不完全川崎病診療進展

楊 柳，王慧超，李田華

川崎病(KD)又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種嬰幼兒較為常見的自身免疫性血管炎性疾病,最早在1967年由日本川崎富作醫(yī)生首次報道，該病在嬰兒及兒童中均可發(fā)病，且患兒年齡大多集中在3個月～5歲，男女發(fā)病率之比為1.8︰1[1]，亞裔兒童發(fā)病率相對較高。KD易侵犯全身中小血管，尤以累及冠狀動脈最為嚴重。目前對于KD的具體發(fā)病機制尚不完全明確，國內(nèi)外大多觀點支持免疫介導(dǎo)的超抗原和(或)通?？乖吖餐虏∵@一假說[1-2]。KD根據(jù)臨床表現(xiàn)是否典型可分為完全川崎病(cKD)和不完全川崎病(iKD)兩大類。cKD患兒臨床診斷較為容易，iKD患兒臨床常漏、誤診，而錯過最佳治療時機，因而預(yù)后不佳。本文就iKD的診斷、最新治療進展做如下綜述。

1 iKD的診斷標準

iKD的定義及診斷標準是相對cKD而言的，是指發(fā)熱≥5 d，具有以下cKD主要臨床表現(xiàn)中的2～3項：①球結(jié)合膜充血，無膿性分泌物；②唇充血皸裂，舌乳頭凸起充血，呈草莓舌；③急性期手足硬腫、掌趾紅斑；恢復(fù)期指(趾)端膜狀脫皮；④多形性紅斑及猩紅熱樣皮疹，肛周發(fā)紅、脫皮；⑤頸部淋巴結(jié)增大，多為單側(cè)，直徑≥1 cm。當上述臨床表現(xiàn)不滿足4項但是超聲心動圖有冠狀動脈損傷者，也可以診斷為KD。臨床診斷KD時，應(yīng)首先排除發(fā)熱、出疹性疾病，如麻疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、猩紅熱等[3]。有研究指出，當患兒出現(xiàn)不明原因發(fā)熱≥5 d，同時具備KD的任意一項臨床表現(xiàn)時，都應(yīng)考慮iKD可能；當患兒發(fā)熱時間≥7 d，且長時間發(fā)熱無法用其他原因解釋時，需考慮iKD可能；當患兒具備上述任一條件時，應(yīng)行實驗室檢查[4-5]。當患兒C反應(yīng)蛋白(CRP)≥30 mg/L且紅細胞沉降率(ESR)≥40 mm/h時，應(yīng)進一步檢測其他實驗室指標：①血紅蛋白；②病程7 d后血小板≥450×109/L；③白蛋白≤30 g/L；④丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高；⑤白細胞計數(shù)≥15×1012/L；⑥尿白細胞>10/高倍視野。當具備上述6項中3項亦可診斷，當具備上述任意一項且超聲心動圖結(jié)果陽性亦可確診。超聲心動圖陽性結(jié)果包括：①左前降支(LAD)或右冠狀動脈(RCA)Z值≥2.5；②冠狀動脈瘤；③滿足以下≥3項者：左心室功能降低，二尖瓣反流，心包積液，LAD或RCA Z值為2.0～2.5。當患兒CRP<30 mg/L且ESR<40 mm/h時，如果仍有持續(xù)發(fā)熱，應(yīng)再次觀察患兒臨床表現(xiàn)及行實驗室檢查，若患兒病程中出現(xiàn)典型的膜狀脫皮表現(xiàn)時，應(yīng)行超聲心動圖檢查進一步協(xié)助診斷。

