洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素治療新型冠狀病毒肺炎的療效

趙 磊，趙 鵬，張大偉，秦恩強(qiáng)，楊 光，李博玉，劉紅霞，王福生，徐 哲

2019年底暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）疫情，目前仍處在全球大流行狀態(tài)。研究證實(shí)，新冠肺炎為2019新型冠狀病毒感染引起的急性呼吸道傳染病[1-4]。目前針對(duì)新型冠狀病毒感染，仍無確實(shí)有效的抗病毒治療藥物。前期體外研究表明，洛匹那韋/利托那韋能夠抑制中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV）及嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV）的復(fù)制[5]。2003年傳染性非典型肺炎疫情期間的一項(xiàng)研究也表明，洛匹那韋/利托那韋具有抗SARS-CoV作用[6]。鑒于新型冠狀病毒基因序列與SARS-CoV和MERS-CoV相似，且都是β冠狀病毒，因此推測洛匹那韋/利托那韋對(duì)新冠肺炎可能有效。本研究回顧性分析了疫情之初我中心收治的62例新冠肺炎患者抗病毒治療情況，對(duì)洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素治療新冠肺炎效果及安全性進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2020年1月3日—4月7日中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心收治的62例新冠肺炎確診患者作為研究對(duì)象，根據(jù)是否使用洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素抗病毒治療，將62例患者分為治療組（43例）和對(duì)照組（19例）。并根據(jù)患者入院時(shí)病情（即臨床分型）進(jìn)一步分組，將輕型患者和普通型患者列為非重癥組，重型患者和危重型患者列為重癥組[7-10]。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②符合國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》[8]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院診斷為疑似感染，但在治療過程中確認(rèn)是由其他病原體（如流感病毒、腺病毒、肺炎支原體等）感染的患者；②由腫瘤、風(fēng)濕等疾病所致發(fā)熱的疑似患者；③入院時(shí)癥狀較輕，核酸檢測已轉(zhuǎn)陰，肺部影像不支持新型冠狀病毒感染的疑似患者。

1.3 治療方法 依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》[8]，對(duì)照組僅采用常規(guī)對(duì)癥支持治療，即干擾素 α-2b，成人每次500萬U或相當(dāng)劑量，加入滅菌注射用水2 ml，霧化吸入，2 次/d；阿比多爾，200 mg/次，3次/d，口服；利巴韋林，500 mg/次，1次/d，靜脈滴注；中藥顆粒（連花清瘟膠囊），4粒/次，4次/d，口服。其他治療措施包括：①確診患者單人單間隔離治療；②一般治療，包括囑患者臥床休息，加強(qiáng)對(duì)癥支持治療，保證充分熱量和能量；③規(guī)律監(jiān)測患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、CRP、降鈣素原（procalcitonin,PCT）、IL-6等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化；④心電圖監(jiān)護(hù)，根據(jù)患者指脈氧情況隨時(shí)調(diào)整氧療，包括鼻導(dǎo)管吸氧、無創(chuàng)面罩氧療及必要時(shí)機(jī)械通氣。治療組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用了洛匹那韋/利托那韋，規(guī)格：200 mg/50 mg，2 片/次，2 次/d，口服，連用7 d。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 癥狀與體征 ①患者發(fā)熱、咳嗽、咽痛、食欲不振和乏力等各種癥狀；②治療后的退熱時(shí)間和呼吸道癥狀緩解時(shí)間。退熱時(shí)間：入院時(shí)患者發(fā)熱（體溫≥37.3 ℃），經(jīng)治療后體溫恢復(fù)正常（＜37.3 ℃）的時(shí)間；呼吸道癥狀緩解時(shí)間：入院時(shí)患者伴有咳嗽、咽痛等呼吸道癥狀，經(jīng)治療后癥狀明顯減輕所用的時(shí)間。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 記錄并分析患者入院時(shí)的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、CRP、PCT、LDH、IL-6、D-二聚體等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.4.3 核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間 患者入院時(shí)核酸檢測為陽性，經(jīng)治療后連續(xù)2次檢測結(jié)果轉(zhuǎn)陰中的第一次轉(zhuǎn)陰時(shí)間，且連續(xù)2次核酸檢測的時(shí)間間隔≥1 d。

