國(guó)產(chǎn)血流導(dǎo)向裝置Repath 治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的安全性及有效性研究

付曉杰 徐浩文 權(quán) 濤 郭新賓 袁永杰 劉 朝 王子博 管 生

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州450052

腦動(dòng)脈瘤是導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）的主要病因［1-3］。一項(xiàng)基于國(guó)內(nèi)外68 個(gè)研究的綜述表明，腦動(dòng)脈瘤平均發(fā)病率約為3.2%［4］。隨著CTA 及MRA 檢查的普及，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的檢出率逐年增高，一項(xiàng)研究表明中國(guó)35～75 歲人群動(dòng)脈瘤發(fā)病率約為7%［5］，高于世界平均水平。動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血是SAH 的主要類(lèi)型，其病死率27%～44%，嚴(yán)重危害我國(guó)國(guó)民健康。針對(duì)破裂風(fēng)險(xiǎn)高的未破裂動(dòng)脈瘤，及時(shí)預(yù)防性治療可以大大降低發(fā)生SAH的概率［1，6-8］。

腦動(dòng)脈瘤的治療包括危險(xiǎn)因素控制、外科夾閉和血管內(nèi)介入治療。隨著材料學(xué)的發(fā)展，因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、更適合高齡患者等優(yōu)勢(shì)，血管內(nèi)介入治療已逐漸成為治療腦動(dòng)脈瘤的主要方法［9-12］。多項(xiàng)研究表明血管內(nèi)介入治療腦動(dòng)脈瘤具有較高的安全性及有效性。對(duì)于后循環(huán)動(dòng)脈瘤、梭形動(dòng)脈瘤及巨大動(dòng)脈瘤等特殊類(lèi)型動(dòng)脈瘤，介入栓塞術(shù)是推薦的治療方法［13-16］。

顱內(nèi)復(fù)雜動(dòng)脈瘤主要是指由于瘤體的大小、瘤頸的寬度、動(dòng)脈瘤特殊的生長(zhǎng)部位而給臨床治療帶來(lái)困難的動(dòng)脈瘤，包括巨大動(dòng)脈瘤，寬頸、梭形、夾層或形態(tài)不規(guī)則的動(dòng)脈瘤，位于頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段、床突附近或椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)的動(dòng)脈瘤，以及多發(fā)動(dòng)脈瘤等［16］。復(fù)雜動(dòng)脈瘤的治療難度大、風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后相對(duì)差，曾是腦血管病領(lǐng)域的一大難題。血流導(dǎo)向裝置的研發(fā)給顱內(nèi)復(fù)雜動(dòng)脈瘤的治療帶來(lái)了新的選擇。血流導(dǎo)向裝置又稱(chēng)密網(wǎng)支架，其通過(guò)物理隔絕和改變動(dòng)脈瘤頸血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制發(fā)揮栓塞腦動(dòng)脈瘤的效果。密網(wǎng)支架置入術(shù)操作簡(jiǎn)單，原則上不需要對(duì)動(dòng)脈瘤致密填塞，術(shù)后占位效應(yīng)小，同時(shí)因其治愈率高、并發(fā)癥率低的優(yōu)點(diǎn)而迅速推廣，已逐漸成為治療顱內(nèi)復(fù)雜動(dòng)脈瘤的首選方法之一［17］。目前我國(guó)僅上市一款國(guó)產(chǎn)密網(wǎng)支架，因型號(hào)相對(duì)不足、價(jià)格昂貴限制了該類(lèi)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用。本研究旨在分析國(guó)產(chǎn)新型血流導(dǎo)向裝置Repath治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的安全性及有效性，對(duì)研究、開(kāi)發(fā)不同特性的國(guó)產(chǎn)密網(wǎng)支架有較大的臨床和科研意義。

1 對(duì)象與方法

本研究為單中心、前瞻性、單臂臨床試驗(yàn)，旨在初步評(píng)估國(guó)產(chǎn)密網(wǎng)支架Repath治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的安全性及有效性，為后續(xù)的多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（械2019-013），并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR 2000029398）。

