腦小血管病認(rèn)知障礙特點(diǎn)及與影像學(xué)總負(fù)荷評分的關(guān)系

汪 峰 楊 楠 彭慧淵 劉樹學(xué) 曹明明 蔡嫻珊 李建婷

中山市中醫(yī)院，廣東 中山528401

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是各種因素?fù)p傷腦小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、小靜脈所致腔梗、腦白質(zhì)病變、腦微出血、血管周圍間隙擴(kuò)大、腦萎縮等為主要影像學(xué)表現(xiàn)的綜合征。隨著影像檢查的普及，CSVD 被大量發(fā)現(xiàn)，腦小血管病引起的腔梗占缺血性腦卒中25%～50%［1］，87%的60～70 歲老年人群可見皮質(zhì)下白質(zhì)改變［3］，60～69 歲腦微出血患病率17.8%，80 歲以上可增至38.8%［3］。因其病變程度不一，臨床表現(xiàn)多樣，病變局限者可無癥狀或僅表現(xiàn)為腔隙綜合征［4］，隨著年齡增長更多見的是兩種或以上影像學(xué)表現(xiàn)疊加，出現(xiàn)認(rèn)知障礙、步態(tài)異常、抑郁淡漠、排尿障礙等復(fù)雜臨床表現(xiàn)。據(jù)調(diào)查36%～67%的癡呆由CSVD 引起［5］，是老年人群認(rèn)知損害的主要原因，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，也是現(xiàn)代社會(huì)亟需面對的重大公共衛(wèi)生難題。既往研究發(fā)現(xiàn)［6-9］，腔隙性梗死、腦微出血是認(rèn)知損害的重要因素，認(rèn)知損害程度與病灶數(shù)量和部位相關(guān)；腦白質(zhì)病變可能會(huì)增加人群發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，腦室周圍白質(zhì)病變與執(zhí)行功能相關(guān)，顳葉白質(zhì)病變則影響記憶功能；這些研究多著眼于單一影像標(biāo)記物與認(rèn)知的關(guān)系，而對多類型疊加關(guān)注較少，事實(shí)上腔梗、腦白質(zhì)病、腦微出血、血管周圍間隙彼此互相關(guān)聯(lián)，均為全腦小血管病受累表現(xiàn)。CSVD影像負(fù)荷評分通過對MRI影像標(biāo)記物種類和分級進(jìn)行量化評分，整體評估腦小血管病嚴(yán)重程度，更有助于得出準(zhǔn)確、全面的研究結(jié)論。現(xiàn)有研究提示，腦小血管病負(fù)荷評分可預(yù)測高血壓4 a 內(nèi)認(rèn)知水平尤其是執(zhí)行功能的下降［10］。作為預(yù)測提示工具，高負(fù)荷評分提示更嚴(yán)重和更廣泛的認(rèn)知功能障礙，尤其是信息處理速度和總體認(rèn)知功能的下降［11］。本文旨在借助影像學(xué)負(fù)荷評分探討不同等級負(fù)荷評分對認(rèn)知功能尤其是不同認(rèn)知域的影響，為臨床評估CSVD患者預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象采用橫斷面調(diào)查，納入2016-10—2019-12中山市中醫(yī)院門診及住院的CSVD患者272例，同時(shí)納入年齡、性別、受教育程度匹配的健康志愿者（無認(rèn)知障礙且MR 檢查無異常）30例作為對照組。本研究獲得中山市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)參照中國腦小血管病診治共識［12］診斷標(biāo)準(zhǔn)：MRI表現(xiàn)為新發(fā)小的皮質(zhì)下梗死、可能血管起源的腔隙、可能血管起源的白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腦微出血、腦萎縮，符合MRI表現(xiàn)其中1項(xiàng)或多項(xiàng)；40 歲≤年齡≤80 歲；本人或法定監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心源性腦栓塞、顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞患者；（2）遺傳、感染、代謝等非血管因素所致的腦白質(zhì)變性者；（3）神經(jīng)梅毒、腦積水、腦外傷、腦腫瘤等非血管因素引起認(rèn)知功能障礙者；（4）視聽障礙、精神障礙、言語表達(dá)障礙等可能影響認(rèn)知檢查者；（5）無法配合認(rèn)知評定者；（6）合并抑郁癥等神經(jīng)心理疾病者；（7）酒精、藥物濫用者；（8）肝性腦病、肺性腦病等合并嚴(yán)重臟器損害者；（9）正在參與其他臨床試驗(yàn)者。

