一氧化二氮濫用致周圍神經(jīng)病患者的神經(jīng)電生理特點

徐雪兒 周 玥 周 瓊 吳宇飛

寧波市第一醫(yī)院，浙江 寧波315010

一氧化二氮（nitrous oxide，N2O）俗稱笑氣，具有輕微的麻醉作用，常被用于牙科手術(shù)的麻醉和止痛，其使用劑量及次數(shù)有嚴(yán)格規(guī)定［1］。近年來國內(nèi)外部分青年群體為尋求刺激，出現(xiàn)嚴(yán)重的濫用現(xiàn)象［2］，長期或一次性大量吸入笑氣可出現(xiàn)脊髓亞急性聯(lián)合變性和周圍神經(jīng)病等神經(jīng)系統(tǒng)病變［3］。本文主要探討N2O致中毒性周圍神經(jīng)病的神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定、針極肌電圖檢測、神經(jīng)電圖等神經(jīng)電生理特點。

1 對象和方法

1.1 研究對象回顧性分析2017-06—2020-05 寧波市第一醫(yī)院10 例N2O 中毒性周圍神經(jīng)病（伴或不伴脊髓損害）患者，有明確的吸食N2O 史，根據(jù)臨床特點及實驗室檢查排除糖尿病、酒精中毒、感染及免疫炎性、遺傳代謝性等其他因素。其中男4 例，女6例，年齡15～29 歲。吸入N2O 至起病時間為10 d～5 a，來我院就診時病程10 d～2個月。

1.2 神經(jīng)電生理檢查應(yīng)用Keypoint 肌電圖儀，采用標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測方法［4］檢測（圖1）。正中神經(jīng)記錄腕-拇短展肌DML 和CMAP，肘-腕MCV 和CMAP，指Ⅰ、指Ⅲ-腕SCV 和SNAP；尺神經(jīng)記錄腕-小指展肌DML 和CMAP、肘-腕MCV 和CMAP 波幅、指V-腕SCV 和SNAP；腓總神經(jīng)記錄踝-趾短伸肌DML 和CMAP、腓骨小頭-踝MCV 和CMAP（趾短伸肌記錄異常時加做脛前肌記錄DML 和CMAP 波幅）；脛神經(jīng)記錄內(nèi)踝-踇收肌DML 和CMAP、腘窩-踝MCV 和CMAP；肌皮神經(jīng)記錄Erb’s 點-肱二頭肌DML 和CMAP；股神經(jīng)記錄腹股溝-股內(nèi)肌DML 和CMAP。記錄腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)SCV 和SNAP。采用標(biāo)準(zhǔn)化針極肌電圖檢測方法［4］檢測（圖2）雙側(cè)脛前肌、雙側(cè)伸指總肌靜息狀態(tài)是否存在自發(fā)電位、輕收縮收集不同象限10-20對運動單位、大力收縮時募集電位。采用標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)電圖檢測方法［4］記錄（圖3）雙側(cè)正中神經(jīng)、雙側(cè)尺神經(jīng)、雙側(cè)腓總神經(jīng)F波出現(xiàn)率及潛伏期，雙側(cè)脛神經(jīng)H 波的出現(xiàn)率及波幅大小。檢測結(jié)果與本肌電圖室（主要參考北京協(xié)和醫(yī)院正常值）正常人參考值對照。

圖1 神經(jīng)傳導(dǎo)檢測，采用鞍狀刺激電極進(jìn)行刺激，表面電極記錄，地線置于記錄電極與刺激電極之間，記錄MLAT、CMAP、MCV、SNAP、SCV等相關(guān)參數(shù)，可見以下肢為著的運動、感覺波幅下降，伴或不伴傳導(dǎo)速度減慢Figure 1 Nerve conduction detection, using saddle- shaped stimulation electrodes for stimulation, surface electrode recording, ground wire placed between the recording electrode and the stimulation electrode, recording MLAT, CMAP,MCV, SNAP, SCV and other related parameters, it can be seen that the lower limbs are active decreased motor and sensory amplitude, with or without slowing of conduction velocity

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，率的比較采用卡方檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實驗室、影像學(xué)檢查1例患者血清維生素B12水平降低，為85 pg/mL（正常參考值200～400 pg/mL）。2例患者血清同型半胱氨酸水平升高，分別為20 μmol/L、29.3 μmol/L（正常參考值≤15 μmol/L）。1 例血紅蛋白減低，為84 g/L。頸椎及胸椎MRI 檢查，其中1 例可見頸髓腫脹，后緣為主，片狀長T1、T2信號，提示頸髓腫脹伴異常信號，考慮脊髓炎。1例可見胸髓部分區(qū)域信號略不均勻。

