急性心?；颊咝募?biāo)志物與血清低氧誘導(dǎo)因子-1α的相關(guān)性

童雄兵

【摘要】 目的：探討急性心梗（AMI）患者心肌標(biāo)志物與血清低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的相關(guān)性。方法：選取本院在2019年12月-2020年12月確診并治療的240例急性胸痛患者，依據(jù)臨床診斷分為心絞痛組（n=120）及AMI組（n=120）。選取同一時(shí)間來本院行健康體檢的100名正常健康人群為對(duì)照組。檢測并比較三組的肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶-MB（CK-MB）、肌紅蛋白（MYO）、肌鈣蛋白（cTnI）、氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及HIF-1α水平。分析HIF-1α與CK、CK-MB、MYO、cTnI及NT-proBNP間的相關(guān)性。結(jié)果：對(duì)照組、心絞痛組、AMI組<3 h和3～6 h的MYO、cTnI、NT-proBNP、CK、CK-MB、HIF-1α水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。AMI組3～6 h的MYO、cTnI、NT-proBNP、CK、CK-MB、HIF-1α水平均高于對(duì)照組、心絞痛組、AMI組<3 h，AMI組<3 h的MYO、cTnI、NT-proBNP、CK、CK-MB、HIF-1α水平均高于對(duì)照組、心絞痛組，心絞痛組的MYO、cTnI、NT-proBNP、CK、CK-MB、HIF-1α水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。HIF-1α水平與CK、CK-MB、MYO、cTnI及NT-proBNP水平均呈正相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論：發(fā)生AMI后，患者的血清HIF-1α水平顯著升高，同時(shí)和患者NT-proBNP、cTnI、MYO、CK-MB、CK均呈正相關(guān)性，提示可以將檢測血清HIF-1α水平作為臨床中評(píng)估心肌損傷程度的一項(xiàng)參考指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】 急性心肌梗死 血清HIF-1α 心肌標(biāo)志物 cTnI NT-proBNP

Relationship between Myocardial Markers and Serum Hypoxia-inducible Factor-1α in Patients with Acute Myocardial Infarction/TONG Xiongbing. //Medical Innovation of China， 2021， 18（20）： -143

[Abstract] Objective： To investigate the correlation between myocardial markers and serum hypoxia-inducible factor-1α （HIF-1α） in patients with acute myocardial infarction. Method： A total of 240 patients with acute chest pain diagnosed and treated in our hospital from December 2019 to December 2020 were selected and divided into angina pectoris group （n=120） and AMI group （n=120） according to clinical diagnosis. A total of 100 healthy people who came to our hospital at the same time were selected as the control group. The levels of creatine kinase （CK）， creatine kinase isozyme-MB （CK-MB）， myoglobin （MYO）， cardiac troponin （cTnI）， N-terminal pro brain natriuretic peptide （NT-proBNP） and HIF-1α in the samples were measured and compared. The correlation between HIF-1α and CK， CK-MB， MYO， cTnI and NT-proBNP were analyzed. Result： The levels of MYO， cTnI， NT-proBNP， CK， CK-MB and HIF-1α in control group， angina pectoris group and AMI group <3 h and 3-6 h were compared， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of MYO， cTnI， NT-proBNP， CK， CK-MB and HIF-1α in AMI group at 3-6 h were higher than those in control group， angina pectoris group and AMI group <3 h， the levels of MYO， cTnI， NT-proBNP， CK， CK-MB and HIF-1α in AMI group <3 h were higher than those in control group and angina pectoris group， the levels of MYO， cTnI， NT-proBNP， CK， CK-MB and HIF-1α in angina pectoris group were higher than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. HIF-1α was positively correlated with CK， CK-MB， MYO， cTnI and NT-proBNP （P<0.05）. Conclusion： After the occurrence of AMI， the serum HIF-1α level of patients increased significantly， and is positively correlated with NT-proBNP， cTnI， MYO， CK-MB， CK， suggesting that the detection of serum HIF-1α level could be used as a reference index to evaluate the degree of myocardial injury in clinical practice.

