不同頻率的rTMS治療抑郁癥的效果及對(duì)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)的影響

郭昕 于紀(jì)澤 　吳東尼婭

【摘要】 目的：比較左側(cè)高頻和右側(cè)低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療抑郁癥的效果及對(duì)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)的影響。方法：選取2019年1月-2020年12月本院精神科收治的180例抑郁癥患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組、高頻組與低頻組，每組60例。對(duì)照組僅給予草酸艾司西酞普蘭片，高頻組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上于左側(cè)背外側(cè)前額皮層（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）實(shí)施高頻（頻率10 Hz，2 100個(gè)脈沖）rTMS，低頻組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上于右側(cè)DLPFC實(shí)施低頻（頻率1 Hz，600個(gè)脈沖）rTMS。比較三組治療前后的漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）、抑郁自評(píng)量表（SDS）、匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）、重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)（RBANS）評(píng)分;比較三組治療前后的血清炎癥因子[白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、IL-6]、神經(jīng)遞質(zhì)[去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）]水平;比較三組不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，三組HAMD-17、SDS、PSQI及RBANS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，三組HAMD-17、SDS及PSQI評(píng)分均低于治療前，RBANS評(píng)分均高于治療前，且高頻組和低頻組的HAMD-17、PSQI評(píng)分均低于對(duì)照組，RBANS評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;高頻組和低頻組的HAMD-17、PSQI及RBANS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），三組SDS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療前，三組血清IL-2、IL-6、NE、5-HT及DA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，三組血清IL-2、IL-6水平均低于治療前，NE、5-HT及DA水平均高于治療前，且高頻組和低頻組的血清IL-2、IL-6水平均低于對(duì)照組，NE、5-HT及DA水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;高頻組和低頻組血清IL-2、IL-6、NE、5-HT及DA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：左側(cè)高頻和右側(cè)低頻rTMS均能改善抑郁癥患者的抑郁狀態(tài)、睡眠障礙及認(rèn)知功能，可能與抑制炎癥反應(yīng)、改善神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 抑郁癥 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 背外側(cè)前額皮層 炎癥 神經(jīng)遞質(zhì)

Efficacy of Different Frequency RTMS on Depressive Disorder and Its Effects on Inflammation， Neurotransmitter/GUO Xin， YU Jize， WU Dongniya. //Medical Innovation of China， 2021， 18（20）： -152

[Abstract] Objective： To discuss the efficacy of left high frequency and right low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS） on depressive disorder and its effects on inflammation， neurotransmitter. Method： A total of 180 patients with depressive disorder in our hospital from January 2019 to December 2020 were selected， and they were divided into control group， high frequency group and low frequency group according to the random number table method， 60 patients in each group. The control group was given only Escitalopram Oxalate， while the high frequency group was given high frequency rTMS （10 Hz， 2 100 pulses） in the left dorsolateral prefrontal cortex （DLPFC） on the basis of the control group. The low frequency group was given low frequency

（1 Hz， 600 pulses） rTMS in the right DLPFC on the basis of the control group. The hamilton depression scale （HAMD-17）， self-rating depression scale （SDS）， pittsburgh sleep quality index scale （PSQI） and repeatable battery for the assessment of neuropsychological status scores were compared before and after treatment among the three groups; the serum inflammation cytokines [interleukin-2 （IL-2）， IL-6]， neurotransmitter [noradrenaline （NE）， 5-hydroxytryptamine （5-HT）， dopamine （DA）] levels were compared before and after treatment among the three groups; the incidence of adverse reactions was compared among the three groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in HAMD-17， SDS， PSQI and RBANS scores among the three groups （P>;0.05）. After treatment， HAMD-17， SDS and PSQI scores among the three groups were lower than those before treatment， RBANS scores of three groups were higher than those before treatment， and HAMD-17， PSQI scores among the high frequency group and low frequency group were lower than those of control group， RBANS scores among the high frequency group and low frequency group were higher than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in HAMD-17， PSQI and RBANS between high frequency group and low frequency group （P>0.05）， and there was no significant difference in SDS scores among the three groups （P>0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of serum IL-2， IL-6， NE， 5-HT and DA among the three groups （P>0.05）. After treatment， the levels of serum IL-2 and IL-6 among the three groups were lower than those before treatment， the levels of NE， 5-HT and DA were higher than those before treatment， and the levels of serum IL-2 and IL-6 of high frequency group and low frequency group were lower than those of control group， and the levels of NE， 5-HT and DA were higher than those of control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; there were no significant differences in serum IL-2， IL-6， NE， 5-HT and DA between the high frequency group and the low frequency group （P>0.05）. There was no statistical significance in the incidence of adverse reactions among the three groups （P>0.05）. Conclusion： Both left high frequency and right low frequency rTMS can improve depressive state， sleep disorder and cognitive function in patients with depressive disorder， which might be related to inhibiting inflammation response， improving neurotransmitter metabolism disorder.

