輕度帕金森樣體征對老年患者認(rèn)知功能的影響

胡維維 彭巧玲 孫 芳 何 月 嚴(yán) 斌 周國慶

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院，江蘇 南京210002

輕度帕金森樣體征（mild Parkinsonian signs，MPS）通常在沒有已知神經(jīng)系統(tǒng)疾病的老年人中描述，主要表現(xiàn)為運(yùn)動遲緩、僵硬、震顫、步態(tài)和姿勢異常，且不符合臨床帕金森病診斷。MPS 在老年患者中患病率高達(dá)50%［1］，與認(rèn)知功能障礙、癡呆、帕金森病、抑郁癥、摔倒及致殘、死亡等風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［2-7］。在神經(jīng)病理上，可能與年齡有關(guān)的黑質(zhì)致密部神經(jīng)元丟失、路易體、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、腦皮質(zhì)萎縮、腦小血管疾病等相關(guān)［8-11］。

認(rèn)知功能涉及多個認(rèn)知區(qū)域，主要包括記憶力、注意力、言語、定向力、執(zhí)行力、計(jì)算力等，認(rèn)知功能障礙指任何一個或多個認(rèn)知區(qū)域受損，在中老年人中較為普遍，可發(fā)展為癡呆，影響患者生活質(zhì)量［12］。臨床上常用簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對患者認(rèn)知功能進(jìn)行評估。本文采用MMSE、詞語學(xué)習(xí)、延遲回憶、動物流暢性、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換等量表從多方面、多個認(rèn)知領(lǐng)域?qū)颊哌M(jìn)行認(rèn)知功能評估。一項(xiàng)橫斷面研究采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表對納入人群進(jìn)行認(rèn)知功能評估，MPS 組MoCA 評分顯著低于對照組，且MPS 組年齡顯著高于非MPS 組，結(jié)果顯示MPS 與認(rèn)知功能障礙及年齡增長密切相關(guān)［13］。認(rèn)知功能減退會加劇MPS 進(jìn)展。年齡是MPS、認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素，為減少年齡影響，本文納入人群年齡無顯著差異。

MPS 是可逆的，可能與大腦可塑性相關(guān)［8］，早期識別及干預(yù)可減少不良事件發(fā)生。目前國內(nèi)有關(guān)MPS 患者認(rèn)知功能變化縱向研究較少，本文通過巢式病例對照分析MPS對住院老年患者縱向認(rèn)知功能的影響，為早期對MPS干預(yù)進(jìn)一步提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2015-07—2019-06在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院老年神經(jīng)科住院的年齡≥80歲的男性患者，符合帕金森病評定量表-Ⅲ（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Ⅲ，UPDRS Ⅲ）診斷標(biāo)準(zhǔn)，且進(jìn)行3 a隨訪，每年對患者進(jìn)行UPDRS Ⅲ、認(rèn)知功能評估，具有完整的臨床資料。最終納入輕度帕金森樣體征（mild Parkinsonian signs，MPS）患者97例為病例組，年齡（82.04±1.53）歲，教育年限（7.29±1.47）a；以輕度帕金森樣體征陰性住院老年患者97 例為對照組，年齡（81.90± 1.46）歲，教育年限（7.38±1.25）a。2組間年齡、教育年限無顯著差異（P＞0.05），見表1。以患者入院時年齡、基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?、冠心病、糖尿?。⒄J(rèn)知功能評估作為基線狀態(tài)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥80 歲且同意參與本調(diào)查的研究者；（2）能夠完成UPDRS Ⅲ量表、簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、詞語學(xué)習(xí)、延遲回憶、動物流暢、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換量表評估，且MMSE評分≥24。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不能完成神經(jīng)量表；（2）臨床資料不全；（3）明確診斷為或隨訪期間進(jìn)展為帕金森病、帕金森綜合征、癡呆、伴臨床癥狀腦血管疾病、焦慮、抑郁及影響運(yùn)動功能等疾??；（3）有腦外傷史、惡性腫瘤史。所有患者均知曉并簽署知情同意書。

1.2 研究方法收集所有納入患者臨床資料，包括年齡、教育年限、高血壓、冠心病、糖尿病。

輕度帕金森樣體征評估：采用統(tǒng)一帕金森病評定量表-Ⅲ評估患者運(yùn)動遲緩、肌強(qiáng)直、震顫、姿勢/步態(tài)異常。每個項(xiàng)目的評分0～4分，0為正常，4為嚴(yán)重受損。MPS 需滿足以下三個條件中的任何一個：（1）四個項(xiàng)目中的兩個或多個UPDRS 評分=1；（2）在四個項(xiàng)目中的任何一個UPDRS 評分≥2；（3）UPDRS靜止性震顫評分≥1［14］。