1.1 研究對(duì)象選取2019-03—12于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)介入科就診的頸內(nèi)動(dòng)脈和（或）椎動(dòng)脈未破裂的大型、巨大型、寬頸動(dòng)脈瘤或多發(fā)串聯(lián)小型動(dòng)脈瘤患者。本研究為國(guó)產(chǎn)密網(wǎng)支架Repath的首次小規(guī)模臨床預(yù)試驗(yàn)，共納入10例受試者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡：18～80歲；（2）動(dòng)脈瘤位置：前循環(huán)或后循環(huán)；（3）載瘤動(dòng)脈直徑：2.5～6.0 mm；（4）受試者或其法定代理人能夠理解研究目的，對(duì)研究方案有足夠的依從性，并簽署知情同意書(shū)；（5）適合單獨(dú)或合并彈簧圈使用血流導(dǎo)向裝置治療的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：受試者有以下任何一種情況即被排除：（1）入組前60 d出現(xiàn)過(guò)蛛網(wǎng)膜下腔出血；（2）入組前30 d接受過(guò)其他大型手術(shù)或入組后計(jì)劃90 d內(nèi)進(jìn)行大型手術(shù)；（3）患不可逆的出血性疾病，血小板計(jì)數(shù)＜100×103個(gè)/mm3或禁用抗血小板藥物或無(wú)法耐受抗血小板藥物；（4）急性破裂動(dòng)脈瘤；（5）與AVM相關(guān)的動(dòng)脈瘤；（6）研究者認(rèn)為不適宜輸送支架的病變（如病變血管過(guò)于迂曲、支架無(wú)法到達(dá)病變部位、復(fù)發(fā)動(dòng)脈瘤的靶血管存在狹窄等）；（7）目標(biāo)動(dòng)脈瘤載瘤動(dòng)脈已進(jìn)行過(guò)其他支架植入；（8）血肌酐≥2.5 mg/dL；（9）臨床狀況極差，mRS 評(píng)分≥4 分；（10）患者的預(yù)期壽命＜12 個(gè)月；（11）對(duì)雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林和氯吡格雷）禁忌的患者；（12）術(shù)前未接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療的患者；（13）對(duì)造影劑過(guò)敏，且無(wú)法通過(guò)藥物控制者；（14）禁忌CT 或MRI檢查者；（15）孕期或哺乳期的婦女或試驗(yàn)過(guò)程中計(jì)劃懷孕者；（16）參加過(guò)其他的藥物或器械臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要研究終點(diǎn)時(shí)限者；（17）對(duì)支架材料鈷基合金和鉑鎢合金嚴(yán)重過(guò)敏的患者。

1.2 方法

1.2.1 圍手術(shù)期用藥：所有患者口服阿司匹林（100 mg/d）及氯吡格雷（75 mg/d）3～5 d，根據(jù)靜脈血血小板抑制率調(diào)整抗血小板用藥，其中花生四烯酸（AA）抑制率需＞50%，二磷酸腺苷（ADP）需＞30%。術(shù)后口服阿司匹林（100 mg/d）及氯吡格雷（75 mg/d）6個(gè)月，后根據(jù)隨訪(fǎng)結(jié)果調(diào)整用藥［18］。

1.2.2 手術(shù)方法：所有患者在全身麻醉下行密網(wǎng)支架置入術(shù)，全身肝素化下，經(jīng)患者右側(cè)股動(dòng)脈置入6F/8F 11 cm 動(dòng)脈鞘，經(jīng)動(dòng)脈鞘將6F/8F 導(dǎo)引導(dǎo)管引至頸內(nèi)動(dòng)脈起始處或椎動(dòng)脈V2 末端，6F 或5F 中間導(dǎo)管引至載瘤動(dòng)脈近心端。XT27 支架微導(dǎo)管在