[Key words] Depressive disorder Repetitive transcranial magnetic stimulation Dorsolateral prefrontal cortex Inflammation Neurotransmitter

First-author’s address： Kunming Psychiatric Hospital， Kunming 650201， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.20.036

抑郁癥又稱抑郁障礙，是以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一種復(fù)發(fā)性精神疾病，給社會(huì)、家庭及個(gè)人產(chǎn)生了嚴(yán)重的影響。迄今，抑郁癥的病因并不十分清楚，生物、心理與社會(huì)環(huán)境諸多方面因素參與了抑郁癥的發(fā)病過程[1-2]。抗抑郁藥物是臨床治療抑郁癥的主要手段，但是效果并不是很理想，且副作用較大[3-4]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種無痛、無創(chuàng)的物理治療技術(shù)，磁信號(hào)可以無衰減的透過顱骨而刺激大腦神經(jīng)，通過改變它的刺激頻率而達(dá)到興奮或抑制局部大腦皮質(zhì)功能的目的，在臨床精神病、神經(jīng)疾病及康復(fù)領(lǐng)域獲得越來越多的認(rèn)可[5-6]。目前，國內(nèi)關(guān)于不同頻率rTMS影響抑郁癥患者IL-2、IL-6、NE、5-HT、DA等細(xì)胞因子的研究報(bào)道并不多見。本研究將通過比較左側(cè)高頻和右側(cè)低頻rTMS治療抑郁癥的效果及對(duì)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月-2020年12月本院精神科收治的180例抑郁癥患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合ICD-10《國際疾病分類》中關(guān)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn);②首次發(fā)病或近3個(gè)月沒有使用精神類藥物;③年齡18～65歲;④HAMD-17評(píng)分≥17分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型精神疾病;②合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全、感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等全身性疾病;③有頭顱外傷、癲癇、癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病史;④藥物、酒精或毒品濫用及依賴者;⑤依從性較差;⑥孕婦或哺乳期婦女。按照隨機(jī)數(shù)字表法將180患者分為對(duì)照組、高頻組和低頻組，每組60例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組給予草酸艾司西酞普蘭片（生產(chǎn)廠家：四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20080788，規(guī)格：10 mg/片），1次/d，常用劑量為10 mg/d，根據(jù)患者的個(gè)體反應(yīng)，最大劑量可以增加至20 mg/d，持續(xù)治療2周。高頻組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，使用采用磁刺激治療儀（丹麥Tonica公司生產(chǎn)，型號(hào)Magpro-X100）在患者左側(cè)DLPFC實(shí)施高頻rTMS治療。線圈的放置應(yīng)與顱骨平行，刺激強(qiáng)度為100%MT，的刺激頻率為10 Hz，2 100個(gè)刺激脈沖，2 s/脈沖，治療時(shí)間20 min/d，每周治療5 d，持續(xù)治療2周。低頻組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，使用磁刺激治療儀在患者右側(cè)DLPFC實(shí)施低頻rTMS治療，線圈的放置應(yīng)與顱骨平行，100%MT的刺激強(qiáng)度，1 Hz的刺激頻率，600個(gè)刺激脈沖，2 s/脈沖，治療時(shí)間20 min/d，每周治療5 d，持續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 比較三組不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療前后HAMD-17、SDS、PSQI、RBANS評(píng)分和IL-2、IL-6、NE、5-HT、DA水平。（1）HAMD-17評(píng)分。采用17項(xiàng)HAMD量表進(jìn)行評(píng)分，能較好地反映抑郁嚴(yán)重程度，評(píng)分0～52分，HAMD量表總分<7分，正常;7～17分可能有抑郁癥;17～24分，肯定有抑郁癥;>24分，嚴(yán)重抑郁癥。（2）SDS評(píng)分：SDS是包括20個(gè)項(xiàng)目，分為4級(jí)評(píng)分的自評(píng)量表，SDS<53分為正常，53～62為輕度抑郁，63～72為中度抑郁，>72分為重度抑郁。（3）PSQI評(píng)分：PSQI量表由19個(gè)自評(píng)和5個(gè)他評(píng)條目構(gòu)成，評(píng)分0～21分，評(píng)分越高表示睡眠質(zhì)量越差。（4）RBANS評(píng)分：RBANS量表是由12個(gè)條目構(gòu)成，用于評(píng)估抑郁患者的認(rèn)知功能，評(píng)分0～48分，評(píng)分越高表示認(rèn)知功能越好。（5）于治療前及治療后，取患者空腹外周靜脈血3 mL，離心（3 000 r/min，15 min）后獲取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清IL-2（正常值范圍：35～65 pg/mL）、IL-6（正常值范圍：4～6 pg/mL）、NE（正常值范圍：100～200 ng/mL）、5-HT（正常值范圍：150～200 ng/mL）、DA（正常值范圍：80～120 ng/mL）水平。（6）比較三組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 對(duì)照組男21例、女39例;平均年齡（41.33±7.52）歲。高頻組男24例，女36例;平均年齡（42.70±7.14）歲。低頻組男20例，女40例;平均年齡（41.69±7.47）歲。三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組治療前后HAMD-17及SDS評(píng)分比