2.2 神經(jīng)電生理檢查結(jié)果10 例患者均進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查，包括神經(jīng)傳導(dǎo)測定、神經(jīng)電圖測定、針極肌電圖檢測。10例患者均進(jìn)行雙側(cè)肢體對照及近遠(yuǎn)端神經(jīng)檢測，共檢測運動神經(jīng)120 條（包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、股神經(jīng)、肌皮神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)各20條）、感覺神經(jīng)80條（包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)各20條），F(xiàn)波測定60條（包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)各20條），H波測定20條，針極肌電圖檢測共40 塊肌肉（包括脛前肌20 塊、伸指總肌20塊）。

圖2 A：針極肌電圖檢測，消毒局部皮膚，針電極快速刺入皮下肌肉，在肌肉放松狀態(tài)，多部位觀察自發(fā)電位，觀察波形及監(jiān)聽聲音，下肢所檢肌靜息狀態(tài)可見中至大量自發(fā)電位發(fā)放；B：囑患者小力收縮肌肉，不同象限采集10-20對運動單位，測定單個運動單位的參數(shù)，主要包括波幅及時限。本組患者輕收縮運動單位時限、波幅為正常范圍Figure 2 A:Needle electromyography test, disinfect the local skin, quickly pierce the subcutaneous muscle with the needle electrode, observe the spontaneous power position at multiple locations in the relaxed state of the muscle, observe the waveform and monitor the sound, the resting state of the muscle under examination can be seen from medium to A large number of self-powered spaces issued；B:Instruct the patient to contract muscles with low force, collect 10-20 pairs of motor units in different quadrants, and determine the parameters of a single motor unit, mainly including amplitude and time limit. The time limit and amplitude of the motor unit of light contraction in this group are within the normal range

圖3 神經(jīng)電圖檢測，記錄電極置于肌肉肌腹，陰極在近端，陽極在遠(yuǎn)端，刺激電極在支配肌肉的神經(jīng)干，地線置于記錄電極與刺激電極之間Figure 3 Electroneurogram detection, the recording electrode is placed in the muscle abdomen, the cathode is at the proximal end, the anode is at the far end, the stimulation electrode is at the nerve trunk that innervates the muscle, and the ground wire is placed between the recording electrode and the stimulation electrode

2.2.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定結(jié)果：共檢測運動纖維120條，其中近端神經(jīng)40條，遠(yuǎn)端神經(jīng)80條，上肢神經(jīng)60條，下肢神經(jīng)60 條。上肢近端運動纖維（肌皮神經(jīng)）共20條，其運動遠(yuǎn)端潛伏期、復(fù)合肌肉動作電位均為正常范圍。下肢近端運動纖維（股神經(jīng)）共20 條，4人共8條神經(jīng)出現(xiàn)異常，異常率40%。遠(yuǎn)端潛伏期異常神經(jīng)7 條，平均潛伏期較正常值延長36.1%；復(fù)合肌肉動作電位異常神經(jīng)6條，平均波幅較正常值下降88.6%。上肢遠(yuǎn)端運動纖維（正中神經(jīng)、尺神經(jīng)）共40條，4 人共15 條神經(jīng)出現(xiàn)異常，異常率37.5%。遠(yuǎn)端潛伏期異常神經(jīng)2 條，平均潛伏期較正常值延長17.8%；復(fù)合肌肉動作電位異常神經(jīng)6條，平均波幅較正常值下降31.4%；神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定異常神經(jīng)8條，平均傳導(dǎo)速度較正常值延長10.4%。下肢遠(yuǎn)端運動纖維（腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)）共40條，9人共36條神經(jīng)出現(xiàn)異常，異常率90%。遠(yuǎn)端潛伏期異常神經(jīng)6 條，平均潛伏期較正常值延長37.2%；復(fù)合肌肉動作電位異常神經(jīng)32 條，完全未引出共10 條，平均波幅較正常值下降64.5%；神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定異常神經(jīng)18條，平均傳導(dǎo)速度較正常值延長16.4%。上肢感覺纖維（正中神經(jīng)、尺神經(jīng)）共40 條，1 人共3 條神經(jīng)出現(xiàn)異常，異常率7.5%。感覺波幅較正常參考值下降29.3%，感覺傳導(dǎo)速度測定均為正常范圍。下肢感覺纖維（腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)）共40條，9人共32條神經(jīng)出現(xiàn)異常，異常率80%。感覺波幅異常共32條，完全未引出共17條，平均波幅較正常參考值下降79.4%；感覺傳導(dǎo)速度異常共3條，平均傳導(dǎo)速度較正常值延長8.6%。