0.014 in微導(dǎo)絲引導(dǎo)下越過(guò)動(dòng)脈瘤頸至遠(yuǎn)端正常血管，根據(jù)載瘤動(dòng)脈直徑及迂曲程度選擇合適的Repath支架，跨越瘤頸精準(zhǔn)釋放。根據(jù)動(dòng)脈瘤大小、是否有噴射征選擇是否配合彈簧圈填塞。支架釋放后行支架CT重建，并依據(jù)支架貼壁情況選擇是否使用微導(dǎo)絲按摩或支架內(nèi)球囊后擴(kuò)張。術(shù)后行頭顱CT 排除顱內(nèi)出血，縫合股動(dòng)脈穿刺口并加壓包扎，結(jié)束手術(shù)。

1.2.3 研究指標(biāo)：收集患者人口學(xué)信息，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量等；臨床基本信息，包括現(xiàn)病史、既往史、用藥情況、生命體征、血常規(guī)、凝血功能、血生化、妊娠試驗(yàn)（育齡女性）及術(shù)前mRS評(píng)分。所有患者入院接受腦血管造影術(shù)進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，記錄動(dòng)脈瘤位置、形態(tài)、大小、數(shù)目、載瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)心端及近心端直徑。主要研究終點(diǎn)：術(shù)后6個(gè)月腦動(dòng)脈瘤閉塞率。主要研究指標(biāo)包括：有效性，即刻手術(shù)成功率及術(shù)后6 個(gè)月動(dòng)脈瘤閉塞率；安全性，術(shù)后1 個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月隨訪(fǎng)過(guò)程中與器械相關(guān)的不良事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本研究為單臂研究，使用SPSS 11.0對(duì)電子病歷（CRF）信息進(jìn)行匯總、描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況本研究共招募10 例顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者，9例（90%）女性，1例（10%）男性，年齡（60±7）歲，共13個(gè)動(dòng)脈瘤，置入11枚Repath密網(wǎng)支架。13個(gè)動(dòng)脈瘤中12個(gè)（92.31%）位于前循環(huán)，1個(gè)（7.69%）位于基底動(dòng)脈。9 個(gè)（69.23%）動(dòng)脈瘤接受單純密網(wǎng)支架置入，4個(gè)（30.77%）動(dòng)脈瘤接受密網(wǎng)支架配合彈簧圈填塞治療。

2.2 安全性評(píng)價(jià)Repath 支架的輸送、釋放及術(shù)后貼壁順利（經(jīng)支架CT 證實(shí)），未出現(xiàn)支架扭折、釋放困難、支架內(nèi)血栓形成、血管夾層、血管破裂等情況，術(shù)后即刻手術(shù)成功率100%。1例患者術(shù)后出現(xiàn)無(wú)癥狀性責(zé)任血管區(qū)域的腦梗死，所有患者術(shù)前mRS評(píng)分0分，出院mRS評(píng)分0分。術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月隨訪(fǎng)mRS 評(píng)分均為0 分，無(wú)器械相關(guān)的責(zé)任血管區(qū)域新發(fā)腦梗死、腦出血及死亡等不良事件。

2.3 有效性評(píng)價(jià)所有患者完成6 個(gè)月電話(huà)隨訪(fǎng)。在術(shù)后6 個(gè)月影像隨訪(fǎng)中，1 例患者脫訪(fǎng)，原因?yàn)榛颊咧饔^拒絕CTA或DSA檢查。余9例患者完成全部隨訪(fǎng)計(jì)劃，結(jié)果顯示，術(shù)后6個(gè)月Repath 治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的閉塞率為75%（9/12動(dòng)脈瘤）。

