蟲類藥聯(lián)合貝前列素治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥效果及安全性觀察

張 鶴，張花平，張 楠，張 凱，李浩杰

動(dòng)脈硬化閉塞癥(ASO)發(fā)病機(jī)制為受累血管內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪組織、纖維蛋白物質(zhì)及組織碎片等黏附聚集，血管內(nèi)膜或中層異常增生，血管壁變硬，彈性降低，管腔狹窄，造成肢體動(dòng)脈狹窄或閉塞，病變肢體血液供應(yīng)不足，引起下肢發(fā)涼、夜間靜息痛、間歇性跛行乃至形成破潰或壞死。ASO早期僅表現(xiàn)為下肢發(fā)涼怕冷，不易被發(fā)現(xiàn)，后期壞死可能造成截趾或截肢，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。調(diào)查顯示，ASO是目前最常見的中老年人外周血管閉塞性疾病，我國(guó)60歲以上人群發(fā)病率為8.3%～18.0%。目前ASO以外科手術(shù)、介入治療為主，可改善肢體缺血，但術(shù)后再狹窄和遠(yuǎn)期通暢率難以保證，且易誘發(fā)心腦血管不良事件，且費(fèi)用高，難以全面推廣。而部分患者選用阿司匹林、他汀類等藥物保守治療效果一般。蟲類藥攻竄經(jīng)絡(luò)，活血化瘀、通絡(luò)止痛，治療下肢缺血或閉塞性疾病效果顯著?；诖?，本文選取我院收治的ASO患者采用蟲類藥聯(lián)合貝前列素治療，觀察其療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年11月—2020年11月就診于石家莊市中醫(yī)院脈管科的90例ASO，其中男58例，女32例；病程1～10(5.2±1.7)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ASO診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；年齡40～70歲，有自主行為能力；無嚴(yán)重心、腦、肝、腎等臟器疾病；簽署本研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：過敏體質(zhì)，對(duì)本研究使用藥物過敏或可能過敏者；合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙性疾病及惡性腫瘤者；患有精神障礙性疾病不能配合治療者；正在參與其他藥物試驗(yàn)者；近期患出血性疾病者。剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)：患者治療依從性差，影響有效性評(píng)價(jià)者；治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或病情進(jìn)展，不宜繼續(xù)治療者；未按規(guī)定治療或資料欠缺者；自行退出研究者。90例根據(jù)治療方法的不同分為觀察組和對(duì)照組各45例。2組性別、年齡、病程等基礎(chǔ)資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均予糖尿病、高血壓病、高脂血癥等基礎(chǔ)疾病治療，同時(shí)予阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021)100 mg每日1次口服，阿托伐他汀(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093819)20 mg每日1次口服；并囑嚴(yán)格戒煙戒酒，適當(dāng)鍛煉及行按摩等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加用貝前列素(北京泰德制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083598)40 g每日3次口服；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合蟲類藥，將地龍1 g、穿山甲1 g、土鱉蟲1 g、蜈蚣1 g、全蝎1 g、山藥3 g、三七粉2 g打粉裝入膠囊，每日一劑。2組均治療4周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效：顯效：治療后臨床癥狀總積分/治療前臨床癥狀總積分值<0.3；有效：治療后臨床癥狀總積分/治療前臨床癥狀總積分值為0.3～0.6；改善：治療后臨床癥狀總積分/治療前臨床癥狀總積分值為0.6～0.9；無效：治療后臨床癥狀總積分/治療前臨床癥狀總積分值為0.9～1.0[2]?？傆行?(顯效+有效+改善)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2踝肱指數(shù)(ABI)：比較2組治療前后ABI值。患者平臥于硬板床上，氣袖置于雙上臂及雙足部，用多普勒聽診器探測(cè)脛后動(dòng)脈及肱動(dòng)脈收縮壓數(shù)值，比值即為ABI值。

1.3.3間歇性跛行距離：比較2組治療前后間歇性跛行距離。從開始行走到出現(xiàn)疼痛的這段距離稱為間歇性跛行距離。

1.3.4血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：治療前后采用SEQUOI-A512型診斷儀檢測(cè)2組腘動(dòng)脈最大血流速度、足背動(dòng)脈血流量、脛后動(dòng)脈血流量。

1.3.5血脂和血清炎性因子：治療前后抽取2組晨起空腹肘靜脈血，用日本奧林巴斯AU400型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平。

1.3.6不良反應(yīng)：記錄2組治療期間腹瀉、皮下出血及血小板減少等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療后觀察組臨床總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥2組臨床療效比較[例(%)]

2.2ABI比較 治療后,2組ABI均較治療前升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥2組治療前后ABI比較

2.3間歇性跛行距離比較 治療后，2組間歇性跛行距離均較治療前延長(zhǎng)，且觀察組較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥2組治療前后間歇性跛行距離比較

2.4血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療后，2組腘動(dòng)脈最大血流速度、足背動(dòng)脈血流量及脛后動(dòng)脈血流量均較治療前改善，且觀察組上述指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥2組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.5血脂和血清炎性因子比較 治療后，2組LDL-C、TC、hs-CRP、IL-6水平較治療前下降，且觀察組上述指標(biāo)降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥2組治療前后血脂指標(biāo)和炎性因子水平比較

2.6不良反應(yīng)比較 治療期間，2組腹瀉、皮下出血、血小板減少不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥2組治療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

