?；撬岣深A(yù)肝癌的作用機(jī)制及聯(lián)合化療藥物干預(yù)效果的研究進(jìn)展▲

李洲強(qiáng) 陳曉宇 侯恩存 練祖平 魯世金 吳發(fā)勝

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530000，電子郵箱：463144942@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤科，南寧市 530011)

【提要】 肝癌是目前臨床上常見且治療效果較差、病死率較高的惡性腫瘤。?；撬嶂饕植荚谌烁闻K中，其在肝癌中的研究被大量報(bào)道。本文通過對(duì)近年來?；撬峒捌渎?lián)合其他藥物干預(yù)肝癌的相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析總結(jié)，找出當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和方向，探析出牛磺酸在干預(yù)肝癌中的優(yōu)勢(shì)與不足。

牛磺酸的化學(xué)名稱為2-氨基乙烷磺酸，是哺乳動(dòng)物組織中最豐富的游離氨基酸，分布于人體各個(gè)組織和器官，其中在肝臟中含量最高。?；撬釓V泛存在于膽及膽結(jié)石藥材、水產(chǎn)藥材、蟲類藥材、菌類藥材中，具有豐富的藥用價(jià)值[1]?，F(xiàn)代研究表明，?；撬峋哂锌寡趸瘧?yīng)激、解毒抗炎、增強(qiáng)免疫功能等作用，在骨骼肌、免疫和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等方面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[2-3]。肝癌是病死率較高的惡性腫瘤，治療效果欠佳、預(yù)后差、生存期短，努力尋求新的精準(zhǔn)治療方法尤為重要。近些年，?；撬嵩诮档湍[瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、抑制腫瘤生長(zhǎng)、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、化療減毒增效等方面均有的作用，均有研究報(bào)告[4-5]。為此，本文對(duì)牛磺酸在肝癌中的作用進(jìn)行總結(jié)，綜述如下。

1 ?；撬岣深A(yù)肝癌發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制

1.1 牛磺酸通過抗凋亡蛋白家族抑制肝癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡 細(xì)胞的命運(yùn)很大程度上由促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白決定。在肝癌[6-7]及其他一些惡性腫瘤中[8-9]，B細(xì)胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma 2，Bcl-2)家族蛋白涉及疾病的發(fā)病機(jī)制、惡性程度、治療預(yù)后及耐藥性的產(chǎn)生,具有分子標(biāo)志物及治療信號(hào)靶點(diǎn)的價(jià)值。

目前，?；撬嵬ㄟ^Bcl-2家族蛋白影響肝癌的研究主要集中在促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡與抑制增殖方面。Tu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，?；撬釋?duì)人肝細(xì)胞癌HepG2細(xì)胞有明顯的抑制增殖及誘導(dǎo)凋亡的作用，其潛在作用機(jī)制是通過p53上調(diào)凋亡調(diào)節(jié)因子(p53 up-regulated modulator of apoptosis，PUMA)基因?qū)崿F(xiàn)的。而抑癌基因PUMA的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)了促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2-associated X protein ，Bax)的表達(dá)，并降低了Bcl-2的表達(dá)。雷巧麗等[11]研究發(fā)現(xiàn)，?；撬峄蚝艘蜃应蔅信號(hào)通路抑制劑可以明顯抑制Bcl-2的表達(dá)和HepG2細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡；且核因子κB信號(hào)通路抑制劑可以增強(qiáng)?；撬岬纳鲜鲎饔?。

1.2 ?；撬嵬ㄟ^抗氧化發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞的作用 多項(xiàng)研究表明，牛磺酸可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少氧化基與自由基損傷以減輕炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)肝細(xì)胞，進(jìn)而抑制肝癌的發(fā)生和發(fā)展。例如，劉宇等[12]在肝癌大鼠飲水中加入?；撬?濃度分別為0.5%、1%、1.5%)，結(jié)果顯示，大鼠血清ALT、AST含量隨?；撬釢舛鹊纳叱手饾u下降趨勢(shì)；同時(shí)?；撬峥纱龠M(jìn)肝臟中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)清除超氧陽離子自由基，增強(qiáng)谷胱甘肽過氧化物酶活性，使其發(fā)揮解毒、抗氧化功能，并顯著降低丙二醛水平，即降低脂質(zhì)過氧化程度。李靜等[13]也在對(duì)肝纖維化大鼠的觀察中得到關(guān)于牛磺酸作用的相似結(jié)論。而肝癌與肝纖維化密切相關(guān)，80%以上的肝細(xì)胞癌發(fā)生于肝纖維化或肝硬化。