2.4 病例展示55歲男性，基底動(dòng)脈中段夾層寬頸動(dòng)脈瘤，瘤體大小約5.2 mm×7.5 mm，雙側(cè)大腦后動(dòng)脈走形迂曲，與基底動(dòng)脈呈銳角。支架頭端導(dǎo)絲塑性后順利植入3.25 mm×20 mm Repath 支架一枚，手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)后6 個(gè)月隨訪(fǎng)示動(dòng)脈瘤閉塞，Raymond Ⅰ級(jí)（圖1）。

圖1 A：術(shù)前造影提示基底動(dòng)脈中段夾層寬頸動(dòng)脈瘤；B：支架頭端導(dǎo)絲塑性后順應(yīng)迂曲血管條件；C：術(shù)后支架CT提示貼壁良好；D：術(shù)后6個(gè)月造影提示動(dòng)脈瘤完全閉塞Figure 1 A: Preoperative angiography revealed a dissecting wide-necked aneurysm in the middle part of the basilar artery; B: The stent tip guide wire conformed to tortuous vascular conditions after plasticity; C: Postoperative CT of the stent showed good adherence; D: 6 months postoperative angiography indicates complete occlusion of aneurysm

表1 研究概況Table 1 Research overview

3 討論

本研究初步探討了國(guó)產(chǎn)密網(wǎng)支架Repath治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的安全性及有效性，為其后續(xù)的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照、非劣性研究（中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心：ChiCTR2000034893）提供了重要的研究基礎(chǔ)。

密網(wǎng)支架的設(shè)計(jì)初衷為治療顱內(nèi)寬頸大動(dòng)脈瘤，該類(lèi)動(dòng)脈瘤曾缺乏有效治療方法，無(wú)論是外科夾閉或是介入栓塞均存在較高的并發(fā)癥率及復(fù)發(fā)率，密網(wǎng)支架的問(wèn)世為該類(lèi)動(dòng)脈瘤的治療帶來(lái)了新的有效手段［19］。密網(wǎng)支架治療動(dòng)脈瘤的機(jī)制包括三方面：（1）血流導(dǎo)向作用：該效果發(fā)生于支架成功置入即刻，致密網(wǎng)孔結(jié)構(gòu)能夠改變瘤頸口血流動(dòng)力學(xué)，顯著減少載瘤動(dòng)脈向動(dòng)脈瘤囊的血流速度及瘤內(nèi)壓力，即便術(shù)后造影未能顯示瘤內(nèi)對(duì)比劑滯留。（2）瘤內(nèi)血栓形成：該效果發(fā)生于支架置入后幾天至幾周。瘤內(nèi)形成的血栓能夠填充瘤腔，但最終血栓形成的時(shí)間及程度與瘤頸寬度、瘤囊大小、支架類(lèi)型、抗血小板聚集藥物應(yīng)用和個(gè)體敏感性有關(guān)。（3）內(nèi)皮化：CD34+內(nèi)皮細(xì)胞以支架網(wǎng)絲為基礎(chǔ)，結(jié)合動(dòng)脈瘤內(nèi)血栓形成的過(guò)程，最終于瘤頸口完成內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋，即內(nèi)皮化過(guò)程。內(nèi)皮化程度及速度與動(dòng)脈瘤大小、支架貼壁性、瘤頸口是否有噴射征以及支架類(lèi)型和數(shù)量等有關(guān)，需要數(shù)月至數(shù)年時(shí)間。密網(wǎng)支架治療頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、側(cè)壁型、寬頸大動(dòng)脈瘤的安全性和長(zhǎng)期預(yù)后效果確切，如Pipeline治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的5 a閉塞率高達(dá)95.2%［20］。由于密網(wǎng)支架獨(dú)特的治療機(jī)制，其逐漸被用于多發(fā)動(dòng)脈瘤、夾層動(dòng)脈瘤、多發(fā)小動(dòng)脈瘤、血泡樣動(dòng)脈瘤及出血?jiǎng)用}瘤等復(fù)雜腦動(dòng)脈瘤的治療［21-22］。目前國(guó)內(nèi)外上市的密網(wǎng)支架產(chǎn)品包括Pipeline、Tubridge、Fred、Silk、Surpass、Derivo、P64 等，其中我國(guó)上市的僅有Tubridge（國(guó)產(chǎn)）及Pipeline（美國(guó)）兩款。研究表明，Tubridge 治療顱內(nèi)大（巨大）動(dòng)脈瘤的技術(shù)成功率為96.34%，術(shù)后6 個(gè)月動(dòng)脈瘤閉塞率為75.34%，明顯高于普通支架輔助動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)，已被應(yīng)用于我國(guó)顱內(nèi)復(fù)雜動(dòng)脈瘤的治療中［18，23］，但支架類(lèi)型、型號(hào)相對(duì)不足，費(fèi)用相對(duì)過(guò)高等因素仍制約著密網(wǎng)支架在腦動(dòng)脈瘤中的廣泛應(yīng)用。研究和開(kāi)發(fā)新型國(guó)產(chǎn)密網(wǎng)支架能夠豐富現(xiàn)有密網(wǎng)支架種類(lèi)，對(duì)我國(guó)顱內(nèi)復(fù)雜動(dòng)脈瘤的診治具有較大的經(jīng)濟(jì)、臨床和科研價(jià)值。

