PI3K/AKt信號通路在高血壓疾病防治中的研究進(jìn)展

鄒連玉 　鄭麗維

【摘要】 目前，我國高血壓具有患病率高，控制率低的特點，是全球心血管疾病死亡的主要疾病負(fù)擔(dān)，高血壓防治任重道遠(yuǎn)，亟待尋求突破。近年研究發(fā)現(xiàn)，具有調(diào)控細(xì)胞活動、能量代謝及蛋白合成等重要生理過程的PI3K/AKt信號通路在高血壓防治過程中扮演著重要角色。因此，本文將以PI3K/AKt信號通路在高血壓防治中的調(diào)控作用展開綜述，旨在探討PI3K/AKt信號通路在高血壓中的臨床價值與研究不足，以期為今后高血壓的防治提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 PI3K/AKt 高血壓 內(nèi)皮細(xì)胞 心肌細(xì)胞

Research Progress of PI3K/ AKt Signaling Pathway in the Prevention and Treatment of Hypertension Diseases/ZOU Lianyu， ZHENG Liwei. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： -179

[Abstract] At present， hypertension in China is characterized by high prevalence rate and low control rate， and it is the main disease burden of cardiovascular disease death in the world. Therefore， there is a long way to go in the prevention and treatment of hypertension， and it is urgent to seek a breakthrough. Recent studies have found that PI3K/AKt signaling pathway， which regulates important physiological processes such as cell activity， energy metabolism and protein synthesis， plays an important role in the prevention and treatment of hypertension. Therefore， this paper will review the regulatory role of PI3K/AKt signaling pathway in the prevention and treatment of hypertension， aiming to explore the clinical value of PI3K/AKt signaling pathway in hypertension and the lack of research， in order to provide new ideas for the prevention and treatment of hypertension in the future.

[Key words] PI3K/AKt Hypertension Endothelial cells Myocardial cells

First-author’s address： Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350122， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.043

目前，我國近有3億高血壓患者，且每年以1 000萬的速度持續(xù)攀升[1]。高血壓已成為全球心血管疾病死亡的主要疾病負(fù)擔(dān)，其并發(fā)癥致殘致死率高，且高血壓病理病因錯綜復(fù)雜，高血壓疾病防治亟待尋求突破[2]。磷酸酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonine kinase，AKt）信號通路是一條經(jīng)典的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可參與細(xì)胞的激活，生長，分化，存活，惡變，凋亡等一系列細(xì)胞活動及調(diào)控蛋白合成，能量代謝，血管生成等重要的生理過程[3]?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)控PI3K/AKt信號通路可從修復(fù)血管內(nèi)皮功能，抑制心肌細(xì)胞凋亡，維持大腦功能等多方面達(dá)到調(diào)控血壓作用，是當(dāng)前高血壓疾病防控的重要信號通路之一[4-6]。近年來，PI3K/AKt信號通路在高血壓疾病中的研究日益增多，已取得一定的突破，現(xiàn)將PI3K/AKt信號通路在高血壓疾病調(diào)控中的應(yīng)用進(jìn)行如下綜述。

1 PI3K/AKt信號通路結(jié)構(gòu)

PI3K是一種細(xì)胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶活性。根據(jù)PI3K結(jié)合底物的偏好和序列同源性，可分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型，臨床以Ⅰ型PI3K研究最為廣泛。其中Ⅰ型PI3K是由催化亞基和調(diào)節(jié)亞基構(gòu)成的異二聚體，根據(jù)亞基類型的差異，又可進(jìn)一步分為ⅠA和ⅠB兩個亞型。ⅠA PI3K催化亞基為P110，包括p110α、p110β和p110δ，調(diào)節(jié)亞基以p85的異構(gòu)體為主，含有相同的SH2結(jié)構(gòu)域，可介導(dǎo)受體酪氨酸激酶激活PI3K，而ⅠB PI3K由催化亞基P110γ及調(diào)節(jié)亞基p101、p84、p87構(gòu)成，以連接G蛋白偶聯(lián)受體傳遞信號[7-9]。

