國(guó)人的建議：①BMI≥25 kg/m2；②空腹血糖≥6.1 mmol/L；③血壓≥140/90 mmHg；④TG≥1.7 mmol/L及(或)男性HDL<0.9 mmol/L，女性HDL<1.0 mmol/L。以上條件滿足3個(gè)及以上即可納入MS。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。RBP4和內(nèi)脂素水平分為三分位組分析。RBP4三個(gè)分位組分別為：第一分位組(<19.25 μg/L)、第二分位組(19.25～31.19 μg/L)和第三分位組(>31.19 μg/L)；內(nèi)脂素三個(gè)分位組分別為：第一分位組(<94.98 ng/L)、第二分位組(94.98～106.20 ng/L)和第三分位組(>106.20 ng/L)。對(duì)照組和MS組間各因素的比較，采用t檢驗(yàn)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；調(diào)整年齡和性別后不同RBP4和內(nèi)脂素水平間各因素的比較采用協(xié)方差分析；MS異常組分?jǐn)?shù)目之間RBP4水平、內(nèi)脂素水平的趨勢(shì)采用線性回歸；不同RBP4、內(nèi)脂素水平對(duì)MS的患病風(fēng)險(xiǎn)采用logistic回歸分析。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 MS與對(duì)照組間各項(xiàng)指標(biāo)的比較

MS組年齡、BMI、SBP、DBP、GLU、GGT、TC、TG、LDL、HDL、AST、ALT、UA、RBP4、內(nèi)脂素水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(表1)。

表1 MS與對(duì)照組間各項(xiàng)指標(biāo)的比較

2.2 不同RBP4和內(nèi)脂素水平的各項(xiàng)生化指標(biāo)的變化

調(diào)整年齡、性別因素后，隨著RBP4的增加，內(nèi)脂素、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、ALT、UA、GGT、GLU呈現(xiàn)上升趨勢(shì)(P趨勢(shì)<0.05)；隨著內(nèi)脂素水平的增加RBP、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、ALT、UA、GGT水平也增加(見表2、表3)。

表2 不同RBP4水平各項(xiàng)指標(biāo)的變化

表3 不同內(nèi)脂素水平的各項(xiàng)指標(biāo)的變化

2.3 不同MS組分異常數(shù)目的RBP4水平的變化

RBP4、內(nèi)脂素水平隨著MS組分異常數(shù)目的增加而逐漸升高(P趨勢(shì)<0.001)(見表4)。

表4 不同MS組分異常數(shù)目的RBP4和內(nèi)脂素水平的比較

2.4 不同RBP4、內(nèi)脂素水平對(duì)MS的患病危險(xiǎn)及95%CI

未調(diào)整時(shí)，第三分位數(shù)組RBP4和內(nèi)脂素患MS危險(xiǎn)分別是第一分位數(shù)組的7.697倍(95%CI：4.424～13.392)和12.858倍(95%CI：7.229～22.870)；調(diào)整年齡、性別等混雜因素后，RBP4水平對(duì)MS沒有影響(OR=2.018，95%CI：0.862～4.721)，內(nèi)脂素仍是NAFLD的危險(xiǎn)因子(OR=5.011，95%CI：1.883～13.333)(見表5、表6)。

表5 不同RBP4水平對(duì)MS的患病危險(xiǎn)及95%CI

表6 不同內(nèi)脂素水平對(duì)MS的患病危險(xiǎn)及95%CI

3 討 論

目前，脂肪組織已由單純的能量?jī)?chǔ)存器官轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€(gè)重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)，它可分泌多種參與機(jī)體代謝的重要因子(如白脂素、脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2和RBP4等)。由脂肪組織塊產(chǎn)生的大量生物活性脂肪因子構(gòu)成了肥胖、IR和MS之間的致病性聯(lián)系[6-7]。RBP4是被Yang等[8]于2005年發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，是MS、非酒精性脂肪肝、心腦血管病變以及惡性腫瘤等發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，在MS患者中，男性MS患病率高于女性(男性32.67%，女性10.21%)，這與朱新玉等[9]研究結(jié)果一致。但在Aguilar等[1]的研究報(bào)道中，女性MS患病率高于男性。之所以造成這種差異可能是因?yàn)楦餮芯克x取目標(biāo)人群的基因遺傳、種族及地理環(huán)境的差異，此外還極大可能受不同國(guó)家膳食結(jié)構(gòu)和生活方式的影響。歐美發(fā)達(dá)國(guó)家膳食模型以動(dòng)物性食物為主，營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩，而中國(guó)傳統(tǒng)膳食模式以植物性食物為主。