2.2.2 針極肌電圖測定結(jié)果：共檢測40塊肌肉（包括脛前肌20塊，伸指總肌20塊），其中9人共24塊肌肉出現(xiàn)針極肌電圖異常，異常率60%。所檢下肢遠(yuǎn)端肌肉（脛前?。┕?8塊異常，占下肢所檢肌90%，表現(xiàn)為靜息狀態(tài)中-大量自發(fā)電位（纖顫波、正銳波）發(fā)放；大力收縮募集減少，呈單純相或單混相。所檢肌采集20 對動作單位平均時限均為正常范圍，僅少量肌肉輕收縮時部分運動單位偏寬大。所檢上肢遠(yuǎn)端肌肉（伸指總?。┕? 塊異常，占上肢所檢肌30%，表現(xiàn)為靜息狀態(tài)少-中量自發(fā)電位（纖顫波、正銳波）發(fā)放；輕收縮時運動單位時限、波幅均為正常范圍，大力收縮募集均正常，呈混合相或干擾相。

2.2.3 神經(jīng)電圖測定結(jié)果：共檢測神經(jīng)電圖80條，其中上肢神經(jīng)電圖40 條，下肢神經(jīng)電圖40 條。F 波測定60條（包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)各20條），H 波測定20 條。上肢F 波潛伏期、出現(xiàn)率均為正常范圍。下肢F波（腓總神經(jīng)）異常10條，異常率50%，其中8條未引出，2條潛伏期分別延長26%、36%。下肢H波（脛神經(jīng)）異常20條，異常率100%，其中14條未引出，6條H波偏?。úǚ?.5 mV）。