認(rèn)知功能評估：采用MMSE 量表對納入人群進(jìn)行認(rèn)知功能評估，MMSE 總分30 分，文盲患者M(jìn)MSE＜17 分、受教育1～6 a 患者M(jìn)MSE＜20 分及受教育7 a 及以上的患者M(jìn)MSE＜24 分的為癡呆，24≤MMSE＜27 為認(rèn)知功能障礙［15］。詞語學(xué)習(xí)：要求患者讀出10個詞組，隨后要求患者說出詞組，以記住詞組的正確數(shù)計(jì)分，連續(xù)學(xué)習(xí)3次，計(jì)算3次的分?jǐn)?shù)，總分30分。延遲回憶測定：詞語學(xué)習(xí)后5 min要求患者說出詞組，所記住的詞組正確數(shù)即為延遲回憶得分。動物流暢性測定：要求患者在1 min內(nèi)說出動物的正確個數(shù)。符號數(shù)字轉(zhuǎn)換：要求患者在90 s 內(nèi)將符號轉(zhuǎn)換成數(shù)字，正確的個數(shù)即為得分［16］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，2 組間采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，2組間采用χ2檢驗(yàn)，采用偏相關(guān)分析，調(diào)整患者高血壓、冠心病、糖尿病因素后，分析基線時MMSE、詞語學(xué)習(xí)、延遲回憶、動物流暢性、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換評分與MPS 相關(guān)性，及隨訪3 a MMSE、詞語學(xué)習(xí)、延遲回憶、動物流暢性、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換評分均數(shù)與MPS 的相關(guān)性。采用GraphPad Prism8 統(tǒng)計(jì)軟件對隨訪3 a 間2 組MMSE、詞語學(xué)習(xí)、延遲回憶、動物流暢性、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換認(rèn)知評分變化進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

MPS 組年齡、教育年限、MMSE 評分與非MPS 組比較無顯著差異（P＞0.05），MPS 組高血壓、冠心病、糖尿病患病率高于非MPS 組（P＜0.05），MPS 組詞語學(xué)習(xí)、延遲回憶、動物流暢、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換認(rèn)知評分顯著低于非MPS 組（P＜0.05），見表1～2。隨訪期間，每年MMSE、詞語學(xué)習(xí)、延遲回憶、動物流暢、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換評分MPS 組顯著低于非MPS 組，且MPS 組認(rèn)知整體下降速度快于非MPS組（P＜0.05）。見圖1。

輕度帕金森樣體征患者認(rèn)知功能偏相關(guān)性分析，在調(diào)整高血壓、冠心病、糖尿病因素后，基線分析顯示，MMSE（r= 0.035，P=0.628）、詞語學(xué)習(xí)（r= 0.138，P=0.057）、延 遲 回 憶（r= 0.121，P=0.095）、動物流暢（r= 0.113，P=0.119）與MPS無顯著相關(guān)，符號數(shù)字轉(zhuǎn)換（r= 0.247，P=0.001）與MPS 相關(guān)。取隨訪3 a認(rèn)知評分均數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，MMSE（r= 0.178，P=0.014）、詞語學(xué)習(xí)（r= 0.188，P=0.009）、延遲回憶（r= 0.196，P=0.007）、動物流暢性（r= 0.177，P=0.015）、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換（r= 0.337，P=0.000）與MPS顯著相關(guān)。見表3。

表1 非MPS組與MPS組基本資料比較Table 1 Comparison of basic data between non-MPS group and MPS group

表2 非MPS組與MPS組基線時認(rèn)知功能比較 （±s）Table 2 Comparison of cognitive function between non-MPS group and MPS group at baseline （±s）

表2 非MPS組與MPS組基線時認(rèn)知功能比較 （±s）Table 2 Comparison of cognitive function between non-MPS group and MPS group at baseline （±s）

量表MMSE詞語學(xué)習(xí)延遲回憶動物流暢符號數(shù)字非MPS組（n=97）27.34±1.63 17.09±2.63 5.46±1.26 14.79±2.30 25.08±3.82 MPS組（n=97）27.00±1.71 16.16±2.90 5.02±1.19 14.09±2.11 23.23±4.49 t值1.421 2.357 2.341 2.211 3.098 P值0.157 0.019 0.020 0.028 0.002

圖1 非MPS組與MPS組隨訪3 a期間認(rèn)知功能變化Figure 1 Cognitive function changes of non-MPS group and MPS group were followed up for 3 years

表3 非MPS組與MPS組認(rèn)知功能偏相關(guān)性分析Table 3 Partial correlation analysis of cognitive function between non-MPS group and MPS group

