血小板生成素受體激動劑促進(jìn)血小板再生在輸血醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用與研究進(jìn)展

楊育淼

(天津市血液中心，天津 300000)

血小板減少會導(dǎo)致內(nèi)臟出血，是導(dǎo)致患者身體機(jī)能損傷的重要原因，嚴(yán)重情況下甚至?xí){患者生命安全，及時(shí)、有效地改善患者的血小板計(jì)數(shù)低下情況，是治療的關(guān)鍵。血小板生成素受體激動劑(thrombopoietin receptor agonist，TPORA)能夠在血小板減少癥、骨髓衰竭性疾病以及惡性血液疾病治療中，發(fā)揮較為顯著的作用，通過其促進(jìn)血小板再生的功效，實(shí)現(xiàn)對疾病的治療。

1 TPORA的結(jié)構(gòu)及作用原理研究

楊麗艷等[1]研究指出，第一代TPORA包括重組人血小板生成素、聚乙二醇化重組人巨核細(xì)胞生長發(fā)育因子以及白細(xì)胞介素-3融合蛋白、血小板生成素(TPO)。研究指出，重組人血小板生成素和人內(nèi)源性TPO具有相關(guān)氨基酸序列與結(jié)構(gòu)，針對性治療后，患者可以形成內(nèi)源性抗體。研究還指出，第二代TPORA屬于近年來研制的新型制劑，無免疫原性且生化結(jié)構(gòu)和人內(nèi)源性TPO不同，主要有羅米司亭和艾曲泊帕以及抗體類的TPORA。其中羅米司亭于2008年被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)成為促血小板生成藥物，應(yīng)用于脾切除、成年人原發(fā)免疫性血小板減少癥以及惡性血液病治療中；艾曲泊帕則屬于首個(gè)口服小分子促血小板生成藥物，在慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥、難治性再生障礙性貧血以及惡性血液病和慢性丙型肝炎病毒感染患者治療中，均能夠發(fā)揮效果。

于麗婷等[2]研究指出，以avatrombopag作為對象進(jìn)行分析，研究指出作為第2代口服生物可利用小分子TPORA，avatrombopag能夠模擬血小板生成素作用，對于巨核細(xì)胞自骨髓祖細(xì)胞當(dāng)中增殖及分化產(chǎn)生刺激效果，從而實(shí)現(xiàn)增加血小板數(shù)量的目的，但并不會激活血小板。研究指出，avatrombopag應(yīng)用中，其與TPO受體是在不同位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合的，并不會和人體中原有的TPO產(chǎn)生競爭?；诖?，avatrombopag增加血小板數(shù)量的效果，是和內(nèi)源性配體相疊加的，能夠產(chǎn)生較為顯著的效果。Avatrombopag在2018年5月由FDA批準(zhǔn)上市，主要是應(yīng)用于成人慢性肝病患者的血小板減少癥治療當(dāng)中，研究通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，avatrombopag的臨床療效和安全性均較為良好，患者治療中主要出現(xiàn)的不良反應(yīng)是發(fā)熱、惡心、腹痛以及疲倦、頭痛等，還有患者出現(xiàn)手足水腫反應(yīng)。

2 TPORA促進(jìn)血小板再生在輸血醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用研究

2.1 免疫性血小板減少中的應(yīng)用

TPORA的促進(jìn)血小板再生作用，使其能夠在成人免疫性血小板減少癥治療中取得顯著療效。黃樂婷等[3]研究中觀察分析艾曲泊帕在成人慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)當(dāng)中的治療效果以及用藥安全性。研究中選取慢性ITP患者開展隨機(jī)雙盲對比試驗(yàn)，對入組患者分別使用艾曲泊帕和安慰劑進(jìn)行治療，初始劑量是25mg/d，兩組患者均接受為期6周的治療。研究過程中有1例退組，其余29例患者完成治療，研究結(jié)果表明，使用艾曲泊帕治療的患者開始治療的2周之內(nèi)，PLT達(dá)到30×109/L的患者占比明顯比安慰劑治療的患者高，在治療6周時(shí)，艾曲泊帕組患者的PLT≥30×109/L和PLT≥50×109/L占比，與安慰劑組患者相比均顯著升高，且在治療6周時(shí)間內(nèi)，艾曲泊帕組患者3周出現(xiàn)PLT≥50×109/L的患者占比，高出安慰劑組，治療過程中，艾曲泊帕組并未出現(xiàn)加用合并用藥的患者，而安慰劑組有44.44%的患者加用合并用藥，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，治療6周后，兩組的WHO出血分級對比無明顯差異。研究中，艾曲泊帕治療相關(guān)的可能不良反應(yīng)有轉(zhuǎn)氨酶水平上升、膽紅素水平上升，還有1例出現(xiàn)血小板升高相關(guān)性腦梗死。研究指出，艾曲泊帕應(yīng)用于成人慢性ITP治療中，能夠發(fā)揮顯著功效，起效較為迅速，并且治療安全性能夠得到保證。