1.3 方法入組時(shí)掃描磁共振（MRI）確認(rèn)存在CSVD影像學(xué)表現(xiàn)，進(jìn)行CSVD總體負(fù)荷評分，掃描后1 周內(nèi)，采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分進(jìn)行篩查分組，蒙特利爾認(rèn)知量表（MoCA）進(jìn)行總分和各認(rèn)知域評價(jià)，并收集血管病相關(guān)資料。

1.3.1 一般資料收集：記錄所有納入者性別、年齡、高血壓、高脂血癥、糖尿病、既往腦卒中史、受教育年限和吸煙史。

1.3.2 認(rèn)知功能評價(jià)：由1名獨(dú)立認(rèn)知評估師對全部受試者進(jìn)行評估。

1.3.2.1 簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）：所有納入者均行MMSE 檢查，受教育年限≤12 a 者總分加1 分（校正受教育年限的偏倚），總分＜27 分提示存在認(rèn)知功能損害。據(jù)MMSE 結(jié)果將CSVD 患者分為無認(rèn)知障礙組（MMSE 27～30分）和認(rèn)知障礙組（MMSE＜27分，其中10～26分為輕中度，≤9分為重度）。

1.3.2.2 蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）：記錄MoCA 總分及視空間及執(zhí)行功能（5 分）、記憶（5分）、語言（3 分）、命名（3 分）、注意（3 分）、抽象思維（2 分）、計(jì)算（3 分）、定向（6 分）等8 個(gè)認(rèn)知域各自評分。

1.3.3 腦小血管病MRI總體負(fù)荷評分：使用美國GE公司3.0T 磁共振進(jìn)行頭顱MRI 檢查，掃描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、SWI。在不知曉患者基本信息的情況下，由兩名經(jīng)過一致性檢驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科高年資醫(yī)師參照《中國腦小血管病診治共識》對MRI圖像進(jìn)行評估：①腔隙性梗死指T2-FLAIR 影像上表現(xiàn)為圓形、卵圓形，直徑＜20 mm，呈中心腦脊液樣低信號，周圍環(huán)繞高信號；②腦白質(zhì)病變指位于腦白質(zhì)內(nèi)T2或T2-FLAIR 高信號、T1等信號或低信號，內(nèi)無空腔。根據(jù)Fazekas量表［12］對腦白質(zhì)高信號進(jìn)行分級：①腦室旁高信號評分：無病變計(jì)0 分；腦室旁帽狀或筆樣薄層病灶計(jì)1 分；光滑的暈圈狀病灶計(jì)2 分；腦室旁信號延伸至深部白質(zhì)者計(jì)3 分。②深部白質(zhì)高信號評分：無病變計(jì)0 分，點(diǎn)狀病灶計(jì)1 分，病變開始融合計(jì)2分，大面積融合病灶計(jì)3分。兩部分評分加和為最終評分。③血管周圍間隙：可呈線形（成像平面與血管平行時(shí)）或呈圓形/卵圓形（成像平面與血管垂直時(shí)），直徑通?！? mm，在基底節(jié)下部最為明顯，局部擴(kuò)大可達(dá)10～20 mm，與腦脊液相同信號。④腦微出血在GRE 或SWI 圖像上呈邊界清晰，直徑通常2～5 mm，最大≤10 mm，圓形或卵圓形均質(zhì)性低信號影。

CSVD 的MRI 評分［13］：①腦白質(zhì)病變：Fazekas 量表≥2分計(jì)1分；②腔梗≥1個(gè)計(jì)1分；③深部腦微出血≥1個(gè)計(jì)1分；④基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙＞10個(gè)計(jì)1分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)分析采用SPSS 20.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)，方差不齊采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 無認(rèn)知障礙組與認(rèn)知障礙組一般資料比較CSVD 患者272例，其中無認(rèn)知障礙組118例，認(rèn)知障礙組154例，2組年齡、性別、吸煙史、糖尿病、高血壓、高脂血癥方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，受教育年限、既往卒中病史方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 無認(rèn)知障礙組與認(rèn)知障礙組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the non-cognitive impairment group and the cognitive impairment group

