錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域1的研究進(jìn)展

黃川明 陳日玲

【摘要】 錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域1（ANKRD1）也被稱為心肌錨定重復(fù)序列蛋白（CARP），由ANKRD1編碼，是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，為細(xì)胞質(zhì)中的重要組成部分，而且是細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄的重要輔助因子。其在細(xì)胞的表達(dá)水平，定位甚至病理應(yīng)激類型不同，可發(fā)揮不同的功能。CARP作為肌肉錨蛋白重復(fù)蛋白家族的一員，在各種心臟疾病中高表達(dá)，但其發(fā)揮作用的機(jī)制及對(duì)相關(guān)病理生理學(xué)仍不清楚。本文從ANKRD1的結(jié)構(gòu)及其在心臟疾病中的作用進(jìn)行闡述。

【關(guān)鍵詞】 錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域1 心肌錨定重復(fù)序列蛋白 心臟疾病

Research Progress of ANKRD1/HUANG Chuanming， CHEN Riling. //Medical Innovation of China， 2021， 18（20）： -188

[Abstract] ANKRD1 also known as cardiac anchored repeat protein （CARP）， is a stress response protein encoded by ANKRD1， ANKRD1 is an important component of cytoplasm and an important cofactor of nuclear transcription. The expression level， location and even pathological stress type of cells are different， which can play different functions. As a member of ankyrin repeat protein family， CARP is highly expressed in various heart diseases， but its mechanism and pathophysiology are still unclear. Here we describe the structure of ANKRD1 and its role in heart disease.

[Key words] ANKRD1 CARP Heart disease

First-author’s address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.20.045

1995年，Chu等[1]首次在白介素（IL）-1A和腫瘤壞死因子α（TNF-α）誘導(dǎo)的人血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)心肌錨蛋白重復(fù)蛋白（cardiac anchinin repeat protein，CARP）為細(xì)胞因子誘導(dǎo)因子（C-193）。隨后，它也被發(fā)現(xiàn)分布于肌節(jié)I帶中，與肌聯(lián)蛋白相互作用[2]。CARP在細(xì)胞中不同定位有不同作用，在骨骼肌及心肌細(xì)胞中，主要分布在細(xì)胞核之間，它與YB-1等轉(zhuǎn)錄因子相互作用，扮演轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)蛋白的角色，在細(xì)胞質(zhì)中，它與其他肌漿蛋白結(jié)合，成為結(jié)構(gòu)或信號(hào)傳導(dǎo)成分[3-6]。CARP的基因被鑒定為一個(gè)胎兒基因，CARP在胚胎和胎兒心臟發(fā)育階段檢測(cè)到高水平表達(dá)，隨著年齡增長(zhǎng)，特別是在成年人中，其表達(dá)水平明顯降低，越來越多的證據(jù)表明，CARP突變可導(dǎo)致各種心血管疾病，包括肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病和心力衰竭等[7-9]，但其具體機(jī)制仍不清楚。細(xì)胞凋亡在心衰的發(fā)展過程中起著至關(guān)重要作用[10]，人們認(rèn)為腫瘤抑制基因p53和Bax促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，有趣的是，最近有證據(jù)表明CARP充當(dāng)p53的共激活因子，并調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性，這些發(fā)現(xiàn)提示CARP可能通過促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡而加速心肌疾病的進(jìn)展[11]。目前，關(guān)于錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域1（ANKRD1）影響其他細(xì)胞凋亡的研究較少，來自韓國(guó)實(shí)驗(yàn)室的三份報(bào)告表明，ANKRD1的異位表達(dá)可促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡[12]。這使得CARP的高水平表達(dá)是有利還是有害仍沒有共識(shí)。這些發(fā)現(xiàn)表明CARP對(duì)細(xì)胞凋亡的影響可能與環(huán)境及不同類型的細(xì)胞相關(guān)。

1 結(jié)構(gòu)