AKt是一種絲/蘇氨酸激酶，因其與蛋白激酶A、蛋白激酶C同源性較高，故又被稱為蛋白激酶B[10]，是PI3K通路中重要的中介因子。目前研究發(fā)現(xiàn)，AKt存在著AKt1、AKt2、AKt3三個同型異構(gòu)體，前者廣泛存在于組織中，而AKt2主要分布于胰島素敏感組織，AKt3多見于腦和睪丸[10-11]。所有AKt亞型的蛋白結(jié)構(gòu)都是由N端、中間蛋白激酶區(qū)和C端三部分組成，N端氨基酸的PH功能區(qū)域，主要負(fù)責(zé)與PI3K的催化產(chǎn)物磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸 （phosphatidylinositol-3，4，5-trisphosphate，PIP3）結(jié)合，促使AKt的質(zhì)膜移位和激活;中間激酶活性區(qū)的308位蘇氨酸（Thr-308）是激活A(yù)Kt的磷酸位點（在AKt2和AKt3中分別為Thr-309、Thr-305）;另外C端的473位絲氨酸（Ser-473）亦是磷酸化的調(diào)節(jié)位點（在AKt2和AKt3中分別為Ser-474、Ser-472）[12]。

2 PI3K/AKt信號通路的激活及其功能

在生理條件下，PI3K可依靠配體或可溶性生長因子與受體酪氨酸激酶（RTK）結(jié)合的方式激活，也可上調(diào)G蛋白偶聯(lián)受體，調(diào)控催化亞基p110進(jìn)行激活[13]。激活后的PI3K可在細(xì)胞內(nèi)形成兩種重要的第二信使產(chǎn)物：磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（phosphatidylinositol 4，5-diphosphate，PIP2） 和PIP3。接著PIP3可與AKt蛋白結(jié)構(gòu)中的N端PH功能區(qū)相結(jié)合，使AKt從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞膜移動，并激活3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（PDK1）和3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶2（PDK2），共同協(xié)助磷酸化AKt蛋白的Ser473和Thr308位點，使AKt由抑制轉(zhuǎn)向激活狀態(tài)[14]。激活的PI3K/AKt信號通路可繼續(xù)通過激活下游的多種靶點蛋白，參與細(xì)胞的激活，生長，分化，存活，惡變，凋亡等一系列細(xì)胞活動及調(diào)控蛋白合成，能量代謝，血管生成等重要的生理過程[3]。

3 PI3K/AKt信號通路在高血壓防治中的作用

3.1 保護(hù)血管內(nèi)皮功能 高血壓發(fā)病機(jī)制錯綜復(fù)雜，血管內(nèi)皮功能障礙是大家公認(rèn)的機(jī)制之一。迄今為止，NO是發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)最強(qiáng)的血管舒張因子，NO明顯減少與血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)[15]。健康狀態(tài)下，正常血管內(nèi)皮細(xì)胞生成與釋放NO，需要左旋精氨酸（L-Arginine，L-Arg）在內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的催化下完成[16-17]。Carrizzo等[18]實驗證明，螺旋藻具有誘導(dǎo)大鼠發(fā)生血管舒張的作用，但在去除eNOS的大鼠中卻未見此血管舒張效應(yīng)，說明內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能與eNOS的激活相關(guān)。然而，PI3K/AKt信號通路參與修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，主要是驅(qū)動磷酸化eNOS的Ser1177位點，增加eNOS的活性[18]。Sato等[4]動物實驗發(fā)現(xiàn)，葡萄提取物對醋酸去氧皮質(zhì)酮鹽致高血壓大鼠具有良好的降壓作用，主要作用機(jī)制是通過PI3K/AKt信號通路激活eNOS。李夢曉[19]采用電針陽明經(jīng)穴原發(fā)性高血壓大鼠，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)PI3K、AKt、eNOS的蛋白表達(dá)量均較對照組升高，說明電針陽明經(jīng)穴可上調(diào)PI3K/AKt/eNOS的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)揮降壓與維持血壓穩(wěn)定，與Ma等[20]、LI等[16]實驗結(jié)論相似。