ASO是在動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上形成的下肢缺血性疾病，不僅影響下肢功能，還可因形成壞疽難以愈合導(dǎo)致殘疾甚至威脅患者生命。該病與心腦血管缺血性疾病發(fā)病機(jī)制相同。改善下肢缺血的最直接辦法是血管重建，但臨床選擇血管重建手術(shù)的患者不足50%，使得藥物治療仍為目前治療ASO的重要手段[3]。造成上述結(jié)果的原因有二，一是介入手術(shù)對(duì)患者血管要求較高，ASO患者下肢血管病變范圍較廣，常為節(jié)段性狹窄閉塞，且多數(shù)無合適的流出道，只有閉塞血管較少且流出道合適的患者行介入手術(shù)效果會(huì)相對(duì)理想；二是外科手術(shù)會(huì)造成心肌梗死、腦梗死等并發(fā)癥，且術(shù)后需口服抗血小板聚集、抗凝等藥物，另外支架處血管可能再次狹窄閉塞或形成下肢動(dòng)脈血栓。

ASO屬中醫(yī)“脫疽”“脈痹”范疇?！吨T病源候論》有云：“脈痹，則血凝不流”。陳堃昊和張宏文[4]認(rèn)為本病病機(jī)以氣滯血瘀為主，治療應(yīng)以活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)為主，并注重運(yùn)用蟲類藥。我院著名脈管病專家梁國(guó)豐教授擅用穿山甲治療“久病多瘀”的脈管病。從蟲類藥“毒-瘀”角度分析，蟲類藥多有毒性，毒性入絡(luò)較強(qiáng)，專治“瘀”證。地龍?zhí)崛∥锬軘U(kuò)張微血管，改善微循環(huán)，防止血栓形成[5]；全蝎可抗凝降脂、鎮(zhèn)痛、抗血栓形成[6]；蜈蚣可解除血管痙攣，改善血管內(nèi)皮功能，降低血脂、血液黏稠度及血壓[7]；土鱉蟲具有抗凝血、調(diào)節(jié)血脂、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用[8]；穿山甲可活血消癥，消腫排膿，搜風(fēng)通絡(luò)[9]。貝前列素作用于血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的前列環(huán)素受體，通過促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷生成，抑制Ca2+通道，是一種與前列環(huán)素藥理作用類似的活性藥物，可抑制血小板聚集和血小板黏附，擴(kuò)張血管、增加血流量，提高安靜時(shí)組織內(nèi)氧分壓，對(duì)于ASO患者血流量不足具有明顯的治療作用。本研究顯示，治療后觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；且治療期間，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明蟲類藥聯(lián)合貝前列素治療ASO臨床效果好，且安全性佳。

雙下肢多普勒超聲可通過檢測(cè)腘動(dòng)脈最大血流速度、足背動(dòng)脈及脛后動(dòng)脈血流量，進(jìn)一步明確病變位置及程度，且無痛安全[10]。ABI為ASO的有效初篩指標(biāo)[11]。本研究顯示，治療后2組ABI、腘動(dòng)脈最大血流速度、足背動(dòng)脈及脛后動(dòng)脈血流量和間歇性跛行距離均有所改善，且觀察組上述指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組。說明蟲類藥聯(lián)合貝前列素治療可改善ASO患者下肢血流量，升高ABI，增加患者間歇性跛行距離，效果明顯優(yōu)于單用貝前列素。

ASO患者血液具有“濃”“黏”“聚”“凝”的特點(diǎn)，表現(xiàn)為患者LDL-C、TC偏高[12]。血清hs-CRP是組織發(fā)生炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物。hs-CRP參與了終末協(xié)調(diào)復(fù)合物誘導(dǎo)下動(dòng)脈粥樣硬化病變的初期階段，其水平可提示動(dòng)脈粥樣硬化程度[13]。Clearfield[14]研究結(jié)果表明，hs-CRP可預(yù)測(cè)動(dòng)脈血管不良事件，對(duì)于臨床判斷動(dòng)脈粥樣硬化病變預(yù)后具有參考意義；ASO患者血管內(nèi)膜存在反復(fù)持續(xù)的炎癥反應(yīng)。hs-CRP通過以下過程參與ASO的發(fā)生發(fā)展，一是直接作用于動(dòng)脈血管內(nèi)膜補(bǔ)體系統(tǒng)，引起免疫炎癥反應(yīng)，損傷動(dòng)脈內(nèi)膜；二是降低血管內(nèi)皮細(xì)胞合成一氧化氮功能，加快Ca2+釋放，增高細(xì)胞膜通透性，損傷動(dòng)脈血管壁尤其是中膜層，促發(fā)血管壁炎癥反應(yīng)；三是促進(jìn)動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-6,誘導(dǎo)內(nèi)膜巨噬細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白(LDL)，使得LDL沉積聚集，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[15]。hs-CRP可以作為反映ASO程度的參考指標(biāo)，可評(píng)估患者病情變化及預(yù)后[16]。LDL在血管內(nèi)被氧化后聚積在動(dòng)脈血管壁上，逐漸形成動(dòng)脈粥樣斑塊[17]。本研究顯示，治療后2組LDL-C、TC、hs-CRP、IL-6水平較治療前下降，且觀察組上述指標(biāo)降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示蟲類藥聯(lián)合貝前列素治療能有效改善ASO患者血管內(nèi)皮狀態(tài)，保護(hù)血管內(nèi)膜，減少炎性因子的生成及動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

綜上所述，蟲類藥聯(lián)合貝前列素治療可改善ASO患者血脂情況，降低炎性因子水平，增加下肢血流量，延長(zhǎng)間歇性跛行距離，具有較好的臨床效果及安全性。