劉莉等[4]研究認(rèn)為，TPORA治療ITP的作用機(jī)制原理目前還不明確，能夠強(qiáng)化調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞功能，并促使白細(xì)胞介素-2表達(dá)降低，同時(shí)能夠使轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)G1水平上調(diào)，對于B淋巴細(xì)胞增殖以及自身抗體生成，具有抑制作用。研究中，對ITP患者使用艾曲泊帕治療后，連續(xù)用藥24周患者的血小板糖蛋白抗體水平?jīng)]有上升，因此研究認(rèn)為TPORA誘導(dǎo)免疫耐受理論是不成立的。艾曲泊帕等TPORA能夠使患者體內(nèi)的血小板計(jì)數(shù)在短時(shí)間內(nèi)上升，其作用時(shí)間能夠和自身抗體產(chǎn)生的血小板破壞作用相抵消，從而在ITP治療中發(fā)揮較為顯著的效果。

2.2 難治性再生障礙性貧血中的應(yīng)用

劉超[5]研究指出，重型再生障礙性貧血(severe aplastic anemia,SAA)屬于骨髓衰竭性疾病，其主要特征是全血細(xì)胞減少。當(dāng)下在SAA臨床治療中，對于缺乏HLA全相合親緣供者的患兒，一般推薦使用的方法是免疫抑制治療，具體有環(huán)孢菌素以及抗胸腺細(xì)胞/淋巴細(xì)胞球蛋白。若是使用免疫抑制治療方法仍未取得效果，或是出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，可以使用重復(fù)免疫抑制以及異基因造血干細(xì)胞移植方法進(jìn)行治療，條件允許的情況下可以通過新型藥物或是臨床試驗(yàn)等方式進(jìn)行治療。研究指出，SAA患兒治療中，相關(guān)移植技術(shù)水平不斷提升，加之艾曲泊帕等TPORA的合理應(yīng)用，使得患者的治療和預(yù)后效果均得到顯著提升，在臨床治療中要基于實(shí)際病情等選取適合的治療方式和劑量等。

漆佩靜等[6]研究指出，難治性AA患者在采用1次免疫抑制治療(IST)半年后，患者仍舊存在持續(xù)性的嚴(yán)重血細(xì)胞減少癥狀，在這類患者治療中合理應(yīng)用艾曲泊帕，具有一定的效果。艾曲泊帕的應(yīng)用，能夠使患者的骨髓多系造血狀況得到有效改善，并且在藥物治療停止后，造血功能仍舊可以維持，不會隨之減退。研究中對使用艾曲泊帕進(jìn)行治療的患者進(jìn)行隨訪觀察，觀察發(fā)現(xiàn)，在隨訪3個(gè)月～4個(gè)月時(shí)，患者的2系或3系造血功能反應(yīng)率是40%，治療起效的患者當(dāng)中有83%的患者選擇繼續(xù)使用艾曲泊帕治療，繼續(xù)治療的患者中，有41%患者的血小板、紅細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)皆顯著提升，且其中將近30%的患者血常規(guī)檢查結(jié)果恢復(fù)正常水平，在停止用藥后的1年中患者的血常規(guī)檢查結(jié)果均處于正常水平。但值得注意的是，研究中有將近20%的患者在治療后出現(xiàn)其他的細(xì)胞遺傳學(xué)異常表現(xiàn)。

2.3 惡性血液疾病相關(guān)血小板減少中的應(yīng)用

王化泉等[7]研究指出，骨髓增生異常綜合征(MDS)是一種骨髓衰竭導(dǎo)致的疾病，若是未能得到及時(shí)治療將會導(dǎo)致患者死亡，其根本原因在于血小板減少，同時(shí)血小板減少還是MDS預(yù)后不良的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。同時(shí)，血小板減少對于急性髓系白血病(AML)患者是否發(fā)展為高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)，以及患者的生存期長短具有顯著影響，同時(shí)對于免疫調(diào)節(jié)劑等藥物的治療效果，會產(chǎn)生一定的不良影響。研究認(rèn)為，MDS合并血小板減少癥患者的病理機(jī)制是相對復(fù)雜的，和血小板破壞等多方面因素具有密切關(guān)系，對患者進(jìn)行治療的難度較大，需要謹(jǐn)慎選取藥物和治療方法，血小板輸注方法能夠起到一定的治療效果。艾曲泊帕與羅米司亭，能夠在MDS合并血小板減少癥治療中發(fā)揮效果，將其應(yīng)用于治療中，能夠降低出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并有效控制血小板輸注量，將其和免疫調(diào)節(jié)劑、去甲基化藥物聯(lián)合使用，能夠提升治療效果。

文瑞婷等[8]研究指出，部分MDS危險(xiǎn)等級處于中度或是輕度的患者，在用羅米司亭之后，有6%患者發(fā)展成急性髓系白血病，使用常規(guī)方案化療的患者治療后，僅有2.4%進(jìn)展成急性髓系白血病。研究認(rèn)為，TPORA會在一定程度上誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞增殖，但隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，在停止使用羅米司亭后，增加原始腫瘤細(xì)胞數(shù)作用消失。

3 結(jié)語

綜上所述，TPORA在促進(jìn)血小板再生方面的功效，能夠使其被應(yīng)用于血小板減少相關(guān)疾病的有效治療中，尤其是在第二代TPORA研發(fā)和應(yīng)用之后，試驗(yàn)證實(shí)其提升血小板計(jì)數(shù)的顯著效果。加之第二代TPORA長期用藥的患者耐受性較好，能夠?yàn)橄嚓P(guān)疾病的治療提供有效途徑。