有研究表明，兒童時(shí)期測(cè)得的RBP4水平是10年后MS及其各成分(包括IR、高血糖、高血壓和高脂血癥)發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，獨(dú)立于肥胖。近36%的MS兒童在10年隨訪時(shí)表現(xiàn)出RBP4在跟蹤兒童MS中的潛在作用的持續(xù)性[2,10-11]。在某研究中，RBP4水平與MS的一些危險(xiǎn)因素(包括TG、收縮期和舒張壓)呈正相關(guān)，推測(cè)RBP4介導(dǎo)的細(xì)胞對(duì)視黃醇的攝取會(huì)激活炎癥并誘導(dǎo)動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致血壓升高[3]。除此以外，RBP4還可能通過(guò)視黃醇依賴或獨(dú)立機(jī)制影響IR從而發(fā)揮作用。RBP4可能影響胰島素作用的視黃醇依賴性機(jī)制包括增加視黃酸異構(gòu)體的產(chǎn)生或改變組織代謝。視黃酸是肝臟和脂肪組織葡萄糖和脂代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[12]。而視黃酸異構(gòu)體是視黃醇的活性形式，與視黃酸受體和視黃酸-X受體相互作用，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄[3]，進(jìn)而影響IR的發(fā)生發(fā)展。RBP4也可能通過(guò)一種與視黃醇無(wú)關(guān)的機(jī)制導(dǎo)致IR[13]。本研究也得出相似結(jié)果。而有研究[14]報(bào)道RBP4和IR之間沒有關(guān)系，這可能是因?yàn)檠芯咳巳旱姆N族、年齡、樣本量和各指標(biāo)測(cè)定所采用的方法不同。

關(guān)于內(nèi)脂素與MS的相關(guān)性同樣存在爭(zhēng)論。一些研究[5,15]結(jié)果顯示內(nèi)脂素與MS沒有相關(guān)，但根據(jù)美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第三次指南的定義，雖然內(nèi)脂素與MS之間沒有相關(guān)性，但與MS的危險(xiǎn)因素如甘油三酯和膽固醇有關(guān)。然而，本研究結(jié)果顯示內(nèi)脂素與MS相關(guān)，Gligor[16]的研究也證明了這一點(diǎn)。內(nèi)臟脂肪組織內(nèi)脂素不僅有自分泌作用，還有一定的旁分泌作用，通過(guò)促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化和脂肪的貯存，對(duì)MS病人的健康起促進(jìn)作用[17]。人體內(nèi)脂肪細(xì)胞的內(nèi)脂素分泌受到血糖水平的影響。體外將脂肪細(xì)胞暴露于葡萄糖可導(dǎo)致內(nèi)脂素的分泌[18]。肥胖也與內(nèi)脂素的循環(huán)濃度增加有關(guān)。內(nèi)脂素通過(guò)與胰島素受體-1結(jié)合產(chǎn)生胰島素樣效應(yīng)。因此，內(nèi)脂素通過(guò)減少肝細(xì)胞的糖原分解，刺激脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞的葡萄糖利用下游信號(hào)的聯(lián)合機(jī)制引起低血糖。內(nèi)脂素通過(guò)影響β細(xì)胞功能和調(diào)節(jié)與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和晝夜節(jié)律相關(guān)的基因來(lái)影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)[19]。

本研究通過(guò)評(píng)估RBP4與MS及其組分之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素是MS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，RBP4雖然影響MS但不是MS的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。由此可見，控制內(nèi)脂素濃度升高對(duì)于MS的預(yù)防具有重要意義。