2.2 各組MoCA評分比較各組MoCA 總分存在顯著差異，CSVD 認(rèn)知障礙組低于健康對照組和無認(rèn)知障礙組（F=34.27，P＜0.01），3 組間兩兩比較，以MMSE 篩查的無認(rèn)知障礙組MoCA 總分低于健康對照組，但高于認(rèn)知障礙組（P＜0.05），提示CSVD 易合并認(rèn)知功能異常，在評估血管性認(rèn)知障礙方面MoCA 較MMSE 更敏感。進(jìn)一步各亞組認(rèn)知域評估提示，CSVD 患者認(rèn)知障礙主要體現(xiàn)在視空間及執(zhí)行功能、記憶、語言、注意、計(jì)算方面，評分明顯下降（P＜0.05）。見表2。

表2 各組MoCA評分比較 （分，x±s）Table 2 Comparison of MoCA scores among three groups （scores，x±s）

2.3 各組MRI 負(fù)荷評分比較較低的總負(fù)荷評分1～2 分主要分布于無認(rèn)知障礙和輕中度認(rèn)知障礙組，分別占97.46%、76.11%，而較高的負(fù)荷評分3～4分則以重度認(rèn)知障礙組為主，達(dá)87.80%，3組卡方分析示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=120.38，P＜0.01），提示較高負(fù)荷評分可能與較嚴(yán)重的認(rèn)知障礙相關(guān)。見表3。

表3 CSVD各認(rèn)知功能組MRI負(fù)荷評分比較 ［n（%）］Table 3 CSVD comparison of MRI load score among cognitive functional groups

2.4 MRI 負(fù)荷評分與MoCA 相關(guān)性3 組MoCA 總分明顯存在差異，隨著負(fù)荷評分增加，認(rèn)知總分明顯下降（F=89.29，P＜0.01），與健康對照組相比，1～2分負(fù)荷組在視空間及執(zhí)行功能、語言、命名、注意、定向亞組認(rèn)知域存在障礙（P＜0.05）；3～4 分負(fù)荷組則呈現(xiàn)各個(gè)亞組認(rèn)知域的全面下降（P＜0.05），提示影像學(xué)負(fù)荷評分可能是認(rèn)知障礙的預(yù)測因素。見表4。

3 討論

本研究中CSVD 合并認(rèn)知損害的比例為56.62%，與國內(nèi)外報(bào)道相符［14-16］。與健康對照組相比，CSVD 認(rèn)知障礙組MoCA 總分下降，視空間與執(zhí)行功能、注意、語言、計(jì)算、延遲記憶等認(rèn)知域評分明顯下降，提示CSVD 認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為注意-執(zhí)行功能障礙，信息加工速度減慢，視空間障礙等，這與既往研究結(jié)果類似［17］?？紤]小血管病變影響了前額葉至皮質(zhì)下中樞傳導(dǎo)通路，該環(huán)路涉及頂葉、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、扣帶回、包括基底節(jié)和丘腦在內(nèi)的皮層下結(jié)構(gòu)等部位，上述關(guān)鍵部位的梗死或缺血因素致髓鞘脫失都可能導(dǎo)致皮層指令下傳受阻引起執(zhí)行功能障礙［18］。本文以MMSE篩選CSVD認(rèn)知障礙，與健康對照組相比，CSVD無認(rèn)知障礙組在視空間與執(zhí)行功能方面評分降低，提示CSVD在出現(xiàn)明顯認(rèn)知功能下降之前，可表現(xiàn)執(zhí)行功能的輕度受損。MMSE和MoCA是評價(jià)認(rèn)知功能最常用的量表，MMSE對記憶和語言評估敏感，而MoCA對輕度認(rèn)知功能障礙和執(zhí)行功能評估更敏感。

表4 CSVD患者M(jìn)RI負(fù)荷評分各組及健康對照組MoCA評分比較 （分，x±s）Table 4 Comparison of MRI load scores of CSVD patients and MoCA scores of healthy controls （scores，x±s）