CARP位于人類10q23.31號(hào)染色體上，其cDNA全長(zhǎng)約1 900個(gè)堿基對(duì)，由ANKRD1基因編碼，共編碼319個(gè)氨基酸的蛋白產(chǎn)物，分子量約37 kDa，其序列在哺乳動(dòng)物中高度保守[13]。CARP蛋白由以下幾個(gè)特點(diǎn)，（1）卷曲螺旋域：由2～5個(gè)α螺旋組成的超螺旋相互纏繞形成，在結(jié)構(gòu)上可以介導(dǎo)蛋白質(zhì)的齊聚;（2）串聯(lián)錨蛋白重復(fù)序列：CARP在蛋白C端有數(shù)個(gè)重復(fù)序列，存在著反α螺旋和右手螺線管型結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)蛋白與蛋白之間的作用，具有多種功能，包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控、離子運(yùn)輸、細(xì)胞骨架完整性、內(nèi)吞作用和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等;（3）核定位信號(hào);（4）PEST樣區(qū)域：該區(qū)域富含脯氨酸、谷氨酸、絲氨酸和蘇氨酸，參與蛋白質(zhì)的快速降解，因此，許多短壽命蛋白中均有表達(dá)，如G1細(xì)胞周期蛋白和p53等;（5）多個(gè)蛋白磷酸化位點(diǎn)：這些位點(diǎn)可被蛋白激酶C、酪蛋白激酶Ⅱ等酶磷酸化，如蛋白激酶C能在Thr11、Ser305位點(diǎn)被磷酸化;此外，在5’-非翻譯區(qū)，CARP含有9個(gè)外顯子和幾個(gè)典型的元件，包括GATA-box、AT-rich、E-box和TATA-box[14-15]。對(duì)于不同的物理、化學(xué)刺激和在特定的環(huán)境下，CARP也呈現(xiàn)出不同表達(dá)水平。例如，在抗腫瘤藥物阿霉素的環(huán)境下，CARP表達(dá)受到明顯抑制，缺氧和熱應(yīng)激則會(huì)輕度降低CARP表達(dá);相反，在IL-1α和TNF-α刺激下，人血管內(nèi)皮細(xì)胞中CARP的mRNA顯著增加，在小鼠的心肌細(xì)胞中也可得到相同的結(jié)果。另外，在疲勞運(yùn)動(dòng)、傷口愈合和血管生成的過程中，其在骨骼肌中的表達(dá)也會(huì)明顯增加。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)與CARP相關(guān)的具有多種功能的物理伴侶，表明其具有多種功能，如與參與生物力學(xué)應(yīng)力傳感的肌蛋白相互作用，并與肌體完整性相關(guān)的肌蛋白密切聯(lián)系。它還與Y-box轉(zhuǎn)錄因子1及連接酶MuRF1一起調(diào)控蛋白質(zhì)的精確翻譯，也有證據(jù)表明，CARP能預(yù)防過早細(xì)胞衰老的細(xì)胞凋亡[16-17]。

2 CARP/ANKRD1與心臟疾病的關(guān)系

心肌肥厚是心臟后負(fù)荷增加的適應(yīng)性反應(yīng)，其特征是心室肥厚和舒張功能障礙，并伴有心肌細(xì)胞的增大和心肌成纖維細(xì)胞合成增強(qiáng)[18]。心臟CARP的表達(dá)在各種肥厚性刺激（包括壓力超載和機(jī)械應(yīng)激）反應(yīng)中顯著增加，有大量研究證實(shí)了這一現(xiàn)象[1，4]。Song等[19]培養(yǎng)了CARP過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠，通過與野生型小鼠相比，發(fā)現(xiàn)它們?cè)趯?duì)壓力超載的反應(yīng)中，心肌肥厚明顯減少，他們認(rèn)為CARP可以通過抑制心肌細(xì)胞介導(dǎo)的ERK1/2和TGF-β通路，減少心肌細(xì)胞纖維化，從而減輕心肌細(xì)胞肥大;通過增加TGF-β可以逆轉(zhuǎn)CARP對(duì)異丙腎上腺素引起的心肌細(xì)胞肥厚反應(yīng)的抑制作用，從而證實(shí)CARP的表達(dá)是對(duì)各種應(yīng)激的適應(yīng)性和保護(hù)性反應(yīng)。相反，Bang等[20]對(duì)敲除CARP等基因的4個(gè)月齡小鼠和野生型小鼠進(jìn)行了動(dòng)脈收縮（TAC），采用超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)TAC術(shù)前和14 d的心功能，發(fā)現(xiàn)兩組壓力梯度相似，心室壁厚度和體積增加程度均相當(dāng)，表明CARP對(duì)心臟的正常發(fā)育和功能以及對(duì)機(jī)械壓力過載的反應(yīng)不是必需的。文獻(xiàn)[21]通過分析384例心肌肥厚患者，在試驗(yàn)組和對(duì)照組均發(fā)現(xiàn)了內(nèi)含子變異、非同義替換和同義變異，但在心肌肥厚組檢測(cè)到了3個(gè)錯(cuò)義突變，Pro52Ala、Thr123Met、Ile280Val。他們認(rèn)為CARP突變影響了其與肌動(dòng)蛋白的作用及在細(xì)胞中的定位，從而影響了其基因調(diào)控功能。這提示了CARP在維持肌節(jié)或肌蛋白功能完整性上有著重要作用[4]。因此，CARP目前在肥厚細(xì)胞中的作用仍有較多爭(zhēng)議，其在心肌肥厚的具體機(jī)制及調(diào)控仍有待進(jìn)一步研究。