[Key words] Acute myocardial infarction Serum HIF-1α Myocardial markers cTnI NT-proBNP

First-author’s address： The Second People’s Hospital of Hanchuan， Hanchuan 431602， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.20.034

急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）主要指的是因?yàn)閲?yán)重且持久心肌缺血而導(dǎo)致部分心肌急性壞死，是十分嚴(yán)重的一種冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病類型[1]。AMI在臨床中的死亡率十分高，且發(fā)病非常兇險(xiǎn)，是常見的一種心血管內(nèi)科危重病癥[2]。在我國臨床所有的缺血性心臟疾病中，AMI的發(fā)病率及死亡率均很高，直接威脅到老年群體的生命健康[3]。資料研究指出，在臨床所有的AMI患者中，有25%左右在病情早期并不會(huì)表現(xiàn)出典型性的相關(guān)臨床表現(xiàn)及癥狀;超過50%的患者甚至不會(huì)發(fā)生典型性的心電圖變化[4]。這一現(xiàn)象為臨床中早期診斷AMI帶來了較大的困難[5]。隨著臨床研究的不斷深入，研究指出，在正常心肌細(xì)胞中，低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的含量水平十分低，但是在心肌缺血模型中HIF-1α水平會(huì)快速升高，且跟梗死面積之間表現(xiàn)出正相關(guān)性[6]。但是目前臨床中較少見到HIF-1α與心肌標(biāo)志物之間的相關(guān)報(bào)道。因此，本研究選取本院在2019年12月-2020年12月確診并治療的240例急性胸痛患者，所有患者的發(fā)病時(shí)間<3 h;依據(jù)臨床診斷分為心絞痛組及AMI組，同時(shí)選取100名正常健康人群作為對(duì)照組，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院在2019年12月-2020年12月確診并治療的240例急性胸痛患者，依據(jù)臨床診斷分為心絞痛組（n=120）及AMI組（n=120）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均因急性胸痛而到醫(yī)院就診;（2）胸痛發(fā)生時(shí)間到入院時(shí)間<3 h;（3）均接受冠狀動(dòng)脈造影（簡稱冠脈造影）檢查;（4）AMI組患者均符合臨床中對(duì)AMI的診斷[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往合并陳舊性心肌梗死;（2）既往接受靜脈溶栓治療;（3）既往接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù);（4）既往接受冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù);（5）既往接受冠脈球囊擴(kuò)張術(shù);（6）合并瓣膜病;（7）合并心肌病、肺心病、先天性心臟病;（8）合并感染或炎性疾病;（9）入組研究前30 d使用過相關(guān)非甾體抗炎藥物、合并免疫抑制劑、類固醇;（10）持續(xù)使用低劑量阿司匹林;（11）既往接受器官移植、骨髓移植;（12）合并惡性腫瘤、腎動(dòng)脈狹窄、肺栓塞、腦梗死、結(jié)締組織疾病;（13）嚴(yán)重腎功能及肝功能異常。選取同一時(shí)間來本院行健康體檢，且經(jīng)心臟超聲及心電圖檢查提示正常的人群100名為對(duì)照組。研究對(duì)象均知情且了解研究，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 采樣時(shí)間：對(duì)照組及心絞痛組在到醫(yī)院即刻采集所有人群的肘部靜脈樣本血液5 mL;AMI組在胸痛后<3 h和3～6 h分別采集肘部靜脈樣本血液4 mL，靜置等血液完全凝固之后進(jìn)行離心（3 000 r/min，15 min），得血清樣本，統(tǒng)一待檢。

1.2.2 檢測方法 肌酸激酶（CK）使用速率法進(jìn)行檢測;肌酸激酶同工酶-MB（CK-MB）使用速率法進(jìn)行檢測;肌紅蛋白（MYO）使用發(fā)光免疫夾心法進(jìn)行檢測;肌鈣蛋白（cTnI）使用化學(xué)發(fā)光免疫夾心法進(jìn)行檢測;氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）使用化學(xué)發(fā)光免疫夾心法進(jìn)行檢測;HIF-1α使用凝膠電泳半定量方法進(jìn)行檢測。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較三組的心肌標(biāo)志物指標(biāo)，包括CK、CK-MB、MYO、cTnI及NT-proBNP。（2）比較三組的HIF-1α水平。（3）分析HIF-1α水平與CK、CK-MB、MYO、cTnI及NT-proBNP水平之間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料中符合正態(tài)分布的用（x±s）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 AMI組120例，女44例，男76例;年齡33～75歲，平均（55.6±2.1）歲;首次采血時(shí)間：發(fā)作胸痛后3 h內(nèi)，平均（2.2±0.6）h。