3 討論

笑氣中毒以青年多見［5］，既往可有長期濫用笑氣史，當(dāng)大量、多次吸食笑氣后可出現(xiàn)急性、亞急性神經(jīng)系統(tǒng)病變，包括亞急性聯(lián)合變性樣的脊髓損害、周圍神經(jīng)病變以及共濟(jì)失調(diào)等［6-7］。臨床表現(xiàn)最突出為雙下肢無力、遠(yuǎn)端受累為主，可伴四肢麻木、行走不穩(wěn)癥狀，部分患者可有譫妄、幻覺等精神癥狀［8］。本組10例患者病程10 d～2個月不等，呈急性或亞急性起病，發(fā)病前有數(shù)月～5 a 的N2O 吸入史。LI 等［9］通過回顧性分析33例笑氣中毒患者的神經(jīng)電生理特點指出，笑氣中毒電生理主要表現(xiàn)為下肢運動及感覺的波幅下降明顯，即混合性的軸索損害。寧波市第一醫(yī)院10例笑氣致周圍神經(jīng)病變神經(jīng)傳導(dǎo)檢查結(jié)果顯示，腓、脛神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位（CMAP）波幅下降程度均重于正中、尺神經(jīng)；上下肢遠(yuǎn)端運動纖維CMAP 均較近端更易出現(xiàn)異常，40 條近端所檢運動纖維僅4 人共8 條神經(jīng)出現(xiàn)異常，異常率20%，且均為股神經(jīng)，主要表現(xiàn)為波幅下降（異常者平均波幅較正常值下降88.6%），出現(xiàn)于下肢肌力嚴(yán)重減退者（遠(yuǎn)端運動纖維均未引出）；下肢感覺神經(jīng)SNAP 波幅下降亦較上肢神經(jīng)更為顯著。運動纖維遠(yuǎn)端潛伏期（MLAT）、遠(yuǎn)端運動纖維傳導(dǎo)速度測定（MCV）、感覺纖維傳導(dǎo)速度（SCV）等正?；蜉p度異常。神經(jīng)電圖上肢F 波均正常，而下肢F 波及H 波異常率分別為50%、100%，且主要表現(xiàn)為F波、H波出現(xiàn)率減少及H波偏小，而潛伏期為正常范圍。針極肌電圖可早期出現(xiàn)急性失神經(jīng)電生理表現(xiàn)，下肢90%所檢肌可見中-大量自發(fā)電位發(fā)放，較上肢（30%）更易受累且嚴(yán)重程度更高。因本組病例均為急性、亞急性起病，所檢肌輕收縮時運動單位時限為正常范圍，僅少量運動單位偏寬大。上述電生理特點為分布廣泛的雙側(cè)對稱的四肢遠(yuǎn)端為重的多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，感覺纖維及運動纖維均受累，以軸索受累為主，下肢顯著。神經(jīng)傳導(dǎo)的主要變化為復(fù)合肌肉動作電位或（和）感覺神經(jīng)動作電位波幅降低，降低的程度與疾病的嚴(yán)重程度一致，可伴遠(yuǎn)端潛伏期延長、神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢等脫髓鞘受累表現(xiàn)，但相對于波幅來說，潛伏期或傳導(dǎo)速度幾乎無變化或僅有輕度異常。該電生理檢查結(jié)果與上述研究［9］一致，即以運動、感覺軸索損害為主的混合性周圍神經(jīng)病變，具有長度依賴性。軸索性周圍神經(jīng)病在中毒性及代謝性病變中特別常見，由彌漫性作用于周圍神經(jīng)的因素引起，如中毒、營養(yǎng)缺乏、全身代謝病、某些免疫障礙等［10］，該病主要累及軸突，表現(xiàn)為彌漫性變性或軸突遠(yuǎn)端性、逆反性壞死，較早出現(xiàn)軸突變性，而神經(jīng)的傳導(dǎo)往往是維持正常的，故早期無明顯脫髓鞘受累表現(xiàn)或僅為輕度異常［11］。如果許多大軸索喪失，傳導(dǎo)速度可輕度減慢，但不會低至正常范圍的70%以下［12］。本組病例運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定異常神經(jīng)18 條，平均傳導(dǎo)速度較正常值延長16.4%，感覺傳導(dǎo)速度異常共3 條，平均傳導(dǎo)速度較正常值延長8.6%，可見脫髓鞘受累并非N2O 致周圍神經(jīng)病變的主要表現(xiàn)。中毒性遠(yuǎn)端軸突?。?3］臨床癥狀是突然開始的，反映了毒性作用的急性過程。大量毒素可導(dǎo)致軸突喪失，電生理上呈現(xiàn)為CMAP和SNAP波幅的減小。在這種情況下，由于相當(dāng)數(shù)量的快傳導(dǎo)的大纖維變性，可引起末端潛伏期輕度延長，以及傳導(dǎo)速度的輕度減慢，肌電圖可顯示纖顫電位和正銳波［14-15］。反之，如果是長期小量接觸，則起病隱襲［16］。本病為長度依賴性周圍神經(jīng)病，最初毒性作用一般是先累及下肢，可能是因軸突越長越容易受損，故首先出現(xiàn)下肢的癥狀和體征［17］。病人早期的體征包括肌力減退、感覺減退或手套襪套樣分布的感覺異常以及反射消失或減弱［18］，如果去除神經(jīng)毒性作用可逐漸恢復(fù)［19］。相關(guān)研究表明笑氣引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能與維生素B12缺乏及繼發(fā)性高同型半胱氨酸血癥有關(guān)［20-21］。Vit B12對髓鞘的合成和維持至關(guān)重要，缺乏會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘改變，尤其容易累及脊髓和周圍神經(jīng)［22］。N2O 不可逆氧化維生素B12的鈷離子，氧化鈷離子抑制甲鈷胺作為蛋氨酸的輔酶產(chǎn)生蛋氨酸和隨后的S-腺苷甲硫氨酸，而S-腺苷甲硫氨酸是髓鞘磷脂甲基化所必需，最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘，是維生素B12缺乏的主要病理變化，發(fā)生于脊髓后索后數(shù)和側(cè)束，周圍神經(jīng)也可有髓鞘脫失和軸索軸突變性［23］。目前國外相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為大量攝入笑氣可引起維生素B12缺乏進(jìn)而引起相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)受損，而且接觸時間、劑量可以影響臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度［24］。Vit B12缺乏還可妨礙同型半胱氨酸向蛋氨酸的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，后者可以通過促進(jìn)活性氧（ROS）的形成而產(chǎn)生一系列損傷［25］。HATHOUT 等［26］研究指出高同型半胱氨酸水平具有細(xì)胞毒性作用，可能致嚴(yán)重的CMAP和SNAP波幅下降，提示其嚴(yán)重的軸索損傷。

鑒于近年國內(nèi)N2O 濫用趨勢漸增［27］，對于青年患者出現(xiàn)長度依賴性的軸索性周圍神經(jīng)病，伴亞急性聯(lián)合變性樣脊髓病、精神癥狀、認(rèn)知下降、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，要警惕笑氣中毒，結(jié)合肌電圖、頸椎MRI、血清維生素B12、同型半胱氨酸測定有助于該病的明確診斷。神經(jīng)電生理檢測對于N2O 致周圍神經(jīng)病患者的診斷及鑒別診斷至關(guān)重要，可明確周圍神經(jīng)損害的范圍、程度及其類型，其神經(jīng)電生理表現(xiàn)為長度依賴性多發(fā)性軸索性周圍神經(jīng)病，需與其他代謝性疾病、Guillian-Barre綜合征等免疫相關(guān)性疾病、HIV/梅毒感染性疾病等繼發(fā)性周圍神經(jīng)病相鑒別。