1.3 ?；撬嵬ㄟ^作用于肝星狀細(xì)胞抑制肝纖維化和肝癌的發(fā)生和發(fā)展 肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)是肝臟中儲(chǔ)存脂質(zhì)的細(xì)胞，是肝臟腫瘤基質(zhì)的主要組成部分[14]。當(dāng)組織受到損傷時(shí)，HSC可轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞，參與組織纖維化，并通過病理纖維化和炎癥反應(yīng)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境的形成，由此可見，HSC是肝纖維化形成的主要原因[15]。有學(xué)者認(rèn)為HSC可能是肝硬化和肝癌發(fā)生的共同因素之一，而非單純的前者引起后者[16]。HSC的活化可產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子，促進(jìn)正常肝細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)[17-18]；同時(shí)，HSC參與腫瘤微環(huán)境的免疫調(diào)節(jié)以建立免疫抑制環(huán)境，幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別[19-21]。

Miyazaki等[22]發(fā)現(xiàn)口服?；撬峥梢种拼笫驢SC的轉(zhuǎn)化，減輕氧化應(yīng)激，防止四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷大鼠肝纖維化的進(jìn)展，并且降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor，TGF)β1 mRNA的水平。而TGF-β是由HSC分泌的促進(jìn)肝纖維化及促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖的主要物質(zhì)之一[18]，同時(shí)也參與了HSC誘導(dǎo)EMT的主要過程[17]。Devi等[23]的研究也表明?；撬峥梢种艸SC產(chǎn)生以及降低TGF-β1 mRNA水平。細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)和P21是HSC的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因，而牛磺酸能抑制HSC中cyclinD1的表達(dá)，刺激P21基因的表達(dá)，促使細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，抑制細(xì)胞增殖[24]。Chen等[25]研究同樣發(fā)現(xiàn)牛磺酸可明顯抑制HSC增殖，使得細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，其對(duì)HSC增殖的影響與增強(qiáng)環(huán)腺苷酸的合成、抑制c-Jun和c-Fos的基因表達(dá)有關(guān)。此外，Deng等[26]研究發(fā)現(xiàn)天然?；撬峥赏ㄟ^促進(jìn)HSC凋亡來抑制肝纖維化。Liang等[27]通過蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，?；撬崮芡ㄟ^上調(diào)TGF-β1以激活p38絲裂原活化蛋白激酶-C-Jun氨基末端激酶-含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9/8/3通路，從而促進(jìn)HSC凋亡。由此可見，?；撬嵬ㄟ^作用于HSC在抑制肝癌的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，HSC可能是?；撬岱乐胃伟┑男掳悬c(diǎn)。

2 ?；撬崧?lián)合化療藥物治療肝癌的效果

腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療往往因化療藥物的毒副作用和耐藥性而不能達(dá)到預(yù)期效果。牛磺酸與多種化療藥物聯(lián)用可以減輕毒副反應(yīng)、減少化療藥物耐藥性的發(fā)生，優(yōu)化現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法的療效。

2.1 ?；撬崤c索拉菲尼聯(lián)合 索拉菲尼是第一個(gè)用于治療晚期肝癌的多激酶抑制劑，是晚期肝癌的一線用藥，但毒副作用及耐藥性限制了其在肝癌患者長(zhǎng)期治療中的應(yīng)用[28-29]。心臟毒性是索拉菲尼的常見毒副作用之一，主要表現(xiàn)為改變心肌細(xì)胞鈣的穩(wěn)態(tài)、嚴(yán)重影響心臟的收縮能力[30]。最近研究顯示，?；撬峥梢愿纳扑骼颇釋?duì)免疫細(xì)胞及心臟的毒性。Afifi等[31]研究發(fā)現(xiàn)?；撬岷退骼颇崧?lián)合作用可使HepG2細(xì)胞FOXP3基因表達(dá)下調(diào)，TGF-β水平顯著降低，免疫相關(guān)細(xì)胞因子含量增加。證明了?；撬崮芙档退骼颇釋?duì)單核細(xì)胞的細(xì)胞毒性。此外，該文獻(xiàn)還顯示牛磺酸和索拉菲尼聯(lián)合不僅可以減輕索拉菲尼對(duì)白細(xì)胞毒性作用，而且可以促進(jìn)機(jī)體的免疫應(yīng)答，起到了減毒增效的效果。?；撬峥梢哉{(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定、抗氧化應(yīng)激以保護(hù)心肌細(xì)胞[32]。Jensen等[33]發(fā)現(xiàn)經(jīng)索拉菲尼治療的肝癌小鼠，其心肌和骨骼肌中?；撬岬拇x會(huì)發(fā)生變化，牛磺酸含量顯著降低并且收縮期心臟功能下降，這提示，補(bǔ)充?；撬峥赡苡兄跍p輕索拉非尼引起的心臟損傷。