較 治療前，三組HAMD-17及SDS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，三組HAMD-17及SDS評(píng)分均低于治療前，且高頻組和低頻組的HAMD-17評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;高頻組和低頻組的HAMD-17評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），三組SDS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 三組治療前后PSQI及RBANS評(píng)分比較 治療前，三組PSQI及RBANS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，三組PSQI評(píng)分低于治療前，RBANS評(píng)分均高于治療前，且高頻組和低頻組的PSQI評(píng)分均低于對(duì)照組，RBANS評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;高頻組和低頻組PSQI及RBANS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.4 三組治療前后IL-2、IL-6水平比較 治療前，三組血清IL-2、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，三組血清IL-2、IL-6水平均低于治療前，且高頻組和低頻組的血清IL-2、IL-6水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），高頻組和低頻組血清IL-2、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.5 三組治療前后NE、5-HT及DA水平的比

較 治療前，三組血清NE、5-HT及DA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，三組血清NE、5-HT及DA水平均高于治療前，高頻組和低頻組的血清NE、5-HT及DA水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;高頻組和低頻組血清NE、5-HT及DA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.6 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 三組均沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)照組發(fā)生惡心嘔吐3例，輕微皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%（5/60）。高頻組發(fā)生輕微頭痛3例，輕微頭皮不適3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%（6/60）。低頻組發(fā)生輕微頭痛3例，輕微頭暈4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.67%（7/60）。均經(jīng)過對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.125，P>0.05）。

3 討論

rTMS是一種新型無創(chuàng)的物理治療技術(shù)，是通過電磁轉(zhuǎn)換將電流轉(zhuǎn)化為磁信號(hào)穿過顱骨，再轉(zhuǎn)化為電流信號(hào)大腦皮質(zhì)組織進(jìn)行刺激，促進(jìn)或抑制特定區(qū)域，對(duì)大腦產(chǎn)生廣泛影響而起作用[7-8]。rTMS在精神神經(jīng)疾病得治療中逐漸得到應(yīng)用，效果得到認(rèn)可，可以彌補(bǔ)抑郁癥藥物治療的缺陷，在抑郁癥的臨床治療中越來越受到重視。