2 iKD的特點

據(jù)資料統(tǒng)計，iKD占全部KD患兒的比例為10%～36%，且近年來隨著人們認識程度的不斷提高，其發(fā)病率有逐年升高的趨勢[6-7]。與cKD相比，iKD具有自己的特點。iKD患兒發(fā)病年齡相對cKD患兒小[8-9]，但在性別比例上二者無明顯差異。多項研究通過分析大量臨床數(shù)據(jù)指出，iKD患兒發(fā)病年齡明顯小于cKD患兒[5,8-9]。也正是因為如此，iKD患兒并發(fā)冠狀動脈損傷的危險性更高，因為其發(fā)病年齡較小，心血管系統(tǒng)發(fā)育相對不成熟，更易遭受免疫損傷。再者，iKD患兒出現(xiàn)卡疤紅的概率要高于cKD患兒，這一點有利于臨床早期診斷，尤其是在接種卡介苗后3個月～3年內(nèi)的患兒更易出現(xiàn)此重要表現(xiàn)[10]。

臨床應(yīng)當注意小嬰兒iKD，尤其是<6月齡者，其臨床表現(xiàn)更不典型，更有甚者僅表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，此類患兒更易出現(xiàn)冠狀動脈損傷，預(yù)后不佳。因此，臨床對于反復(fù)發(fā)熱、病因不明者，尤其是小嬰兒，應(yīng)盡快完善相關(guān)輔助檢查以協(xié)助診斷，當發(fā)現(xiàn)患兒的ESR、CRP明顯升高時，應(yīng)完善超聲心動圖檢查以了解冠狀動脈是否受損。目前臨床iKD診斷尚缺乏特異性高的實驗室檢查指標，但是近幾年研究發(fā)現(xiàn)，腦鈉肽的裂解產(chǎn)物N末端B型腦鈉肽前體在iKD患兒急性期明顯升高，存在一定特異性，對診斷有一定的指導(dǎo)意義[11-12]。

3 iKD的治療

3.1靜脈用免疫球蛋白(IVIG) 目前大量實踐證明，在iKD發(fā)病早期及時給予IVIG，有利于減少冠狀動脈損傷的發(fā)生，改善患兒預(yù)后。對于劑量問題，目前推薦2 g/kg靜脈滴注，10～12 h內(nèi)輸注完畢。最佳用藥時機是發(fā)病后的5～10 d內(nèi)，過早或過晚用藥均不利于患兒病情恢復(fù)，過早用藥會增加IVIG無反應(yīng)的可能，而過晚用藥則會增加冠狀動脈損傷的危險性，因此準確掌握用藥時機至關(guān)重要[13]。但目前對于IVIG降低KD冠狀動脈損傷的作用機制尚不明確。同時，對于單次劑量問題，部分學(xué)者認為1 g/kg是最為經(jīng)濟有效的IVIG單次劑量，若單次應(yīng)用不能有效退熱，可次日再次應(yīng)用[14-15]。

臨床部分KD患兒特別是iKD患兒，因臨床表現(xiàn)不典型，確診相對較晚。對于病程10 d后確診的KD患兒，當CRP>30 mg/L或ESR增快伴發(fā)熱或冠狀動脈瘤Z值≥2．5者，應(yīng)給予IVIG輸注；若患兒體溫已恢復(fù)正常、炎性指標等均降至正常、冠狀動脈亦無損傷者，則可以不必應(yīng)用IVIG[4]。若KD患兒在發(fā)病10 d內(nèi)接受IVIG標準治療后48 h，體溫不降仍>38℃，或足量用藥后2～7 d或14 d內(nèi)再次出現(xiàn)發(fā)熱，且具備至少一項KD臨床表現(xiàn)，則稱為IVIG無反應(yīng)。在足量IVIG治療后，若患兒體溫反復(fù)或炎性指標仍持續(xù)性升高，則可以再次給予IVIG 2 g/kg治療[1，4]。 有研究指出，iKD患兒發(fā)生IVIG無反應(yīng)的可能性要高于cKD患兒[16]，因此在臨床中應(yīng)當注意。