梗死位置：前壁30例，前壁+高側(cè)壁40例，下壁16例，下壁+正后壁26例，下壁+后壁+右室8例。心絞痛組120例，女34例，男86例;年齡38～74歲，平均（55.3±1.8）歲;首次采血時(shí)間：發(fā)作胸痛后3 h內(nèi)，平均（2.3±0.5）h。對(duì)照組100名，女37名，男63名;年齡38～74歲，平均（55.1±1.7）歲。三組的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組心肌標(biāo)志物含量比較 對(duì)照組、心絞痛組、AMI組<3 h和3～6 h的MYO、cTnI、NT-proBNP、CK、CK-MB水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。AMI組3～6 h的MYO、cTnI、NT-proBNP、CK、CK-MB水平均高于對(duì)照組、心絞痛組、AMI組<3 h，AMI組<3 h的MYO、cTnI、NT-proBNP、CK、CK-MB水平均高于對(duì)照組、心絞痛組，心絞痛組的MYO、cTnI、NT-proBNP、CK、CK-MB水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 三組的HIF-1α水平比較 對(duì)照組的HIF-1α水平為（67.2±10.5）pg/mL，心絞痛組的HIF-1α水平為（107.5±32.7）pg/mL，AMI組<3 h的HIF-1α水平為（176.2±54.5）pg/mL，3～6 h的HIF-1α水平為（372.6±195.3）pg/mL。對(duì)照組、心絞痛組、AMI組<3 h和3～6 h的HIF-1α水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=18.597，P<0.05）。AMI組3～6 h的HIF-1α水平高于對(duì)照組、心絞痛組、AMI組<3 h，AMI組<3 h的HIF-1α水平高于對(duì)照組、心絞痛組，心絞痛組的HIF-1α水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.4 HIF-1α與CK、CK-MB、MYO、cTnI及NT-proBNP的相關(guān)性分析 HIF-1α水平與CK、CK-MB、MYO、cTnI及NT-proBNP水平均呈正相關(guān)（P<0.05），見表2。

3 討論

AMI是臨床當(dāng)中十分危險(xiǎn)的一種疾病，對(duì)AMI實(shí)施準(zhǔn)確、快速及早期診斷，對(duì)患者制定有效、具有針對(duì)性的治療方案及挽救患者生命均有重要意義[8]。因?yàn)樾募〖?xì)胞屬于一種終末分化的細(xì)胞，不管什么原因?qū)е氯毖寄軌蚴菇M織永久性的喪失原有功能，所以，臨床中相關(guān)心血管疾病患者死亡率持續(xù)升高的一項(xiàng)主要原因依舊為AMI[9]。研究指出，臨床中最常見的心肌梗死癥狀就是急性胸痛，但是有約30%的AMI患者并不會(huì)表現(xiàn)出典型的胸痛癥狀，僅在病情發(fā)作的時(shí)候，心電圖表現(xiàn)出心室壁異常活動(dòng)[10]。僅僅通過心電圖變化及臨床癥狀十分容易發(fā)生誤診及漏診，既會(huì)使得診治成本增加，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良心臟事件發(fā)生[11]。AMI發(fā)生時(shí)，機(jī)體中會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞堆積，且會(huì)增加產(chǎn)生并分泌ROS，從而增加心肌細(xì)胞膜的通透性，細(xì)胞發(fā)生壞死，從而導(dǎo)致胞內(nèi)酶大量進(jìn)入血液，所以，臨床中通常會(huì)結(jié)合相關(guān)血清心肌標(biāo)志物的變化情況對(duì)AMI的發(fā)生及發(fā)生情況進(jìn)行評(píng)估[12]。