本研究發(fā)現(xiàn)，CSVD 2 組在高血壓、糖尿病、高脂血癥等腦血管病危險(xiǎn)因素方面無顯著性差異，一定程度上提示腦血管危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病等）對于認(rèn)知功能的影響不明顯。與無認(rèn)知障礙組相比，CSVD 認(rèn)知障礙與受教育年限、既往卒中病史有關(guān)。既往卒中病史多表現(xiàn)為單純運(yùn)動(dòng)型輕偏癱、偏身感覺障礙、構(gòu)音障礙等，損傷部位多為基底節(jié)、內(nèi)囊、丘腦，曾有研究發(fā)現(xiàn)，丘腦的腔梗常表現(xiàn)為全腦認(rèn)知功能損害，運(yùn)動(dòng)能力及執(zhí)行功能降低，而蒼白球或殼核的腔梗主要表現(xiàn)為記憶功能下降［19］。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)分析顯示，有癥狀腔梗與執(zhí)行功能、注意、記憶、語言、視覺空間存在輕到中度相關(guān)性，與信息處理速度和總體認(rèn)知功能存在強(qiáng)烈相關(guān)性［20］。亞臨床的基底核區(qū)腔?？梢鹩洃?、執(zhí)行及言語能力下降，同時(shí)也能破壞腦白質(zhì)完整性，進(jìn)一步損害認(rèn)知功能［21］。認(rèn)知障礙組受教育年限普遍偏低，提示教育是影響認(rèn)知的因素，與國內(nèi)研究一致［22］。JOKINEN 等［23］研究提示，較高的教育水平可延緩執(zhí)行、信息處理、記憶等認(rèn)知功能下降，且不受腦白質(zhì)病嚴(yán)重程度影響。進(jìn)一步研究［24］提示教育可能通過激活更廣泛的腦工作網(wǎng)絡(luò)增加認(rèn)知儲(chǔ)備而發(fā)揮保護(hù)性作用。

腔梗、腦白質(zhì)病變、血管周圍間隙和微出血是全腦小血管受累的表現(xiàn)，這些影像學(xué)標(biāo)記物多同時(shí)或相繼出現(xiàn)，相互關(guān)聯(lián)，MRI總體負(fù)荷評分有助于準(zhǔn)確評價(jià)患者整體血管及腦功能狀態(tài)。本研究顯示CSVD 患者重度認(rèn)知障礙組MRI 總負(fù)荷評分3～4 分所占比例明顯高于輕中度認(rèn)知障礙組，提示總負(fù)荷評分越重，認(rèn)知功能越差，總負(fù)荷評分可能是認(rèn)知障礙的預(yù)測因素。既往研究［8-9］提示患者的認(rèn)知功能減退與腦白質(zhì)病變和腔隙性腦梗死進(jìn)展呈平行相關(guān)，新發(fā)腔隙、白質(zhì)病變進(jìn)展與認(rèn)知功能下降是疊加關(guān)系，HUIJT 等［11］對包括首次腔隙性卒中和高血壓的人群橫斷面研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多種不同病變同時(shí)存在的患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重認(rèn)知障礙，尤其是信息處理速度和總體認(rèn)知功能的下降。張宇航［25］研究也提示多影像混合組MoCA 總分及各認(rèn)知域評分均較單一影像組低。本研究中對MoCA 量表各認(rèn)知域評分比較發(fā)現(xiàn)，在CSVD 總負(fù)荷評分＞1 分時(shí)提示視空間及執(zhí)行功能和注意能力的下降，當(dāng)CSVD 總負(fù)荷評分超過3 分時(shí)認(rèn)知域受累增多，評分明顯降低，出現(xiàn)視空間與執(zhí)行、記憶、語言、注意力、抽象、計(jì)算等多個(gè)認(rèn)知域損害，多種影像學(xué)損害的存在致皮質(zhì)下微結(jié)構(gòu)更為廣泛的損害，引起更為嚴(yán)重而廣泛的認(rèn)知下降。

本研究作為一個(gè)橫斷面的臨床研究，總負(fù)荷評分對患者長期認(rèn)知功能的變化進(jìn)展是否具有預(yù)測作用仍需繼續(xù)進(jìn)行隨訪追蹤。樣本量較小，為單中心研究，有必要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，結(jié)合功能磁共振技術(shù)來深入探討CSVD 患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生機(jī)制和長期預(yù)后評估。