3.2阿司匹林 阿司匹林已成為KD患兒的常規(guī)用藥，急性期大劑量應(yīng)用具有抗炎作用，急性期后小劑量應(yīng)用具有抗凝作用，但是目前其具體應(yīng)用方案尚無統(tǒng)一標準。最新研究指出，KD急性期阿司匹林的推薦劑量為30～50 mg/(kg·d)，體溫正常后48～72 h或病程2周后逐漸減量至3～5 mg/(kg·d)小劑量維持，并于服藥6～8周后停用[3，17]。

3.3糖皮質(zhì)激素 目前對于KD患兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素尚存在爭議。既往觀點認為，KD患兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可增加冠狀動脈損傷的危險性，因此在較長一段時間內(nèi)，一直禁用于KD患兒。后來隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)對于出現(xiàn)IVIG抵抗的KD患兒使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG治療有效[18-19]。

3.4英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種腫瘤壞死因子-α拮抗劑，為KD的三線治療藥物。目前研究表明，英夫利昔單抗治療KD的效果尚未超過IVIG。但是國外有研究表明，KD患兒應(yīng)用干擾素治療能縮短患兒熱程，顯著降低患兒血CRP等炎性指標，尤其是在IVIG無反應(yīng)患兒中，該藥可以作為一種候選治療方案，一般情況下患兒對其耐受性較好，目前為止尚未見嚴重不良反應(yīng)[20-22]。

3.5烏司他丁 烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，目前臨床主要用于胰腺炎的治療。近年研究發(fā)現(xiàn)，在KD患兒發(fā)病早期給予烏司他丁聯(lián)合IVIG治療，可降低冠狀動脈損傷的發(fā)生率。國內(nèi)外研究指出，烏司他丁有降低KD患兒IVIG高耐受性的可能[23-24]，因此對于IVIG無反應(yīng)患兒可嘗試給予該藥治療，關(guān)于其確切療效及機制尚待進一步研究。

3.6阿托伐他汀 阿托伐他汀為一種3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，臨床常用于降低血液膽固醇水平，并具有一定的抗氧化、修復(fù)血管內(nèi)皮功能作用，因此在原理上對KD并發(fā)冠狀動脈損傷者應(yīng)具有一定療效。國外研究指出，對于并發(fā)冠狀動脈瘤且治療效果欠佳者，可考慮試驗性給予阿托伐他汀，并且該藥的安全性相對較高[25-26]，但目前該藥用于KD的治療效果尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持，尚待進一步研究。

3.7環(huán)孢素A(CSA) CSA是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可應(yīng)用于難治性KD的治療。CSA可通過準確作用于促炎性T細胞來進一步控制炎癥進展，目前其治療效果尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持[18]。

3.8中藥 王雪輝等[27]以中醫(yī)“衛(wèi)氣營血辨證”為綱，通過采用銀翹散、清營湯、沙參麥冬湯加減分期施治70例KD患兒發(fā)現(xiàn)，中藥治療效果要優(yōu)于單獨應(yīng)用IVIG，可有效縮短KD患兒癥狀改善時間，利于擴張冠狀動脈恢復(fù)，產(chǎn)生此種結(jié)果的原因可能與機體免疫調(diào)節(jié)機制有關(guān)。張彥等[28]指出KD的基本病因是瘀血阻滯、氣陰兩傷，選取桃紅四物湯聯(lián)合生脈飲治療臨床效果明顯。但是中醫(yī)講究辨證施治、因人而異，且目前中藥治療本病尚缺乏大樣本研究，結(jié)果尚待進一步探討。

4 小結(jié)及展望

iKD因臨床表現(xiàn)不典型，早期確診存在一定困難，這需要臨床醫(yī)生仔細詢問病史，結(jié)合輔助檢查結(jié)果等進行綜合評估判斷。對IVIG無反應(yīng)者可以考慮應(yīng)用英夫利昔單抗、烏司他丁、CSA等治療方案。另外中醫(yī)藥對本病尚有一定療效，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，KD的診治會有更多新的突破。