擴(kuò)張性心肌?。―CM）是指在沒有異常負(fù)荷條件（高血壓、瓣膜?。┗蜃阋砸鹫w收縮功能損害的冠狀動(dòng)脈疾病的情況下，存在左心室擴(kuò)張和收縮功能不全。Duboscq-Bidot等[22]對(duì)231例DCM患者的ANKRD1編碼區(qū)進(jìn)行了測(cè)序，發(fā)現(xiàn)2例家族突變（p.Thr116Met和p.Ala276Val）和3例散發(fā)病例（p.Glu57Gln、P.Arg66Gln和p.Leu199Arg突變），并在遺傳和功能分析的基礎(chǔ)上驗(yàn)證了這一突變。他們認(rèn)為這些突變影響了高度保守的氨基酸殘基，同時(shí)也抑制了MLC2v啟動(dòng)子和影響肌蛋白功能，從而影響了信號(hào)傳導(dǎo)和蛋白功能，導(dǎo)致疾病發(fā)生。Moulik等[23]在4例DCM患者中，發(fā)現(xiàn)了3種錯(cuò)義突變（P105S、V107L和M184L）。M184L突變導(dǎo)致CARP與Talin1和FHL2的結(jié)合缺失，P105S突變導(dǎo)致Talin1結(jié)合缺失，這些突變影響了心肌細(xì)胞正常的信號(hào)傳導(dǎo)以及肌節(jié)和細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)成分。另外，P105S突變可導(dǎo)致p53下調(diào)，這意味著CARP與心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)周期和凋亡相關(guān)[24]。因此。CARP可能在擴(kuò)張性心肌病發(fā)揮著積極作用，但這需要進(jìn)一步去驗(yàn)證，其具體機(jī)制也不清楚。

心力衰竭主要是由潛在的心肌疾病引起的，然而，心臟瓣膜疾病、心內(nèi)膜或心律失常也可能導(dǎo)致心臟功能障礙。在心力衰竭患者中，發(fā)現(xiàn)心肌CARP水平顯著增高，提示CARP的表達(dá)在心衰的過程中發(fā)揮著重要的作用。Kempton等[25]早期研究表明了細(xì)胞骨架蛋白βⅡ參與蛋白翻譯以及在心力衰竭患者表達(dá)顯著增加，后來又證實(shí)βⅡ蛋白調(diào)控著CARP表達(dá)，他們的研究表明CARP是一種動(dòng)態(tài)分子，隨后負(fù)荷與壓力改變而變化，并且認(rèn)為其有潛力作為一種生物標(biāo)志物來評(píng)估心室輔助治療的預(yù)后指標(biāo)。Herrer等[26]通過對(duì)29例心臟病患者進(jìn)行RNA測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞骨架在心力衰竭患者中出現(xiàn)改變，他們鑒定出包括CARP在內(nèi)的60個(gè)細(xì)胞骨架相關(guān)基因，進(jìn)一步研究得出CARP可影響細(xì)胞骨架變化，導(dǎo)致心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，影響了心肌細(xì)胞的收縮能力。

阿霉素（Dox）是一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，它可以破壞心臟特異的基因表達(dá)程序，引起肌節(jié)紊亂和肌絲丟失為特征的依賴性心臟毒性，這極大地影響其在臨床中的應(yīng)用。Jeyaseelan等[27]發(fā)現(xiàn)一種在心肌細(xì)胞中表達(dá)明顯增加的核蛋白，其mRNA水平對(duì)Dox非常敏感，因此他們將其命名為心臟阿霉素反應(yīng)蛋白（CARP）。而該研究證實(shí)了CARP可以抑制阿霉素對(duì)細(xì)胞引起的氧化應(yīng)激作用，其中絲氨酸/蘇氨酸激酶通路起著關(guān)鍵作用。Chen等[28]在共轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，GATA4通過激活CARP近端啟動(dòng)子而作用與CARP上游，用腺病毒過表達(dá)GATA4維持其在心肌細(xì)胞中的水平，可稍微提高CARP的表達(dá)，并減少Dox引起的肌節(jié)紊亂，該研究表明，阿霉素同時(shí)消耗心肌細(xì)胞中的GATA4和CARP，在一定程度上參與了肌纖維紊亂和蒽環(huán)類心肌病的病理生理過程[16]。