3.2 調(diào)控血管平滑肌 血管平滑?。╲ascular smooth muscle cell，VSMC）在人體中常以收縮型和合成型兩種形式存在，其中收縮型VSMC常出現(xiàn)于成熟機(jī)體，具有高度分化的特點，而合成型VSMC在有血管疾患或血管病變以及胚胎階段較為常見，其未分化，有較強(qiáng)的增殖和遷移能力[21]。正常機(jī)體維持生理功能所需的血液流動速度和外周血液流量是依靠VSMC的舒縮力量調(diào)控，一旦VSMC發(fā)生障礙，血液壓力發(fā)生改變，便可誘發(fā)高血壓。張琳等[22]研究指出，PI3K/AKt/eNOS信號通路是參與VSMC調(diào)控，尤其是調(diào)控收縮型VSMC的重要信號通路。Lu等[23]研究也表明，nesfatin-1可介導(dǎo)PI3K/AKt/mTOR信號通路影響VSMC的表型轉(zhuǎn)變與增殖，控制血壓變化。另外，隨著高血壓疾病的惡化，血管可對血流變化、血壓異常等狀態(tài)發(fā)生適應(yīng)性保護(hù)，導(dǎo)致血管發(fā)生重構(gòu)。近有研究顯示，通過抑制PI3K/AKt信號通路，可降低VSMC增殖和氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制VSMC的表型轉(zhuǎn)換，也有助于降低血管重構(gòu)風(fēng)險[24-25]。

3.3 維持心臟代償功能 對于高血壓疾病而言，心臟是首當(dāng)其沖的受損靶器官之一，長期血壓控制不理想，可使心肌細(xì)胞出現(xiàn)病變，主要表現(xiàn)為心肌病理性重構(gòu)，影響患者的正常代償功能，嚴(yán)重者可惡化為心力衰竭、急性心梗等失代償狀態(tài)。多項臨床研究證實，PI3K/AKt介導(dǎo)的存活通路在控制心肌細(xì)胞病變，保護(hù)心臟功能方面具有突出作用[26-28]。曹瑜夢等[29]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)降壓治療后的大鼠心肌勻漿組織中的p-PI3K、p-AKt含量降低，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）等抗氧化酶表達(dá)增加，且心肌miR-506的表達(dá)水平也顯著升高，可見PI3K/AKt介導(dǎo)的通路，還可通過抗氧化作用，保護(hù)大鼠的心肌細(xì)胞，維持心臟正常功能以達(dá)到有效降壓。楊米娜[30]研究也表示，四氨生物蝶吟在降低心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)心室舒張功能的機(jī)制與PI3K/AKt信號通路介導(dǎo)息息相關(guān)。

3.4 維持大腦調(diào)控功能 研究表明，長期的血壓升高可導(dǎo)致患者動脈粥樣硬化、腦血流自主調(diào)節(jié)受損、血腦屏障紊亂等腦血管結(jié)構(gòu)與功能異常，是認(rèn)知功能障礙的重要危險因素[31-32]，但具體機(jī)制尚未闡明。郭曼萍等[6]首次從PI3K/AKt信號通路的方向，探討蟠桃丸化裁方對自發(fā)性高血壓大鼠認(rèn)知障礙的作用，檢驗結(jié)果顯示，蟠桃丸化裁方可提高腦部的PI3K、p-AKt、AKt蛋白表達(dá)水平，明顯縮短大鼠在水迷宮游泳的路程?？梢?，蟠桃丸化裁方上調(diào)PI3K/AKt信號通路，對改善腦部神經(jīng)元損傷，保護(hù)大腦認(rèn)知具有積極作用。此外，黃健婷[33]從分子生物學(xué)角度分析發(fā)現(xiàn)，針刺療法能夠提高自發(fā)性高血壓大鼠海馬區(qū)葡萄糖代謝水平，增強(qiáng)中樞能量供給，以維持海馬區(qū)的正常功能活動，發(fā)揮其血壓調(diào)控作用，與針刺療法激活中樞的PI3K/AKt信號通路關(guān)系密切。但臨床中關(guān)于PI3K/AKt信號通路在高血壓患者腦部功能調(diào)控中的研究尚缺乏，仍需進(jìn)一步研究探討。