3 討論

輕度帕金森樣體征在沒有明顯神經(jīng)系統(tǒng)疾病的老年人中很常見，代表著正常和病理性衰老之間的一種中間狀態(tài)［17-18］，與認(rèn)知功能下降、死亡等不良預(yù)后相關(guān)［2，7］。大量橫斷面研究顯示輕度帕金森樣體征與認(rèn)知功能減退相關(guān)，MPS 的患病率和嚴(yán)重程度會隨著認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度的增加而增加［19-20］。目前國內(nèi)關(guān)于MPS患者認(rèn)知功能變化縱向研究較少。本文通過巢式病例對照研究探討MPS患者認(rèn)知功能縱向變化。因MPS 與年齡增長、教育年限和認(rèn)知障礙密切相關(guān)［12］，排除隨訪中缺失、死亡等患者及對照組進(jìn)展為MPS 患者，最終分別納入97例輕度帕金森樣體征患者。MAHONEY 等［21］為期1 a 的研究顯示心血管疾病可預(yù)測MPS，與KISHI 等［10］研究顯示高血壓等血管危險(xiǎn)因素與MPS 之間無顯著相關(guān)性不一致。本研究顯示，MPS 組高血壓、冠心病、糖尿病患病率顯著高于非MPS組。

詞語學(xué)習(xí)、延遲回憶、動物流暢性、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換涉及多個認(rèn)知領(lǐng)域，多方面對患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估，包括記憶力、注意力、認(rèn)知靈活性及視覺掃描運(yùn)動速度。本研究顯示，MPS 組與非MPS 組基線時MMSE評分無顯著差異，而詞語學(xué)習(xí)、延遲回憶、動物流暢性、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換評分2 組間卻存在顯著差異，但在調(diào)整高血壓、冠心病、糖尿病等因素后，相關(guān)分析示MMSE、詞語學(xué)習(xí)、延遲回憶、動物流暢與MPS無顯著相關(guān)（P＞0.05）。隨訪3 a 期間，圖1 可見MPS組MMSE、詞語學(xué)習(xí)、延遲回憶、動物流暢、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換認(rèn)知評分下降速度快于非MPS 組，且2 組間有顯著差異。

年齡、基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?、冠心病、糖尿?。┦钦J(rèn)知功能障礙危險(xiǎn)因素［22-24］。采用偏相關(guān)分析，調(diào)整相關(guān)危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步分析輕度帕金森樣體征患者認(rèn)知功能變化，取隨訪3 a 期間認(rèn)知功能評分均數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示MMSE、詞語學(xué)習(xí)、延遲回憶、動物流暢、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換與MPS均相關(guān)。

MPS 的神經(jīng)病理學(xué)改變尚未完全闡明，MPS 患者認(rèn)知功能下降可能的發(fā)病機(jī)制：（1）與皮質(zhì)及皮質(zhì)下血管及萎縮相關(guān)，腦白質(zhì)的血管病理變化是老年人MPS 發(fā)生的關(guān)鍵因素［10，25-27］。CECILIA 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)及皮質(zhì)下血管及萎縮過程均與MPS有關(guān)，且在所有MCI 類型中額葉和基底節(jié)區(qū)腦白質(zhì)病變、腔隙性梗死、腦室周圍白質(zhì)病變以及腦萎縮均與MPS 相關(guān)。近期國內(nèi)一項(xiàng)研究［26］顯示MPS 的發(fā)生、進(jìn)展和血管病理損傷累積有關(guān)，可通過控制血管危險(xiǎn)因素預(yù)防，減少M(fèi)PS 的發(fā)生與發(fā)展。（2）與β 淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)纖維纏結(jié)相關(guān)［9，28］，LERCHE 等［28］對老年MPS 患者認(rèn)知功能進(jìn)行前瞻性評估，結(jié)果顯示MPS 組血漿Aβ1-42水平顯著低于對照組。（3）與黑質(zhì)紋狀體多巴胺能活性下降、年齡相關(guān)的黑質(zhì)致密部背側(cè)神經(jīng)元丟失有關(guān)［8］。一項(xiàng)尸檢研究［29］顯示，在MPS 患者中可以看到多巴胺能末梢和神經(jīng)元明顯減少。

MPS 發(fā)病機(jī)制具體不詳，但相關(guān)研究提出MPS是可逆的，灰質(zhì)完整性可預(yù)測MPS進(jìn)展，早期干預(yù)可減少疾病及不良結(jié)局發(fā)生，適當(dāng)?shù)腻憻捒梢灶A(yù)防MPS發(fā)生及降低MPS 患者認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)［6，10，18，30］。本文通過巢式病例對照研究，縱向分析顯示住院高齡MPS患者認(rèn)知功能顯著減退。納入人群均在心理檢查室完成量表，患者文化程度相對較高具有良好的依存性及資料測定可靠性。研究未進(jìn)一步分析MPS 分型及對認(rèn)知不同區(qū)域影響，未進(jìn)一步研究MPS病理機(jī)制，仍需大樣本多中心縱向研究MPS，對疾病的進(jìn)一步預(yù)防及減少患病率、提高患者生活質(zhì)量具有重要臨床意義。