DLPFC是rTMS治療抑郁癥的主要刺激區(qū)域。左側(cè)DLPFC與右側(cè)DLPFC分別參與正性情緒與負(fù)性情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，而抑郁癥患者的左側(cè)DLPFC功能異常減弱，右側(cè)DLPFC功能異常增強(qiáng)[9]。rTMS可以通過不同頻率的刺激而起到治療作用。頻率≥5 Hz為高頻rTMS，頻率≤1 Hz為低頻rTMS。高頻rTMS能夠?qū)植可窠?jīng)元活動(dòng)進(jìn)行易化，提高刺激區(qū)域的興奮性，低頻rTMS能夠?qū)植可窠?jīng)元活動(dòng)進(jìn)行抑制，降低刺激區(qū)域的興奮性[10]。大量臨床研究顯示，高頻rTMS刺激左側(cè)DLPFC治療抑郁癥的效果得到了普遍認(rèn)可[11-12]。劉梅等[13]、田海佳等[14]發(fā)現(xiàn)低頻rTMS刺激右側(cè)DLPFC治療抑郁癥的效果明顯優(yōu)于偽刺激組，但是不同頻率的rTMS作用機(jī)制可能存在差異。有研究顯示，不同頻率的rTMS對(duì)抑郁癥患者的腦血流產(chǎn)生了不同的影響，雖然rTMS治療抑郁癥的機(jī)制尚未明確，但研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子、神經(jīng)遞質(zhì)等細(xì)胞因子參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，而目前關(guān)于不同頻率rTMS治療在此方面的差異并不清楚[15]。

睡眠障礙是抑郁癥的主要并發(fā)癥之一，也是抑郁癥發(fā)作的危險(xiǎn)因素。越來越多的證據(jù)表明，抑郁癥患者存在認(rèn)知功能障礙，會(huì)加重社會(huì)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療前，三組HAMD-17、SDS、PSQI及RBANS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，三組HAMD-17、SDS及PSQI評(píng)分均低于治療前，RBANS評(píng)分均高于治療前，且高頻組和低頻組的HAMD-17、PSQI評(píng)分均低于對(duì)照組，RBANS評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高頻組和低頻組的HAMD-17、PSQI及RBANS評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），三組SDS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說明在單純藥物治療基礎(chǔ)上，rTMS治療能夠提高療效，改善患者的抑郁狀態(tài)、睡眠質(zhì)量及認(rèn)知功能，高頻與低頻rTMS的效果相當(dāng)。與崔雪晴[18]研究報(bào)道一致，其分析可能與rTMS的刺激時(shí)間與強(qiáng)度有關(guān)，但是本研究是在除刺激頻率外，其他參數(shù)均一致的前提下進(jìn)行的臨床觀察，研究結(jié)果具有一定的科學(xué)性。

雖然抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未得到完全闡明，但是免疫炎癥機(jī)制是抑郁癥公認(rèn)最重要的發(fā)病機(jī)制之一。越來越多的研究顯示，炎癥細(xì)胞因子能夠影響5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)從而降低5-HT的再攝取，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)BH4的活性而降低DA的生成及再攝取，負(fù)反饋調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸而影響其活性，降低神經(jīng)元細(xì)胞的增殖分化能力而影響其形成，參與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過程[19-20]。本研究中，治療前，三組血清IL-2、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，三組血清IL-2、IL-6水平均低于治療前，且高頻組和低頻組的血清IL-2、IL-6水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），高頻組和低頻組血清IL-2、IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說明高頻與低頻rTMS均能有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，起到治療抑郁癥的作用。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展及神經(jīng)遞質(zhì)假說和受體假說的提出，目前抑郁癥在涉及5-HT、NE和DA等遞質(zhì)系統(tǒng)功能紊亂的研究取得了長足進(jìn)步。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT釋放減少、突觸間隙含量減少，NE與DA含量不足會(huì)導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[21]。本研究中，治療前，三組血清NE、5-HT及DA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，三組血清NE、5-HT及DA水平均高于治療前，高頻組和低頻組的血清NE、5-HT及DA水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），高頻組和低頻組血清NE、5-HT及DA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。說明高頻與低頻rTMS均能有效改善神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙，起到治療抑郁癥的作用。但是還需要進(jìn)一步增加樣本量，觀察長期療效來進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，左側(cè)高頻和右側(cè)低頻rTMS均能明顯改善抑郁癥患者的抑郁狀態(tài)、睡眠障礙及認(rèn)知功能，可能與抑制炎癥反應(yīng)、改善神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙有關(guān)。

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（收稿日期：2021-06-04） （本文編輯：張明瀾）