1.4.4 治療安全性 記錄并觀察所有患者治療過程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況（包括皮疹、惡心、腹瀉等）及干預(yù)措施實(shí)施后的效果。

1.4.5 出院標(biāo)準(zhǔn) 體溫恢復(fù)正常3 d以上、呼吸道癥狀（咳嗽、咽痛等）明顯好轉(zhuǎn)，連續(xù)2次新型冠狀病毒核酸檢測陰性（采樣時(shí)間間隔≥1 d）[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，方差齊采用t檢驗(yàn)，方差不齊，采用t′檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基本資料與療效指標(biāo) 62例患者中，治療組43例（輕型4例，普通型26例，重型7例，危重型6例），對(duì)照組19例（輕型2例，普通型13例，重型3例，危重型1例）。2組患者在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、住院時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、退熱時(shí)間、癥狀緩解時(shí)間及入院前有無合并癥等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。治療組入院時(shí)有咳嗽癥狀患者占65.1%，顯著高于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組基本資料與療效指標(biāo)Table 1 Basic data and efficacy indexes in 2 groups

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療組的LDH和CRP分別為（249.26±15.77）U/L 和（16.55±2.92）mg/L，均高于對(duì)照組的（195.71±16.28）U/L和（6.55±2.50）mg/L，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。此外，與對(duì)照組相比，治療組PLT較低，但2組均在正常參考值范圍內(nèi)。見表2。

表2 2組實(shí)驗(yàn)室檢查Table 2 Laboratory test in 2 groups

2.3 重癥組和非重癥組的基本資料與療效指標(biāo) 45例非重癥組患者中，治療組中30例，對(duì)照組15例，2組在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、住院時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、退熱時(shí)間、癥狀緩解時(shí)間及入院前有無合并癥等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；治療組入院時(shí)有咳嗽癥狀患者占66.7%，顯著高于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。17例重癥組患者中，治療組年齡為（53.54±4.57）歲，顯著低于對(duì)照組的（76.11±3.76）歲；且治療組的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為（23.62±2.12）d，顯著高于對(duì)照組的（9.25±0.95）d，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。見表3。

表3 重癥組和非重癥組基本資料與療效指標(biāo)比較Table 3 Comparison of basic data and efficacy indexes between severe group and non-severe group

2.4 重癥組與非重癥組實(shí)驗(yàn)室檢查 非重癥組患者中，治療組IL-6為（13.90±1.78）pg/ml，顯著高于對(duì)照組的（5.95±1.01）pg/ml，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；此外，治療組與對(duì)照組PLT與ALT比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均在正常參考值范圍內(nèi)。其余實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在重癥組與非重癥組患者中比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表4。

表4 重癥組與非重癥組實(shí)驗(yàn)室檢查Table 4 Comparison of laboratory test between severe group and non-severe group

2.5 2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組腹瀉發(fā)生率為46.5%，顯著高于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組其他不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表5。

表5 2組藥物不良反應(yīng)、治療及預(yù)后情況[例(%)]Table 5 Adverse drug reactions,treatment and prognosis in 2 groups[cases(%)]