細(xì)胞凋亡的特征是細(xì)胞聚集（固縮），細(xì)胞體積減少，染色質(zhì)凝結(jié)和核碎裂，而細(xì)胞膜保持完整性。外部和內(nèi)部刺激可以觸發(fā)死亡受體介導(dǎo)（外部）或線粒體介導(dǎo)（內(nèi)部）的凋亡。死亡配體如TNF-α和Fas配體與各自的膜受體結(jié)合，激活死亡受體通路。而CARP正是在TNF-α刺激下，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)水平增加的，說明了CARP也參與細(xì)胞凋亡的作用。線粒體的損傷導(dǎo)致不規(guī)則的氧化磷酸化、活性氧（ROS）增加引起的氧化應(yīng)激以及線粒體外膜通透性的改變。Bax/Bak是Bcl-2家族的促凋亡蛋白，受Bcl-2及其相關(guān)抗死亡的蛋白負(fù)調(diào)控。大鼠心臟缺血缺氧再灌注損傷，可誘導(dǎo)凋亡相關(guān)基因GADD153過表達(dá)，導(dǎo)致CARP下調(diào)，表明CARP具有抗凋亡作用。Zhang等[16]的研究表明，在體外缺氧/復(fù)氧和體內(nèi)缺血/再灌注實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，CARP作為轉(zhuǎn)錄因子GATA-4的輔助因子，可誘導(dǎo)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，進(jìn)一步支持CARP作為抗凋亡因子的作用。相反，Shen等[11]研究表明，CARP高水平表達(dá)可通過p53蛋白影響線粒體功能而促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。另外，也有證據(jù)表明CARP與人類肝癌細(xì)胞凋亡增加相關(guān)。Caspase是一類內(nèi)源性蛋白酶，在程序性細(xì)胞死亡和炎癥中發(fā)揮重要作用。在哺乳動(dòng)物中，caspase 3可以激活caspase級(jí)聯(lián)信號(hào)，負(fù)責(zé)執(zhí)行凋亡。研究表明，CARP在靠近其N端殘基區(qū)域被caspase 3剪切，說明CARP參與了細(xì)胞凋亡作用，然而，隨后的一項(xiàng)研究表明，采用caspase 3抑制劑并不能影響大鼠心室細(xì)胞CARP的降解[17]。因此，CARP似乎能在不同條件下增強(qiáng)或抑制細(xì)胞凋亡，這些發(fā)現(xiàn)表明CARP對(duì)細(xì)胞凋亡的影響可能與環(huán)境及不同類型的細(xì)胞相關(guān)。

目前對(duì)于CARP的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。CARP啟動(dòng)子活性的調(diào)控轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)因子-1（TEF-1）作為CARP啟動(dòng)子基礎(chǔ)活性的必需結(jié)合因子，結(jié)合在M-CAT元件上，可能在蛋白激酶通路下游中調(diào)控CARP的表達(dá)。作為Nkx2.5的下游靶點(diǎn)，Nkx2.5直接控制CARP的啟動(dòng)子活性來激活轉(zhuǎn)錄，另外有證明表明GATA-4也參與其中。此外，腫瘤抑制因子p53可上調(diào)骨骼肌細(xì)胞中CARP啟動(dòng)子的活性;GADD153在缺氧誘導(dǎo)的凋亡過程中，可降低CARP的表達(dá)。文獻(xiàn)[17]認(rèn)為，泛素-蛋白酶體酵解途徑是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的主要機(jī)制，其提供了一種蛋白質(zhì)質(zhì)量的控制形式，對(duì)維持心臟功能至關(guān)重要，CARP和骨骼肌細(xì)胞特異的RING（really interesting new gene）和MuRF2相互作用，這兩種蛋白是與肌節(jié)相關(guān)的E3泛素連接酶，催化泛素向蛋白質(zhì)底物轉(zhuǎn)移，并向蛋白酶體降解發(fā)出信號(hào)。此外，caspase 3作為細(xì)胞凋亡的執(zhí)行蛋白，也有研究證實(shí)其在CARP編碼區(qū)域有相應(yīng)的剪切位點(diǎn)[17]。因此，對(duì)于CARP的表達(dá)是多種因素控制的，并且因不同的病理刺激和細(xì)胞類型，其結(jié)果可能不同。

3 小結(jié)

CARP是一種多功能蛋白，如在胎兒心臟基因表達(dá)的負(fù)轉(zhuǎn)錄調(diào)控、肌纖維組裝、心肌細(xì)胞的重塑、細(xì)胞骨架蛋白和對(duì)機(jī)械刺激的信息傳遞。它在體內(nèi)高水平表達(dá)是心臟的致病因素，還是對(duì)心臟損傷的適應(yīng)性反應(yīng)，這仍不清楚。作者認(rèn)為，根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，對(duì)于CARP在心臟中表達(dá)增加，更是一種對(duì)心臟的積極保護(hù)作用，但是如果不給予控制，可能會(huì)適得其反，反而加重心臟疾病的病理生理過程。

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（收稿日期：2021-05-10） （本文編輯：張爽）