目前較為常用的幾種心肌標(biāo)志物包括：（1）MYO。MYO是存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的一種重要的細(xì)胞內(nèi)色素蛋白[13]。MYO擁有較高的靈敏度，會(huì)在心肌發(fā)生壞死后的1～3 h升高，在6～9 h達(dá)到峰值，在24 h之后恢復(fù)正常水平。因?yàn)镸YO的診斷窗口期相對(duì)較短，因此通常用于對(duì)是否發(fā)生再梗死進(jìn)行判斷[14]。（2）CK及CK-MB。CK的一種同工酶就是CK-MB，其主要存在心肌細(xì)胞中，同時(shí)也有少量在腦部及骨骼肌中表達(dá)[15]。發(fā)生AMI后，CK-MB的升高速度顯著快于CK，且時(shí)間窗十分窄，對(duì)AMI及再梗死的診斷應(yīng)用價(jià)值較高[16]。（3）cTnI。相比其他的心肌標(biāo)志物，cTnI診斷心肌損傷的特異性較高。cTnI可以在血液當(dāng)中維持4～7 d，然后通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)被清除，因此是評(píng)估治療后血管是否成功再通的一項(xiàng)最佳參考指標(biāo)。（4）NT-proBNP。正常生理情況下，機(jī)體會(huì)較少儲(chǔ)備NT-proBNP，但心肌細(xì)胞受到刺激后，室壁張力改變，心室負(fù)荷增加，會(huì)大量釋放NT-proBNP[17]。目前在臨床中依舊將NT-proBNP作為評(píng)估AMI的一個(gè)重要參考指標(biāo)[18]。本研究結(jié)果顯示，AMI組3～6 h的MYO、cTnI、NT-proBNP、CK、CK-MB水平均高于對(duì)照組、心絞痛組、AMI組<3 h，AMI組<3 h的MYO、cTnI、NT-proBNP、CK、CK-MB水平均高于對(duì)照組、心絞痛組，心絞痛組的MYO、cTnI、NT-proBNP、CK、CK-MB水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。雖然傳統(tǒng)的相關(guān)心肌標(biāo)志物在臨床診斷AMI及評(píng)估預(yù)后中發(fā)揮了重要作用，但是這部分標(biāo)志物均存在一定的缺點(diǎn)及不足，比如靈敏性較低，特異性較低等。聯(lián)合檢測多項(xiàng)指標(biāo)可使得臨床診斷準(zhǔn)確率顯著提高[19]。

本研究結(jié)果顯示，HIF-1α水平與CK、CK-MB、MYO、cTnI及NT-proBNP水平均呈正相關(guān)（P<0.05）。機(jī)體發(fā)生缺氧現(xiàn)象時(shí)，會(huì)表達(dá)出促細(xì)胞存活的一種轉(zhuǎn)錄因子，即HIF-1α;其表達(dá)水平跟缺氧程度之間存在著十分密切的關(guān)系[20]。研究指出，通過缺血預(yù)處理（IPC）能夠使得心肌細(xì)胞死亡顯著減少，梗死范圍縮小;同時(shí)指出，可能是HIF-1α參與了IPC并發(fā)揮了重要作用[21]。此后，臨床中開始逐漸關(guān)注并重視HIF-1α的作用。HIF-1α參與缺血性疾病的生理及病理過程中并發(fā)揮了作用[22]。HIF-1α是臨床中首個(gè)被證實(shí)可以在缺氧環(huán)境下進(jìn)行誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種細(xì)胞核提取物[23]。在低氧條件下，會(huì)明顯抑制氧依賴的降解途徑，而HIF-1α能夠從胞漿移位入核，跟HIF-1β之間發(fā)生互相結(jié)合，同時(shí)在缺氧反應(yīng)元件（HRE）中被綁定，進(jìn)而使得下游相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄被啟動(dòng)激活，參與細(xì)胞代謝、增殖等過程[24-25]。

綜上所述，發(fā)生AMI后，患者的血清HIF-1α水平顯著性的升高，同時(shí)跟患者的NT-proBNP、cTnI、MYO、CK-MB及CK存在正相關(guān)，提示可以將檢測血清HIF-1α水平作為臨床中評(píng)估心肌損傷程度的一項(xiàng)參考指標(biāo)。

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（收稿日期：2021-05-06） （本文編輯：姬思雨）