3 討 論

新冠肺炎疫情自暴發(fā)以來迅速席卷全球，目前仍處在全球大流行狀態(tài)，給各國衛(wèi)生及經(jīng)濟(jì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。針對(duì)新型冠狀病毒感染，目前國內(nèi)外仍無確實(shí)有效的抗病毒治療藥物。洛匹那韋/利托那韋具有抗HIV作用[11]，并有抗SARS-CoV[12]及MERS-CoV作用[13]。疫情早期，我國湖北省武漢市HIV感染人群的一項(xiàng)回顧性研究提示，采用含洛匹那韋/利托那韋或整合酶抑制劑抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療方案的199 例HIV感染者未感染新型冠狀病毒，提示洛匹那韋/利托那韋可能有助于預(yù)防或治療新冠肺炎[14]，洛匹那韋/利托那韋可能通過對(duì)新型冠狀病毒內(nèi)肽酶C30的抑制而發(fā)揮抗病毒作用[15]。α-干擾素是目前臨床上使用較廣泛的非特異抗病毒治療藥物，具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能，能夠激活自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，增強(qiáng)宿主的免疫防御功能[16]。國家衛(wèi)生健康委辦公廳頒布的多版新冠肺炎診療方案均建議可試用洛匹那韋/利托那韋、α-干擾素等藥物進(jìn)行抗病毒治療[7-10]，但目前關(guān)于洛匹那韋/利托那韋抗新型冠狀病毒療效的判斷均為體外研究實(shí)驗(yàn)推斷及小樣本研究，證據(jù)級(jí)別低。因此，非常有必要對(duì)洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素治療新冠肺炎患者的確切療效及安全性進(jìn)行研究。

本研究全面回顧性分析我中心62例新冠肺炎患者抗病毒治療臨床資料，分析洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素治療的有效性及安全性。結(jié)果表明，有效性方面，治療組和對(duì)照組在核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Cao等[17]一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果一致。進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)，重癥組患者中，經(jīng)洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素治療患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更長，與相關(guān)研究一致[18]，分析其原因可能有以下幾點(diǎn)：①重癥患者在治療過程中有較多患者使用了較高劑量的糖皮質(zhì)激素，激素使用雖有利于抑制炎性分泌物及炎性因子風(fēng)暴，增強(qiáng)肺部功能，降低患者死亡率[19-20]，但會(huì)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)SARS-CoV-2的清除能力降低。有研究報(bào)道，較高劑量（＞300 mg）糖皮

質(zhì)激素對(duì)患者清除新型冠狀病毒會(huì)產(chǎn)生延遲效應(yīng)[21]。②本研究重癥患者中，治療組納入13例，對(duì)照組4例，對(duì)照組例數(shù)偏少，有可能出現(xiàn)數(shù)據(jù)偏倚，對(duì)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果產(chǎn)生影響。③2組LDH、CRP水平雖無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但治療組較對(duì)照組水平更高。有研究報(bào)道，LDH、CRP水平較高的患者，其機(jī)體炎癥較嚴(yán)重，免疫狀態(tài)紊亂[22]，可能導(dǎo)致核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間延長，具體原因有待于進(jìn)一步大樣本研究。亦有研究提出，CRP水平較高的患者，其機(jī)體炎癥反應(yīng)也較為嚴(yán)重，免疫狀態(tài)趨于紊亂[23]。

抗病毒治療藥物不良反應(yīng)方面，最常見為腹瀉，發(fā)生率為46.5%，均為輕到中等程度腹瀉，經(jīng)口服補(bǔ)液治療后腹瀉明顯緩解，其余不良反應(yīng)為惡心、皮疹、肝損害等，程度均較輕微。上述結(jié)果與Cao等[17]研究報(bào)道不同，分析其原因可能為：洛匹那韋/利托那韋本身可引起腹瀉等不良反應(yīng)，患者口服藥物較多，藥物-藥物相互作用導(dǎo)致不良反應(yīng)增多[24]。

本研究及目前報(bào)道的洛匹那韋/利托那韋抗病毒治療研究均為小樣本量研究，研究結(jié)果可能存在偏倚，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量臨床驗(yàn)證。綜上所述，洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合干擾素治療新冠肺炎非重癥患者效果不明顯，治療重癥患者，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更長，雖臨床應(yīng)用總體安全性較好，但存在腹瀉等不良反應(yīng)，不推薦使用。