3.5 減少腎臟損傷 高血壓不僅容易導(dǎo)致心腦血管損傷，與腎臟功能損傷也密切相關(guān)。近年來，在預(yù)防高血壓所致的腎臟損傷中，逐漸有學(xué)者從PI3K/AKt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路開展相關(guān)探討。侯廣建[34]采用黃芪-丹參藥物對大鼠進(jìn)行干預(yù)，實驗發(fā)現(xiàn)黃芪-丹參藥可以抑制自發(fā)性高血壓大鼠PI3K、AKt的蛋白表達(dá)，阻斷PI3K/AKt信號通路的激活，進(jìn)而降低相關(guān)促纖維化因子表達(dá)，減慢腎臟發(fā)生纖維化的速度，保護(hù)腎臟正常功能。FENG等[35]研究結(jié)果也顯示，采用苯磺酸氨氯地平聯(lián)合穴位貼敷治療中醫(yī)護(hù)理可調(diào)節(jié)PI3K/AKt信號通路的表達(dá)，改善腎臟損傷。PI3K/AKt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能在未來是高血壓所致腎損傷防控的重要靶點，但是目前此方面還處于探索時期，需要更多高質(zhì)量的研究加以驗證。

4 展望

本文闡述了PI3K/AKt信號通路對高血壓患者血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌、心肌細(xì)胞、大腦調(diào)控功能及腎臟損傷的調(diào)控作用，是高血壓疾病防治的重要通路之一。雖然目前PI3K/AKt信號通路與高血壓的研究已取得一定的進(jìn)展，但仍存在不足，因此基于目前研究近況，對于未來研究提出以下幾點建議：（1）PI3K/AKt信號通路主要通過將信號傳遞到下游效應(yīng)因子而發(fā)揮作用，而在高血壓領(lǐng)域研究較多的下游效應(yīng)因子主要集中在eNOS、mTOR，因此今后研究可繼續(xù)挖掘新的下游效應(yīng)因子，并可進(jìn)一步探討不同下游效應(yīng)因子間的復(fù)雜機(jī)制。（2）PI3K/AKt信號通路在高血壓中的研究以動物實驗為主，今后可考慮將研究角度拓展至高血壓患者身上，進(jìn)一步挖掘PI3K/AKt信號通路在高血壓患者與大鼠間的研究結(jié)果是否有差異。（3）目前圍繞PI3K/AKt信號通路，研究的干預(yù)措施多集中在藥物、針刺、中草藥及現(xiàn)代運(yùn)動，而傳統(tǒng)運(yùn)動對高血壓的調(diào)控價值已得到肯定，但具體的調(diào)控機(jī)制尚待闡明，因此探討傳統(tǒng)功法調(diào)控高血壓與PI3K/AKt信號通路的關(guān)系亦是今后需努力研究的方向。（4）長期的血壓控制不理想，可引發(fā)一系列的器官損傷，對患者的健康造成極大的威脅。因此明確高血壓并發(fā)癥的防治機(jī)制至關(guān)重要。而PI3K/AKt信號通路在高血壓認(rèn)知功能障礙、腎性高血壓等并發(fā)癥方面的研究還處于初步探索階段，尚缺乏足夠的證據(jù)，今后可以加強(qiáng)PI3K/AKt信號通路在高血壓并發(fā)癥中的機(jī)制研究，為高血壓并發(fā)癥的防治探索新思路。

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（收稿日期：2021-03-22）

基金項目：2020年福建省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目（202010393020）

①福建中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院 福建 福州 350122

通信作者：鄭麗維