Repath密網(wǎng)支架由鉑鎢絲和鈷鉻合金絲編織而成，金屬覆蓋率30%～35%，具有顯影性佳（通體顯影）、型號(hào)齊全（支架長(zhǎng)度10～70 mm，能夠匹配2.5～6.0 mm 的載瘤動(dòng)脈）、支架頭端導(dǎo)絲可塑性、便于原位釋放的優(yōu)點(diǎn)。本研究顯示，配合中間導(dǎo)管及XT27支架導(dǎo)管輸送系統(tǒng)，Repath 密網(wǎng)支架能夠順應(yīng)顱內(nèi)迂曲血管，其通體顯影的特點(diǎn)使術(shù)者能夠及時(shí)調(diào)整支架形態(tài)，支架頭端可塑性的特點(diǎn)也使得其能夠適應(yīng)載瘤動(dòng)脈遠(yuǎn)端血管成角的極端情況（病例1）。本組10例患者、13枚動(dòng)脈瘤的支架植入順利，技術(shù)成功率100%。在4枚具有瘤頸噴射征的動(dòng)脈瘤中使用了彈簧圈栓塞配合Repath密網(wǎng)支架植入的治療方法。既往研究表明，在使用密網(wǎng)支架治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤中，彈簧圈填塞能夠加速動(dòng)脈瘤的愈合速度，但是否增加動(dòng)脈瘤最終閉塞率尚無(wú)定論［24-25］。6 個(gè)月影像學(xué)隨訪(fǎng)表明，Repath 密網(wǎng)支架治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的閉塞率為75%（9/12），與Tubridge的上市前研究結(jié)果類(lèi)似。3例患者在6個(gè)月隨訪(fǎng)中動(dòng)脈瘤未愈合，囑患者停用波立維，服用阿司匹林繼續(xù)隨訪(fǎng)［18］。所有患者在出院后至6個(gè)月的隨訪(fǎng)中未出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)功能缺損。該小樣本臨床前期研究表明，Repath 治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤技術(shù)可行，短期預(yù)后理想。

本研究為國(guó)內(nèi)首個(gè)探討Repath密網(wǎng)支架治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的安全性及有效性研究，但本試驗(yàn)為單中心、小樣本、單臂臨床研究，缺乏對(duì)照，結(jié)果可能存在偏倚。基于本研究結(jié)果已開(kāi)展以Tubridge 密網(wǎng)支架為對(duì)照，探索Repath 密網(wǎng)支架治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照、非劣性的研究，旨在進(jìn)一步證實(shí)Repath 治療顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的安全性及有效性，對(duì)研究、開(kāi)發(fā)不同特性的國(guó)產(chǎn)密網(wǎng)支架有較大的臨床和科研價(jià)值。