2.2 牛磺酸與順鉑聯(lián)合 ?；撬崾怯行У募?xì)胞保護(hù)劑，與順鉑聯(lián)合可以減少后者引起的心臟毒性、腎毒性、性腺毒性，并可預(yù)防心、腎及睪丸功能損傷。?；撬嵬ㄟ^調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和雌激素受體應(yīng)激，在避免順鉑所致心臟損傷方面發(fā)揮了有益的作用[34]。而且有研究證實(shí)，?；撬嵬ㄟ^在腎臟中調(diào)節(jié)促炎癥介質(zhì)表達(dá)及改善組織抗氧化能力，對(duì)注射順鉑的大鼠發(fā)揮保護(hù)作用[35]。順鉑誘導(dǎo)的生殖細(xì)胞凋亡可能導(dǎo)致精子產(chǎn)生減少，而?；撬峥梢杂行У胤乐鬼樸K引起的睪丸功能異常的發(fā)生[36]。

2.3 ?；撬崤c其他藥物聯(lián)合 Fukuno等[37]研究發(fā)現(xiàn)，5-氟尿嘧啶可以明顯升高小鼠ALT和AST水平，而分別單獨(dú)使用1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg牛磺酸對(duì)上述轉(zhuǎn)氨酶水平無影響，但當(dāng)?；撬崤c5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(shí)，可以以劑量依賴性的方式抑制轉(zhuǎn)氨酶水平的升高；?；撬峥梢种?-氟尿嘧啶對(duì)肝臟SOD活性和還原型谷胱甘肽含量的影響，提示其可能通過抑制氧化應(yīng)激，降低5-氟尿嘧啶所致的肝毒性，從而保護(hù)肝細(xì)胞。阿霉素是一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，盡管它具有臨床應(yīng)用價(jià)值，但器官毒性限制了它的臨床使用。研究表明B6D2F1小鼠肝臟的SOD活性和還原型谷胱甘肽含量隨阿霉素劑量的增加而降低，10 mg/kg牛磺酸與阿霉素合用可抑制SOD活性和還原型谷胱甘肽含量的變化[38]。提示?；撬釋?duì)阿霉素所致急性肝損傷有改善作用，其機(jī)制可能與抑制氧化應(yīng)激有關(guān)。

總之，在肝癌中?；撬崤c化療藥物聯(lián)合使用的獲益主要表現(xiàn)在減輕化療藥物毒副作用、提高癌癥患者對(duì)藥物的使用耐受度方面，從而輔助性地幫助完成化療的劑量與療程，達(dá)到抗腫瘤作用。?；撬岬募尤胧欠窬哂兄苯釉鲂ё饔茫€有待后續(xù)研究證明。

3 小結(jié)與展望

目前研究表明?；撬嵩谕ㄟ^抑制HSC降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面有較好的效果，其通過多種信號(hào)通路抑制肝癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡，與其他藥物聯(lián)合使用可充分發(fā)揮抗腫瘤藥物的療效，同時(shí)可減輕藥物毒性、保護(hù)肝功能。然而目前的研究存在一些不足之處：?；撬釋?duì)肝癌作用的研究大多局限于細(xì)胞和動(dòng)物的基礎(chǔ)研究，臨床研究較少，這大大限制了?；撬嵊糜谥委煾伟┑呐R床推廣。此外，?；撬岱植加谌梭w各處，具有豐富的生理調(diào)節(jié)功能，如何在達(dá)到治療肝癌目的的同時(shí)不破壞機(jī)體正常的生理平衡，這可能是以后臨床要面對(duì)的問題。